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1、西罗莫司片（雷帕鸣）中文说明书警示语：具有免疫抑制作用，不推荐用于肝或肺移植患者由于免疫抑制作用，本品可增加感染机会也可能引发淋巴瘤及其他恶性肿瘤。由于免疫抑制作用，本品可增加感染机会也可能引发淋巴瘤。有免疫治疗和管理肾移植经验的医师方可使用本品。使用本品的病人，应在具有一定资质条件的医疗机构内接受管理。负责维持治疗的医师，应该不断完善病人的随访信息。（见【注意事项】）西罗莫司作为免疫抑制剂用于肝移植或肺移植患者的安全性和疗效尚未明确，因此，不推荐在此类患者中使用。（见【注意事项】）肝移植一死亡率增加、移植物失去功能及肝动脉血栓形成（HAT）在一项对新接受肝移植的患者进行的试验中，发现西罗莫司
2、与他克莫司联合使用与死亡率和移植物失去功能增加相关。这些患者中许多在死亡时或临近死亡时有感染的迹象。在该试验及另一项对新接受肝移植患者进行的试验中，西罗莫司与环抱素或他克莫司联合使用与HAT发生率升高相关，大部份HAT发生于移植后30天内，并且大多导致了移植物失去功能或死亡。（见【注意事项】）肺移植一气管吻合处开裂新肺移植患者接受包括西罗莫司在内的免疫抑制治疗，有气管吻合处开裂的病例报道，大部分为致命性。（见【注意事项】）【通用名称】西罗莫司片【商品名称】雷帕鸣【英文名称】Siro1.imusTab1.ets【汉语拼音】Xi1.uomosiPian【成份】本品的主要成份为西罗莫司。化学名称：（
3、3S,6R,7E,9Rz10R,12R,14Sz15E,17Ez19E,21S,23S,26R,27R,34aS）-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a十六氢9,27二羟基3-（1.R）2-（1.S,3R,4R）-4.羟基3甲氧环己基卜1甲基乙基卜10,21二甲氧6,8,12,14,20,26六甲基23,27环氧3H口比咤并2,IyH4氧杂氮杂三H一环烯1,5,11,28,29（4H,6H,31H）戊酮化学结构式：分子式：CsiH79NOi3分子量：914.2本品辅料为：乳糖一水合物，聚乙二醇8000粉末，硬脂酸镁，滑石粉，聚乙二醇20
4、000,单油酸甘油酯（60%）,药用釉料（虫胶），无水硫酸钙，微晶纤维素，蔗糖，二氧化钛，泊洛沙姆188,聚维酮（K29/32）,维生素E（&八生育酚），巴西棕檎蜡和其他成份。【性状】本品为三角形糖衣片，印有Rapamune1mg”红色字样，除去包衣后显类白色。【适应症】西罗莫司适用于13岁或以上的接受肾移植的患者，预防器官排斥.建议西罗莫司与环也素和皮质类固醇联合使用。推荐对所有接受西罗莫司治疗的患者进行治疗药物血药浓度监测。【规格】1mg【用法用量】西罗莫司仅供对免疫抑制疗法和处理肾移植患者有经验的医师使用。接受此药物的患者应在配备相应的实验室和辅助的医疗设施及人员的机构内进行治疗。负责维
5、持治疗的医师应有患者随访所必备的完整资料。建议西罗莫司与环抱素和皮质类固醇联合使用。西罗莫司用于口服，每日1次，固定地与或不与食物同服。因为压碎、咀嚼或切开后的片剂的生物利用度尚未确定，因此不推荐这样的使用方法。应给不能服用片剂的患者处方口服溶液并指导使用方法。移植后应尽可能早地开始服用西罗莫司。建议西罗莫司的服用应在服用环泡素口服溶液（改进型）和/或环抱素胶囊（改进型）环也素微乳剂（改进型）4小时后（见【药物相互作用】）。根据不稳定的西罗莫司血药浓度频繁调整西罗莫司剂量有可能导致用药过量或用药不足，因为西罗莫司的半衰期较长。一旦西罗莫司的维持剂量被调整，患者至少应在新的维持剂量下坚持服用71
6、4天，然后再在血药浓度监测下进行进一步的剂量调整。在大部分患者中，剂量调整可以依据简单比例计算：新的西罗莫司剂量=当前的剂量X（目标血药浓度/当前血药浓度）。当需要大幅度提高西罗莫司的谷浓度时，可考虑在新的维持剂量基础上给予一剂负荷剂量：西罗莫司负荷剂量=3X（新的维持剂量一当前维持剂量）。西罗莫司的最大给予剂量不可超过40mg日。如果估计西罗莫司一日的服用剂量由于额外的一剂负荷剂量而超过40mg,可将负荷剂量在两天以上给予。服用负荷剂量后，西罗莫司的谷浓度至少应在34天后进行监测。己证明2mg西罗莫司口服溶液与2mg西罗莫司片临床等价，因此，可以等量互换。但是，更大剂量的西罗莫司口服溶液与更
7、大剂量的片剂的临床等价性尚不可知（见【临床药理】）。为使西罗莫司的吸收差异降至最小，本药应恒定地与食物或不与食物同服。西柚汁可减缓由CYP3A4介导的西罗莫司的代谢和潜在加强由P-糖蛋白（P-gp）介导的西罗莫司从小肠上皮细胞向肠腔的逆转运，因而不可用于送服西罗莫司。低至中度免疫风险患者西罗莫司与环抱素合用：对于新肾移植受者，建议西罗莫司与环抱素和皮质类固醇联合使用。首次应服用西罗莫司的负荷量，即维持量的3倍剂量。对肾移植患者的建议负荷量为6mg,维持量为2mg日。为了使西罗莫司的血药浓度维持在目标范围之内，应监测西罗莫司血药浓度。虽然在临床试验中所用负荷量为15mg和维持量为5mg日是安全有
8、效的，但对于肾移植患者，2mg以上的剂量在疗效上的益处尚不明确。每日服用西罗莫司口服溶液2mg的患者，其总体的安全性优于每日服用西罗莫司口服溶液5mg的患者。血药浓度监测当改变西罗莫司剂量时，以及在同服CYP3A4和/或P糖蛋白（P-gp）强诱导剂或抑制剂期间，建议对所有患者，尤其是那些可能出现药物代谢变化、13岁或以上但体重低于40kg以及肝损伤患者进行西罗莫司谷浓度监测（见【注意事项】和【药物相互作用】）。血药浓度监测不应作为调整西罗莫司剂量的唯一依据。应仔细观察临床体征/症状、组织活检和实验室参数。对于按Img置换Img的原则停服口服溶液而改服片剂的患者，建议监测全血谷浓度1或2周，以保
9、证血谷浓度在推荐的目标范围内。当与环抱素合用时，西罗莫司血谷浓度应保持在一个目标浓度范围之内（见【临床试验】和【临床药理】）。在联合服用环也素的对照临床试验（试验1和2）中，移植后12个月期间的西罗莫司的平均全血谷浓度（以色谱法测定值表示），2mg日治疗组约为7.2ng/m1.（3.611.2ngm1.10%-90%区间）,5mg口治疗组约为13.6ng/m1.（8.022.4ngm1.10%90%区间）。（所有报道的西罗莫司浓度为色谱法所测值或已经转换为色谱法所测值。）一项在24名中国肾移植后肾功能稳定成年患者中进行的临床药理学研究中，使用西罗莫司Img片剂进行每日一次个体化治疗剂量给药后，
10、对西罗莫司的稳态药代动力学特征进行了评价。使用色谱法进行测定，西罗莫司标准剂量（2mg日）平均稳态血谷浓度大约为7.1ngm1.（范围4.29.6ngm1.10%90%）。方法学上述推荐的西罗莫司24小时血谷浓度范围监测基于色谱法。有数种方法己经用于检测西罗莫司的全血浓度。对于全血浓度，色谱法（HP1.CUV或者1.CMSMS）测得的数据比免疫法测得的数据平均约低20%o根据目前的临床实践，色谱法和免疫测定法都可用于检测西罗莫司的全血浓度。由于测得的西罗莫司的全血浓度基于不同的使用方法，因此，这些不同的方法测得的浓度值不可互换（见【注意事项】-警告和一般注意事项和【临床药理】）。应根据所使用的
11、西罗莫司谷浓度测定方法来调整目标浓度范围。关于不同测定方法的一篇讨论登在C1.inica1.Therapeutics,Vo1.ume22,Supp1.ementBzApri1.2000o剂量调整低体重患者：年龄在13岁及以上但体重不超过40kg的患者的起始剂量应根据体表面积调整至Img/m2/日。负荷剂量应调整至3mgm2.肝功能损害患者：建议肝功能损害患者西罗莫司的维持剂量可减少约1/3至1/2。西罗莫司的负荷剂量不需要调整（见【临床药理】）。对于肝功能损害患者，建议监测西罗莫司的血谷浓度。肾功能损害患者：不需要调整西罗莫司的负荷剂量。不需要因为肾功能损害而调整剂量。儿童用药：在13岁以下儿
12、童患者中西罗莫司的安全性和疗效尚未确定。己经在13岁及以上低至中度免疫风险的儿童中进行了西罗莫司的安全性及有效性的研究。在这类13岁及以上儿童人群中使用西罗莫司己经得到充分的、对照良好的成人服用西罗莫司口服溶液的临床试验支持。这些试验中特别对儿童肾移植患者的药代动力学数据进行了分析（见【临床药理】）。老年患者用药：不需调整剂量。【不良反应】最常见的不良反应（在10%的患者身上出现）为血小板减少、贫血、发热、高血压、低钾血症、低磷血症、尿路感染、高胆固醇血症、高血糖、高甘油三酯血症、腹痛、淋巴囊肿、外周水肿、关节痛、瘗疮、腹泻、疼痛、便秘、恶心、头痛、血肌酎升高以及血乳酸脱氢酶升高（1.DH）。
13、以下列出的不良反应频率包括以西罗莫司为基础治疗的患者报告的不良反应。总的来说,与服用西罗莫司有关的不良事件是剂量/浓度依赖性的。不良反应的发生率可能随西罗莫司血药谷浓度的升高而升高。下述不良反应基于临床研究和上市后经验。在各系统器官分类中，将不良反应按发生率（可能出现该不良反应的患者数）高低分类列出，分类标准如下：非常常见（21/10）；常见（21/100至1/10）；不常见（21/1000至1/100）；罕见（21/10,000至1/1000）；未知（根据可用数据无法评估）。在每个频率分组中，不良反应以严重程度递减的次序排列。多数患者都使用免疫抑制方案，该方案包含西罗莫司与其他免疫抑制剂合用
14、。系统器官分类非常常见（N1/10）常见(1/100S1/1.000至1/10,000至1/1,000)叛率未知（从现有数据无法估计）感染疝侵染肺炎真菌感染病毒感染细菌性感染单纯疱痔病毒感染信路感染败血症肾孟肾炎巨细胞病毒感染由水痘带状疱疹扃毒引起的带状疱疹难辨梭菌结肠炎分枝杆菌感染（包括肺结核）EB病毒感染和1不明的肿瘤（包括囊肿和息非黑色素瘤皮肤癌*淋巴瘤*恶性黑色素瘤移植后淋巴增生性疾病皮肤神经内分泌癌（默克尔细胞癌）血液和淋巴系统异常血小板减少贫血白细胞减少溶血性尿毒症综合征中性粒细胞减少症全血细胞减少症血栓性血小板减少性紫籁免疫系统异常超敏反应（血管性水肿、速发严重过敏反应和类速发严
15、重过敏反应）代谢和营养异常低钾血症低磷血症高脂血症（包括高胆固醇血症）高血糖高甘油三函血症糖尿病积液神经系统异常头痛可逆性后部脑病综合征心脏异常心动过速心包枳液血管异常高血压淋巴囊肿静脉血栓形成（包括深静脉血栓形成）淋巴水肿呼吸系统、胸及纵隔异常肺栓塞非感染性肺炎胸腔枳液鼻视肺部出血肺泡蛋白沉积症胃肠道异常痛秘泻心腹便腹恶胰腺炎口腔黏膜炎腹水肝胆系统异常肝功能检修异常（包括丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高）肝衰竭*皮肤和皮下组织异常皮疹座疮鳞状细胞癌基底细胞癌剥脱性皮炎黑色索瘤高敏性血管炎肌肉骨骼及结缔组织异常关节痛骨坏死肾脏和泌尿系统异常蛋白尿肾病综合征（见【注意事项】）局灶性
16、节段性肾小球硬化症*生殖系统及乳房异常月经紊乱（包括闭经和月经量过多）卵巢囊肿全身异常和给药部位反应水肿外周水肿发热瘩痛伤口愈合不良*实验室:口作血乳酸脱氢酶升高血肌肝升高*参阅下文部分。部分不良反应的说明在肾移植人群的维持治疗方案中，将钙调璘酸酶抑制剂转换为西罗莫司的安全性和疗效尚未明确。一项试验研究，对肾移植维持治疗方案中的钙调磷酸酶抑制剂转换为西罗莫司（目标血药浓度为1220ngm1.）的安全性和疗效进行评估。停止入选基线肾小球滤过率小于40m1.min的患者（n=90）,在这类病人中，一些严重不良事件（包括肺炎、急性排斥、移植物失去功能和死亡）的发生率在西罗莫司治疗组（n=60,肾移植
17、术后中位数时间为36个月）较高。第二项研究评估了肾移植后3至5个月从他克莫司转换为西罗莫司治疗的安全性和疗效，研究显示，转换为西罗莫司后不良事件、不良事件导致的停药、急性排斥反应和新发糖尿病的发生率升高。转换为西罗莫司后对肾功能也没有益处，且蛋白尿的发生率升高（见【临床试验】）。西罗莫司与钙调璘酸酶抑制剂联合应用，有可能增加钙调磷酸酶抑制剂诱发溶血性尿毒症综合征/血栓形成性血小板减少性紫级/血栓形成性微血管病（HUS/TTP/TMA）的风险。（见【注意事项】在新肾移植患者中，不使用钙调磷酸酶抑制剂（CNI）的免疫抑制方案）在移植肾功能延迟恢复的患者中，西罗莫司可能会延迟肾功能的恢复。（见【注意
18、事项】肾功能）曾报告出现局灶性节段性肾小球硬化症。间质性肺病接受免疫抑制治疗（包括西罗莫司）的患者有无明确感染原的间质性肺病发生，有些可能是致命的。这类疾病包括非感染性肺炎、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BoOP）（发生频率较低）和肺纤维化。在有些病例中，停用西罗莫司或减少剂量可以消除这种间质性肺病。随着西罗莫司血药谷浓度的升高，患此病的风险也随之升高（见【注意事项】间质性肺病）。潜在病毒感染在接受免疫抑制剂（包括西罗莫司）治疗的患者中，观察到与BK病毒相关的肾病和进行性多灶性白质脑病（PM1.）这种感染可能与严重或致命的后果相关，包括肾移植物失去功能（见【注意事项】潜在病毒感染）。肝毒性有肝
19、毒性的报道，包括西罗莫司谷浓度升高（即，超过治疗浓度水平）导致的致命性肝坏死。愈合不良有移植手术后愈合不良的报道，包括筋膜开裂、切口疝和吻合部位（如伤口、血管、气道、输尿管、胆道等）破裂。儿童在高免疫风险的儿童肾移植受者（年龄不足18岁）中进行的对照临床试验对西罗莫司的安全性进行了评估，此高免疫风险定义为发生一次或一次以上急性移植排斥反应的病史，和/或存在肾活检证实的慢性移植物肾病（见【临床试验】）。与钙调磷酸酶抑制剂为基础的治疗相比，西罗莫司与钙调磷酸酶抑制剂和皮质类固醇类联合应用与肾功能减退（肌酊升高）、血脂异常（包括但不限于血清甘油三酯和胆固醇升高）和尿路感染等高发生率有关。既往临床研究
20、的治疗方案（继续使用西罗莫司和钙调磷酸酶抑制剂）并非适用于成人或儿童患者。在另外一项针对20周岁及以下肾移植患者的研究中，评估了从移植后开始的免疫抑制方案中（包含使用西罗莫司和钙调磷酸酶抑制剂以及巴利昔单抗诱导剂的全剂量的免疫抑制方案）逐步停用皮质类固醇（从移植后的六个月开始）的安全性。在274位入选患者中，有19（6.9%）位患者报告出现移植后淋巴增生性疾病（PT1.D）。在移植前己知EBV血清反应阴性的89位患者中，有13（15.6%）位患者出现PT1.D。所有出现PT1.D的患者都不满18周岁。没有足够的经验可以推荐在儿童和青少年身上使用西罗莫司。可疑不良反应报告在药品获得上市许可后实行
21、可疑不良反应报告很重要。这样可以继续监测药品的效益/风险平衡。医务人员应报告任何可疑不良反应。其它临床经验在接受西罗莫司治疗的患者中还有发生精子缺乏的报道，大多数患者停用西罗莫司后会出现好转。报告出现卵巢囊肿和月经失调（包括闭经和月经量过多。有症状的卵巢囊肿患者应进行进一步评估。绝经前女性的卵巢囊肿发生率可能高于绝经后女性。在某些患者中，停用西罗莫司即可解决卵巢囊肿和月经失调问题。在接受西罗莫司治疗的患者中已有出现难辨梭状芽也杆菌小肠结肠炎的报道。【禁忌】本品禁用于对西罗莫司、西罗莫司的衍生物或对本品中任何成份过敏的患者。【注意事项】警告增加感染机会和可能引发淋巴瘤免疫抑制有可能增加对感染的易
22、感性，并有可能增加发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤（尤其是皮肤痛）的机会。在试验1和试验2中，西罗莫司治疗组的患者，淋巴瘤和淋巴组织增生的发生率为0.7%3.2%,而硫哇口票吟和安慰剂对照组的发生率为0.6%0.8%。免疫系统过度抑制也会增加感染的易感性，包括机会性感染，如结核病、致命性感染和败血症。西罗莫司仅供对免疫抑制疗法和治疗实体器官移植患者有经验的医师使用。接受此药物的患者应在配备有相应的实验室和辅助医疗设施及人员的机构内进行治疗。负责维持治疗的医师应有患者随访所必备的完整资料。超敏反应与服用西罗莫司相关的超敏反应包括速发严重过敏/类速发严重过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮炎和高敏性血管炎（见【
23、不良反应】）。肝移植一死亡率增加、移植物失去功能及肝动脉血栓形成（HAT）在一项对新肝移植患者进行的试验中发现，西罗莫司与他克莫司联合使用与死亡率增加和移植物失去功能相关（22%联合组对比9%单用他克莫司组）。这些患者中许多在死亡时或临近死亡时有感染的迹象。在该试验及另一项对新肝移植患者进行的试验中，西罗莫司与环也素或他克莫司联合使用与HAT发生率升高相关（7%联合组对比2%单用他克莫司组），大部份HAT发生于移植后30天内，并且大多导致了移植物失去功能或死亡。在肝移植患者中进行了一个临床试验，将在移植后6-144个月的患者随机分组为从钙调磷酸酶抑制剂转换为西罗莫司治疗组和继续使用钙调璘酸酶抑
24、制剂（CNI）治疗组。比较发现，在12个月时转换组并未显示出GFR较基线水平明显改善（肾小球滤过率）方面的优越性（分别为4.45m1.min和3.07m1.min）。西罗莫司转换组与CN1.继续组相比，该研究也没有显示出移植物功能失去或死亡率（缺少生存期数据）的非劣效性。该试验证明，与继续使用钙调磷酸酶抑制剂组相比，虽然该差异无统计学意义，但转换为西罗莫司治疗组患者死亡率增加。在12个月时，西罗莫司转换组的研究提前中止、总体不良事件（特别是感染）和活检证明的急性肝移植排斥的比率都明显高于CN1.继续组。西罗莫司作为免疫抑制剂用于肝移植或肺移植患者的安全性和有效性尚未明确，因此，不推荐在此类患者
25、中使用。肺移植一气管吻合处开裂新肺移植接受者接受包括西罗莫司在内的免疫抑制治疗，有病例报道发生气管吻合处开裂，大部分为致命性的。与CYP3A4和/或P-gp的强效抑制剂和诱导剂的相互作用不推荐西罗莫司与可能使西罗莫司血药浓度升高的CYP3A4和/或多药外排泵P-gp的强效抑制剂（如：酮康嘎、伏立康嚏、伊曲康嗖、红霉素、泰利霉素和克拉霉素）或CYP3A4和/或P-gp的强效诱导剂（如：利福平和利福布丁）联合使用（见【临床药理】代谢和【药物相互作用】）。西罗莫司在肠壁和肝脏中由CYP3A4同功酶进行广泛代谢。CYP3A4的抑制剂可减慢西罗莫司的代谢，使西罗莫司的血药浓度上升。CYP3A4的诱导剂则
26、加快西罗莫司的代谢，使西罗莫司的血药浓度下降（见【药物相互作用】）。如果无法避免与CYP3A4和/或P-gp的诱导剂或抑制剂联合使用，建议在与西罗莫司合用期间和停药后监测患者的西罗莫司全血谷浓度和临床状况。可能需要调整西罗莫司的剂量（见【用法用量】和【药物相互作用】）。与大麻二酚的药物相互作用大麻二酚（P-gp抑制剂）与西罗莫司联合用药时，应密切监测西罗莫司血药浓度是否升高以及是否出现提示西罗莫司毒性的不良反应。西罗莫司与大麻二酚联合用药时，应视需要考虑降低西罗莫司剂量（见【用法用量】和【药物相互作用】）。一般注意事项西罗莫司仅供口服给药。尚未有充足临床研究证实西罗莫司在具有高免疫风险患者使用
27、，因此不建议在该患者群使用。血管性水肿服用西罗莫司与血管性水肿的形成有关。西罗莫司与其他已知能引起血管性水肿的药物合用时，如血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，可能会增加血管性水肿形成的风险。例如与CYP3A4强抑制剂相互作用导致的西罗莫司水平升高（与ACE抑制剂合用/单独服用）也可能会引起血管性水肿的发生（见【药物相互作用】）。在有些病例中，停用西罗莫司或减少剂量可以消除这种血管性水肿。伤口愈合不良和积液在接受西罗莫司治疗的患者中有伤口愈合不良或延迟的报道，包括淋巴囊肿和伤口开裂（见【不良反应】）。体外研究显示，哺乳动物的雷帕霉素靶分子（MammaIiantargetOfraPamyCin,m
28、TOR）抑制齐J,如西罗莫司，可抑制某些生长因子的产生，从而影响血管生成、成纤维细胞增生和血管通透性。淋巴囊肿（一种已知的肾移植手术并发症）在接受西罗莫司治疗的患者中更为常见，并与剂量相关（见【不良反应】）。应注意手术操作以最大限度减少这一并发症。医学研窕资料表明，体重指数（BMI）大于30Kgm2的患者，发生伤口愈合不良的风险增高。在接受西罗莫司治疗的患者中还有积液的报道，包括外周水肿、淋巴水肿、胸腔积液和心包积液（包括在儿童和成人中出现的对血流动力学有显著影响的积液）。皮肤恶性肿瘤免疫抑制有可能增加对感染的易感性，并有可能增加发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤（尤其是皮肤癌）的机会。因此，服用西罗莫
29、司的患者应通过穿着防护衣和使用宽光谱、高保护系数的防晒霜来限制暴露于阳光和紫外线。高脂血症在肾移植患者中的应用西罗莫司有可能引起需要治疗的血清胆固醇和甘油三酯升高。因此，必须对患者监测高脂血症的发生。在临床试验1和2中，使用西罗莫司组与使用硫唾口票吟或安慰剂对照组相比，发生更多的需要治疗的血清总胆固醇值和血清甘油三酯值增加（见【不良反应】）。与安慰剂相比，使用西罗莫司组的高胆固醇血症（43%46%）和高甘油三酯血症（45%57%）的发生率增加。有临床意义的高脂血症在肾移植患者中有较高的发生率。因而在开始给予包括西罗莫司在内的免疫抑制治疗前，对已患有高脂血症的患者应仔细地权衡利弊。同样，对于患有
30、严重顽固性高脂血症的患者，应重新评估继续西罗莫司治疗的风险/益处。所有服用西罗莫司的患者应该用实验室检查监测高脂血症的发生，一旦发生高脂血症，应采取相应的干预治疗，如饮食控制、锻炼和降脂药物（如全美胆固醇教育计划指南所列）。在接受西罗莫司+环抱素或撤除环也素后接受西罗莫司患者的临床试验中，高达90%的患者需要使用降脂药物（如他汀类、贝特类）来治疗高脂血症和高胆固醇血症。尽管进行了降脂治疗，仍然有50%患者的空腹血清胆固醇水平240mg/d1.且甘油三酯水平高于推荐目标水平。同时服用西罗莫司和HMGYoA还原酶抑制剂导致发生不良反应，如CPK升高（3%）,肌痛（6.7%）和横纹肌溶解（1%）.在
31、这些临床试验中，患者人数太少，且随访时间太短，无法评价西罗莫司对心血管死亡率的长期影响。横纹肌溶解症在临床试验中，西罗莫司和HMGYoA还原酶抑制剂和/或贝特类药物共同服用，耐受良好。对于服用西罗莫司的患者，无论是否与环抱素合用，都应监测血脂的升高，联合服用HMG-CoA还原能抑制剂和/或贝特类药物时，应监测这些药品说明书中所描述的横纹肌溶解症的可能发生以及其他不良反应的发生情况。肾功能下降由于长期联合使用环抱素和西罗莫司与肾功能下降相关，故在使用期间，应密切监测肾功能。与环抱素和安慰剂或环也素和硫哩喋吟对照组患者相比，环抱素和西罗莫司组患者的血清肌Bf值较高，而肾小球滤过率较低（试验1和2）
32、在这两项试验中，环抱素和西罗莫司组与对照组相比，肾功能下降的程度更大。因此，当联合使用西罗莫司和环也素时，应监测肾功能。当联合使用西罗莫司片和他克莫司时，也应密切监测患者的肾功能。在血清肌酎水平升高的患者中，应考虑对免疫抑制疗法进行适当调整。包括停用西罗莫司和/或环抱素和/或他克莫司。与继续使用环抱素的患者相比，成功撤除环也素治疗的患者的血肌醉水平较低，而计算的肾小球过滤率较高，并且恶性肿瘤发生率较低。不建议继续联合使用环抱素和西罗莫司作为维持治疗。在低至中度免疫风险患者中，只有当这种与环狗素联合治疗的利益大于风险时，才能考虑在移植后进行联合治疗4个月以上的个体患者中继续这种治疗。在使用己知对
33、肾功能损害的药物（如氨基糖甘类和两性霉素B）时，应格外小心。在移植肾功能延迟恢复的患者中，西罗莫司可能会延迟肾功能的恢复。肾小球滤过率40m1.min的患者中转换为西罗莫司治疗在一项评价肾移植术后6120个月由钙调璘酸酶抑制剂（CNI）转换为西罗莫司作为维持治疗的研究中（见【临床试验】），在西罗莫司治疗组的分层研究中发现，肾小球滤过率40m1.min的患者，严重不良事件发生率较高，包括肺炎、急性排斥反应、移植物失去功能和死亡。在肾移植维持治疗的患者中从CN1.转换为西罗莫司的安全性和有效性尚未得到确证。在新肾移植患者中，不使用钙调磷酸酶抑制剂（CNI）的免疫抑制方案在新肾移植患者中，使用西罗莫
34、司（不使用钙调磷酸酶抑制剂）的安全性和有效性尚未得到确证。两个多中心临床研究显示，接受西罗莫司、吗替麦考酚酯（MMF）、皮质类固醇和I1.-2受体拮抗剂治疗的新肾移植患者与接受钙调磷酸酶抑制剂、MMF.皮质类固醇和I1.-2受体拮抗剂治疗的患者相比较，急排的发生率明显增高，死亡率也较高。在使用西罗莫司而不使用钙调磷酸酶抑制剂的新肾移植患者中，对肾功能较好的益处并未表现出来。根据后续临床研究的信息，初次肾移植时，不建议将西罗莫司、吗替麦考酚酯和皮质类固醇与I1.-2受体抗体（I1.2RAb）诱导联合使用。另外应该注意的是在其中一个实验中曾短期使用过达克珠单克隆抗体治疗。西罗莫司与钙调璘酸酶抑制剂
35、联合应用，有可能增加钙调磷酸酶抑制剂诱发溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫瘢/血栓性微血管病（HUS/TTP/TMA）的风险。蛋白尿建议定期检测尿蛋白量。在一项评价肾移植后6-120个月由钙调磷酸酶抑制剂（CN1.）转换为西罗莫司作为维持治疗的患者疗效的临床研究中发现，转换后624个月，在患者中普遍观察到尿蛋白量增加（与继续使用CN1.的患者相比较，蛋白尿发生率分别为23.6%和12.8%,见【不良反应】和【临床试验】）。在转换为西罗莫司治疗的患者，如果转换前就己出现较多蛋白尿（尿蛋白/肌醉20.27）,转换后尿蛋白的排泄量也明显增加。这项研究报道2%的患者出现新发的肾病综合症，而CNI
36、治疗组为0.4%。而转换为西罗莫司的患者中出现肾病范围蛋白尿（定义为尿蛋白比肌酎3.5）的比例为9.2%,CN1.组为3.7%.在某些患者中，停用西罗莫司后尿蛋白排泄减少。在肾移植维持治疗的患者中从CNI转换为西罗莫司的安全性和有效性尚未得到确证。间质性肺病/非感染性肺炎接受免疫抑制治疗（包括西罗莫司）的患者有无明确感染原的间质性肺病I1.D发生，有些可能是致命的。这类疾病包括非感染性肺炎、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BooP）（发生频率较低）和肺纤维化。在一些病例中，有报道间质性肺病伴随肺高血压（包括肺动脉高血压）的次要不良事件。在一些病例中，停用西罗莫司或减少剂量可以消除这种间质性肺病U
37、1.D。随着西罗莫司血药谷浓度的升高，患此病的风险也随之升高（见【不良反应】）。潜在病毒感染免疫抑制治疗患者，机会性感染风险增加，包括激活潜在病毒感染。这包括与BK病毒相关性肾病（在接受包括西罗莫司在内的免疫抑制剂的患者中，已经发现了该病症）。这种感染可能会导致严重后果，包括肾功能恶化和移植肾失去功能（见【不良反应】）。监测患者可能有助于识别存在BK病毒相关性肾病风险的患者。对于有BK病毒相关性肾病证据的患者，应考虑降低免疫抑制强度。在接受免疫抑制剂（包括西罗莫司）治疗的患者中，有进行性多灶性白质脑病（PM1.）,有时是致命性的病例报告。PM1.通常表现为偏瘫、淡漠、意识模糊、认知障碍和共济失
38、调。PM1.的危险因素包括免疫抑制治疗和免疫功能受损。在免疫抑制治疗患者中，报告存在神经症状的患者，临床医师应在诊断中考虑PM1.,并按照临床指示，向神经科医师咨询。在出现PM1.的患者中，应该考虑降低免疫抑制剂的用量。在移植患者中，临床医师还应该考虑降低免疫抑制强度对移植物的风险。（见【不良反应】-潜在病毒感染）。钙调磷酸酶抑制剂诱发的溶血性尿毒症综合征/血栓形成性血小板减少性紫痴/血栓形成性微血管病（HUS/TTP/TMA）西罗莫司与钙调璘酸酶抑制剂联合应用，有可能增加钙调磷酸酶抑制剂诱发HUS/TTP/TMA的风险。联合使用血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂联合服用西罗莫司和血管紧张素转化
39、酶抑制剂导致血管神经性水肿型反应。据观察，联合使用西罗莫司和血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂时经活检证实的急性排斥反应（BCAR）的发生率升高（见【临床试验】）。使用西罗莫司的患者如果联合使用血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，则应得到密切监测。预防性抗微生物治疗在未接受预防性抗微生物治疗的患者中，有卡氏肺囊虫性肺炎病例的报道。因而应在移植后进行为期一年的预防卡氏肺囊虫性肺炎的抗微生物治疗。建议在移植后进行3个月的巨细胞病毒（CMV）预防治疗，尤其是对CMV疾病易感的患者。胚胎-胎儿毒性基于动物研究和作用机制（见【药理毒理】），给予孕妇西罗莫司会对胎儿造成伤害。在动物研究中，在器官形成期，给予母
40、体等于或低于人体推荐最低起始剂量的西罗莫司导致了动物胚胎/胎儿毒性。应告知孕妇孕期服用西罗莫司对于胚胎/胎儿的潜在风险。应告知有生育能力的女性患者在西罗莫司治疗期间以及治疗停止后12周内，避免怀孕并采取高效的避孕措施（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。男性不育可能会观察到无精子症和少精子症（见【药理毒理】）。西罗莫司是一种抗增殖药物，会对生殖细胞等快速分裂细胞产生影响。西罗莫司血药浓度监测方法推荐的西罗莫司24小时血谷浓度范围检测基于色谱法。目前的临床经验，色谱法和免疫测定法都可用于检测西罗莫司的全血浓度。这些不同的方法测得的浓度值不可互换（见【用法用量】和【临床药理】）西罗莫司与CYP3A4和/
41、或P-gp强效抑制和诱导剂药物相互作用避免西罗莫司与CYP3A4和/或P-gp的强效抑制剂（如：酮康嗖、伏立康噗、伊曲康嘎、红霉素、泰利霉素和克拉霉素）或CYP3A4和/或Pgp的强效诱导剂（如：利福平和利福布丁）联合使用（见【药物相互作用】）。避孕在西罗莫司治疗开始前、治疗维持期间和治疗停止后12周内，应采取有效的避孕措施。高危患者中的使用在高危患者中停用环抱素的安全性和疗效未被充分研究，因此不推荐使用。此类患者包括：停用环抱素前发生Banff93H1.级急性排斥反应或血管性排斥反应的患者、依赖透析的患者、血清肌肝值4.5mgd1.的患者、黑人患者、再次移植患者、多器官移植患者以及群体反应性
42、抗体水平高的患者。免疫接种在西罗莫司治疗期间应避免使用活疫苗；活疫苗可能包括（但不限于）麻疹、流行性腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和TY21a伤寒疫苗。免疫抑制剂可能影响疫苗接种的疗效。因此在西罗莫司治疗期间接受疫苗接种，疫苗的有效性可能降低。需告知患者的内容应将完整的说明书提供给病人。应告知育龄妇女在妊娠期使用西罗莫司的潜在危险，以及在西罗莫司治疗开始前、治疗维持期间和停药后12周内，应采取有效的避孕措施（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。实验室检查对于接受浓度监测下服用西罗莫司的患者，应监测西罗莫司的全血浓度。在下列患者中，必需密切监测西罗莫司血药浓度：药物代谢改变的患者、
43、年龄213岁而体重在40公斤以下的患者、肝功能损害患者、以及同时服用强效的CYP3A4的诱导剂和抑制剂的患者（见【药物相互作用】）。对于肝功能受损严重的患者，建议根据清除率下降情况将维持剂量减少一半（见【用法用量】）。由于这些患者的半衰期延长，在负荷剂量或剂量更改后，应延长药品治疗性监测时间，直至达到稳定浓度。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠风险摘要基于动物研究和作用机制，对妊娠妇女进行西罗莫司给药时，会对胎儿造成伤害（见数据、【药理毒理】）。关于妊娠期间西罗莫司使用的数据有限；然而，这些数据不足以表明不良发育结果的药物相关风险。在动物研究中，低治疗剂量的西罗莫司会对大鼠胚胎/胎儿产生毒性（见数据
44、）。请告知有生育能力的女性本品对胎儿有风险。适应人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险尚不明确。在美国一般人群中，主要出生缺陷和经临床诊断为妊娠后流产的估计背景风险分别为24%和1520%.数据动物数据：参见【药理毒理】.哺乳期风险摘要目前尚不清楚人乳中是否存在西罗莫司。目前还没有关于它对母乳喂养婴儿或产乳影响的数据。西罗莫司在婴儿中的药代动力学和安全特性不明。哺乳期大鼠乳汁中可检测到西罗莫司。基于作用机制，西罗莫司可能会对母乳喂养的婴儿产生严重不良影响（见【药理毒理】）。应当将母乳喂养的发育和健康益处与母亲对西罗莫司的临床医疗需求和西罗莫司对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响一起考虑。有生育能力的
45、男性和女性避孕女性在服用西罗莫司时不应怀孕或计划怀孕。向有生育能力的女性告知，动物研究显示，西罗莫司对发育中的胎儿有害。建议有生育能力的女性采用高效避孕方法。必须在西罗莫司治疗前、治疗中及治疗停止后12周内开始使用有效的避孕措施（见【注意事项】）。不孕基于临床结果和动物研究结果，西罗莫司治疗可能会损害男性和女性的生育能力（见【药理毒理】）。服用西罗莫司的女性曾报告卵巢囊肿和月经失调（包括闭经和月经量过多）。服用西罗莫司的男性曾报告无精子症，大多数病例中，该症状在停用西罗莫司后逆转。【儿童用药】西罗莫司用于13岁以下儿童患者的安全性和疗效尚未确定。己经在13岁及以上低至中度免疫风险的儿童中进行了
46、西罗莫司片剂和口服液的安全性及有效性的研究。在这类13岁及以上儿童人群中使用西罗莫司片剂和口服液已经得到充分的、对照良好的成人服用西罗莫司口服溶液的临床试验支持。这些试验中特别对儿童移植患者的药代动力学数据进行了分析（见【临床药理】）。在儿童和青少年（年龄不足18岁）肾移植受者中进行了一项对照性临床试验，这些受者被认为有高免疫风险，即有发生一次或一次以上急性移植排斥反应的病史，和/或存在肾活检证实的慢性移植物肾病。试验所获得的安全性和疗效信息，不支持西罗莫司口服溶液或片剂与钙调磷酸酶抑制剂和皮质类固醇类长期联合使用，因为与钙调磷酸酶抑制剂相比，这种免疫抑制方案与血清脂类代谢异常和肾功能恶化的发
47、生率增加相关，而在急性排斥、移植物存活以及患者存活方面对患者无额外获益（见【临床试验】）。【老年用药】在西罗莫司片的临床试验中，未包括足够数量的65岁及以上的患者，以判定这一人群的用药安全性和疗效是否与年轻患者有差异。西罗莫司血谷浓度数据提示,对于老年肾移植患者，不需根据年龄来调整剂量。年轻患者和老年患者之间的响应差别没有进行鉴定。总体来说，对于老年患者的剂量选择应谭慎，考虑到老年人肝功能和心功能的减弱或者其他合并症或合用其他药物的发生频率较高，通常从剂量范围的低端开始治疗。【药物相互作用】己知西罗莫司是细胞色素P-450（CYP3A4）和P糖蛋白（P-gp）的作用底物。CYP3A4和P-gp的诱导剂可降低西罗莫司的血药浓度，而CYP3A4和P-gp的抑制剂可增加西罗莫司血药浓度。环抱素：环也素是CYP3A4和P-gp的作用底物和抑制剂。己证明其在和西罗莫司合用时，能增加西罗莫司的血药浓度。联合服用西罗莫司和环抱素时，应监测横纹肌溶解症的发生情况。基于
