表柔比星膀胱灌注化疗介绍文档资料.ppt

《表柔比星膀胱灌注化疗介绍文档资料.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《表柔比星膀胱灌注化疗介绍文档资料.ppt（44页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、回顾膀胱癌的流行病学,吸烟和接触芳香胺类化合物是公认的膀胱癌危险因素 膀胱癌是我国最常见的泌尿系恶性肿瘤，每年50000以上新发病例，男女比率为4:1。据我国22个省、市、自治区居民恶性肿瘤死亡率及死因构成统计，膀胱癌标化死亡率男性占第11位（1.89/10万），女性占第16位（0.56/10万）。发病高峰年龄在50-60岁，发病率有逐年升高趋势,膀胱癌的病理类型,90%以上来源于膀胱黏膜移行上皮细胞 5%-10%为鳞癌 2%-3%为腺癌其它类型（平滑肌肉瘤、小细胞未分化癌等）,膀胱癌的临床分类 临床上常见的膀胱癌：浅表性膀胱癌SBC(Ta1及原位癌Tis)浸润性以及转移性膀胱癌(T24),不

2、同分期和类型膀胱癌的治疗原则,浅表性膀胱肿瘤的治疗（Tis Ta T1）Ta、T1期肿瘤的标准治疗为经尿道切除术（TUR），彻底切除肉眼可见的肿瘤，包括肌层。TUR不能彻底切除Tis期肿瘤，Tis期肿瘤的诊断需要膀胱壁多处活检与尿细胞学检查联合应用。推荐辅助性灌注治疗来预防肿瘤复发以及进展 浸润性膀胱肿瘤的治疗（T2 T3 T4）TUR（只适用于浅肌层浸润的低分级小肿瘤，或不适合行开放手术者）;膀胱部份切除或全切除，视侵犯大小、深度不同而定。膀胱根治性切除术仍是大多数浸润性膀胱癌的首选方法。近来，手术技巧的提高及设备的改进-新术式改善患者生活质量 晚期膀胱肿瘤的姑息治疗,浅表性膀胱癌的特点据临

3、床统计，膀胱癌患者中 75%-85%的膀胱癌是浅表性癌，绝大部分患者有TUR手术机会 50%-80%的浅表性膀胱癌术后1年内将会复发 10%-30%的复发肿瘤恶性程度将会增加，或向浸润型发展,1)Prophylaxis for recurrent transitional cell carcinoma.Urology 1991,37(suppl5):212)Cancer Res,1984,44:5886,浅表性膀胱癌的治疗原则 辅助灌注治疗膀胱灌注的目的,治疗膀胱浅表性肿瘤及原位癌消除手术“遗漏”的膀胱肿瘤预防膀胱肿瘤术后复发预防膀胱肿瘤恶性程度增加,膀胱灌注的优势,药物可较长时间在膀胱内高浓

4、度直接作用于肿瘤细胞 保留膀胱，避免全身用药的毒副作用，操作简便 有效减少肿瘤（术后）复发/进展，提高生活质量,膀胱灌注的一般认识 应用化学药物（细胞毒性药物）或免疫制剂进行膀胱灌注是当前治疗早期浅表性膀胱肿瘤、预防膀胱癌术后复发最常用的方法，但药物种类繁多，灌注方法不一，治疗效果亦不相同 一般认为，灌注药物浓度越高，膀胱内保持时间越长，抗肿瘤效果越好，但不良反应也越大。选择适当的药物，合理的灌注剂量和方法，显得至关重要,-复旦大学泌尿外科研究所 王翔、张元芳,浅表性膀胱癌的治疗原则 辅助灌注治疗膀胱灌注的原则,采用适当溶剂（蒸馏水、生理盐水、葡萄糖液等）溶解药物选取敏感性强的药物按恰当剂量配

5、成合适浓度的灌注液轻柔操作，变换不同体位，在膀胱内保留足够的时间术后早期开始，反复多次灌注,-北京大学泌尿外科研究所 何志嵩,膀胱灌注药物发展历史,1900年 Herring 硝酸银、三氯醋酸、鬼臼脂类1961年 TSPA（噻替哌）1976年 BCG（卡介苗）1980年代 MMC（丝裂霉素）ADM（多柔比星）1990年代 IFN（干扰素）、HCPT（羟喜树碱）、EPI（表柔比星）THP（吡喃多柔比星）MTZ（米托蒽醌）,浅表性膀胱肿瘤TUR术后辅助灌注治疗膀胱癌灌注治疗方式的发展历程多次灌注治疗-单次-单次、大剂量 多次、低剂量长期灌注 长期、短期灌注,膀胱灌注主要用药种类,烷化剂 噻替哌 5

6、-氟尿嘧啶 生物反应调节物 卡介苗 干扰素,抗肿瘤抗生素类 丝裂霉素 C（蒽环类）多柔比星 表柔比星 吡柔比星 伊达比星 植物碱类 羟基喜树碱,蒽环类药物膀胱灌注,体外及临床研究表明，以多柔比星为代表的蒽环类药物对多种移行上皮细胞癌具有较高的易感性，组织亲和力强，短时间接触即可有效杀灭处在不同增殖阶段的癌细胞。Nakagawa等利用蒽环类药物荧光发色性在荧光显微镜下观察多柔比星在膀胱壁的动力学情况：小鼠膀胱内灌注多柔比星5min后，药物主要被膀胱粘膜层吸收；10-15min后，药物进入膀胱粘膜固有层；随后，药物沿固有层、肌层和浆膜层渐次消失；24hr后，仅部分粘膜可见荧光。顾方六等报道，使用多

7、柔比星等蒽环类药物（ADM、EPI）灌注的患者术后一年的复发率约33%，略低于噻替哌（44%）、丝裂霉素（42%）。,多柔比星（阿霉素）,道诺霉素（柔红霉素）,1953（ITALY）,1960（ITALY）,表柔比星 EPI（表阿霉素）,伊达比星（去甲氧柔红霉素）,1984（ITALY）,1987（ITALY）,吡喃阿霉素,1981（JAPAN）,吡喃环,蒽环类药物,多柔比星每次30mg-100mg，浓度0.5-2.0mg/ml，膀胱内保留1-2小时每1-3周1次x6-8次，以后每月1次至术后1-2年,1年后无瘤生存率平均69%4-56%的患者出现化学性膀胱炎、14-41%的患者出现血尿,-北

8、京大学泌尿外科研究所 何志嵩,表柔比星（EPI）的膀胱癌灌注应用,表柔比星（EPI）第三代蒽环类半合成化合物！直接嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成而起到抗肿瘤作用,表柔比星是阿霉素的同分异构体 表柔比星是在多柔比星氨基糖部分4 一OH基由顺式变成反式而衍生出来的抗肿瘤抗生素。这种差向异构使表柔比星具有下述药理和临床优势：降低机体急性毒性反应。将心肌毒性与抗肿瘤作用分开。具有一定组织特异性。比阿霉素有更高的脂溶性穿透性较强，更易渗透到癌细胞中,细胞水平杀伤作用增加。,表柔比星的药理特点 1、吸收性好。表柔比星亲脂性高于多柔比星，在生理盐水中稳定。无论在何种pH值环境下，其分

9、子均以非离子化脂溶性存在，从而保证了膀胱组织局部对表柔比星的良好吸收。2、全身反应少。表柔比星分子质量大（分子量是580），极少被膀胱粘膜吸收到全身。、一项表柔比星药代动力学研究表明，50mg表柔比星在膀胱腔内保留1h，其血药浓度仅为0.3ng/ml。Masuda等实验发现表柔比星对肿瘤组织的渗透无论在数量上还是深度上均比阿霉素明显，而渗透到正常黏膜的比阿霉素少。3、心脏和骨髓毒性低。表柔比星及其代谢产物表柔比星醇的葡萄糖醛酸化作用增强，加速在体内的代谢和排泄。1、Clin oncol，1986：425 2、UROL，1991,146:1508 3、NipponHinyokika-Gakkai

10、-Zasshi，1990，81(4)：57782,表柔比星对膀胱肿瘤的灌注治疗使用 Matsumura等1986年首次应用表柔比星灌注治疗未行手术的浅表膀胱癌33例。3个月后，总缓解率为54%，完全缓解率为12%。随后Calais等选取45例膀胱癌作为药效评价标记，表柔比星1mg/ml灌注。3个月后，47%的肿瘤病灶消失。Cumming等采用相同方法治疗多发性浅表膀胱癌37例总缓解率为59%，完全缓解率为27%。1 Cancer Chemother Pharmacol，1986，16(2)：176 177 2 Eur Urol，1990，I7(I)：20一22,表柔比星对膀胱肿瘤细胞的作用 一

11、项最近的研究发现：表阿霉素浓度为20 mgL和80 mgL时，对人膀胱癌细胞株T24生长的抑制率由82上升到96。在G1期出现明显的凋亡峰，可见胞浆内空泡形成，核染色质凝聚等凋亡现象。当表阿霉素浓度达到200mgL细胞发生坏死。,表阿霉素诱导膀胱癌细胞凋亡的实验研究及预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效观察唐正严等 实用预防医学2006年2月 第13卷第1期,表柔比星预防浅表性膀胱癌术后复发 浅表性膀胱癌术后级易复发，总体复发率高达50%-70%，其中10%-20%的肿瘤复发后恶性程度和浸润深度增加。孤立性肿瘤复发率约为30%，高分级肿瘤复发率可达90%。目前，临床上已经有三十多种药物用于预防浅表性

12、膀胱癌的术后复发，但仅有少数几种药物较为有效。Urology，1991，37（suppl 5）：21,表柔比星预防浅表性膀胱癌术后复发 一般认为，术后复发与瘤细胞种植于粘膜创面有关。术后早期应用表柔比星灌注可有效杀伤肿瘤细胞，消灭残留肿瘤，该作用可能为表柔比星预防或延迟肿瘤复发的重要机理。表柔比星的主要不良反应为膀胱炎、膀胱激惹症、血尿等。多个临床研究发现，表柔比星灌注不良反应总体发生远较BCG低。,表柔比星术后单次灌注预防复发 前瞻性比较膀胱内四种灌注方法对肿瘤复发的预防效果A：延迟滴注（TURBT 术后七天开始滴注）和低剂量（两周一次，每次 30mg，共六次）；B：早期滴注（TURBT 术

13、后前七天滴注三次）和低剂量；C：延迟和高剂量（每周 30mg，12 次）；D：早期和高剂量滴注。结果：C 和 D 的无复发生存率比A 和 B更高（P 0.012）接受高剂量的表阿霉素滴注的患者有显著的低复发率 BJU Int.2004 Aug;94(3):317-21,蔡松良等 表柔比星单次膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的前瞻性随机对照研究中华泌尿外科杂志 2003,24(7).-454-456,表柔比星术后单次灌注预防复发 术后6h内表柔比星80mg单次灌注：表柔比星单次膀胱腔内灌注对预防早期、分化良好的初发浅表性膀胱移行细胞癌术后复发效果可靠，副作用发生率低，且费用低。,表柔比星术后单次

14、灌注预防复发 有作者认为表柔比星单次灌注预防浅表性膀胱癌术后复发可取得与多次灌注(8周)相同的疗效，且应用方便，节省时间。90年代国外有研究显示：表柔比星单次膀胱灌注（EPI50-80mg加入生理盐水30-50ml中，术后6小时开始），可取得与多次灌注相同的疗效。总有效率8O.1%，与丝裂霉素C连续灌注化疗疗效相仿，副作用亦与丝裂霉素C组相仿。但治疗时间短，避免了长期用药而增加药物的不良反应，且使用方便。患者乐于接受。Popert RJM.GoodaiJ，Coptcoat M Jet al Superficial,bladder cancer：theresponse of a marker t

15、umour to a single intravesical instillation of epirubicinBr J Uro1199474：95,表柔比星术后单次灌注预防复发两年随访 Oosterlinck等对孤立性TaT1膀胱癌术后6h内单次灌注表柔比星80mg50ml，随访2年，发现总复发率为17，其中初发病例为15，复发性病例为26。作者认为对极易复发者应行长期多次灌注为宜。有关单次灌注表柔比星预防浅表性膀胱癌术后复发的确切机制尚不清楚。,Osterlinch W，Kurth KH，Sehroder F，et a1 A prospective Europe an organizat

16、ion for research an d treatment of Cancer Genitourinary Group ran domized trial comparing transurethral resection followed by a single instilation of epirubicin or eater in single stage Ta，T1 papillary carcinoma of thebladderJUrol，1993149：749,表柔比星术后单次灌注预防复发临床结论参考Cochrane协作网工作手册，计算机检索Medline(19662002

17、9)、EMbase(19852O02)、Cochrane Library(2002年第4期)和中国生物医学文献光盘数据库(CBMdisc，19702002)；手工检索发表或未发表的文献，包括中华泌尿外科杂志等l2种杂志、中华泌尿外科学会组织的学术会议论文集(19902002)、美国AuA(19952002)、欧洲ECCO会议论文集(19952002)和北京大学等3所大学学位论文汇编等。结果：不同剂量的表柔比星膀胱灌注均可降低浅表性膀胱癌术后复发率；单次表柔比星膀胱灌注可以降低浅表性膀胱癌术后复发率，但应谨慎选择病例；表柔比星膀胱灌注可引起一些副作用，但可以耐受，不影响患者正常生活。,彭国辉等

18、多柔比星不同衍生物膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的系统评价 中国循证医学杂志 2004年第4卷第6期 384-388,表柔比星术后多次灌注预防复发灌注方式的比较 Nomata等将EPI30mg加入生理盐水30ml中对G1期 22例膀胱肿瘤患者行TUR后灌注治疗每周1次，至4次后每2周1次连续8次维持治疗为每月1次至1年。维持治疗与不维持疗效差异不大，未复发率前者为48.5%，后者为55.1%。Nomata K，Noguchl M，Kanetake H，et a1Intravesical adjuvant chemotherapy for superficial transitional ce

19、ll bladder carcinoma：results of a randomized trial with epirubicin comparing shortterm versus long term maintenance treatmentJCancer ChemotherPharmacol，2002，50(4)：266 270,表柔比星的术后多次灌注预防复发两年随访 一项前瞻性、多中心、随机对照试验显示，新诊断初治Ta/T1期膀胱癌患者TUR后接受表柔比星长期灌注（2年）治疗后，复发率显著降低，而副作用却没有显著增加（P 值0.005）。,Koga H,J Urol 171(200

20、4):153-157,表柔比星的术后多次灌注预防复发国外常用方法 国外应用表柔比星膀胱内灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的研究已经很多，目前多采用长期多次灌注法：EPI30-50mg加入生理盐水30-50ml中，术后6-24小时开始，每周1次，连续6-8周。,表柔比星的术后单、多次灌注比较90例浅表性膀胱癌患者根据开放的、前瞻性的、随机分组的方法,分别采用不同剂量表柔比星膀胱内灌注化疗,随访2年，结果：表柔比星80mg单次灌注组、40mg多次灌注组和50mg多次灌注组术后1年复发率分别为16.7%、13.3%和16.7%,2年复发率分别为50.0%、36.7%和36.7%.3组术后1年复发率差异无

21、统计学意义(P0.05),但2年时单次灌注组的复发率显著高于多次灌注组(P0.05)。表柔比星80mg单次灌注组、40mg多次灌注组和50mg 多次灌注组的不良反应发生率分别为23.3%、40.0%和33.3%,灌注次数愈多,不良反应发生率愈高。,吴忠标等 不同剂量表柔比星膀胱灌注预防浅表性膀胱癌复发的疗效与安全性中华肿瘤杂志 2005 Vol.27 No.8 P.507-509,表柔比星的术后长、短期灌注比较组1：表柔比星长期灌注组（77例）TUREPI 30mg/ml 19次 TUR后24小时内 TUR后2-3天 TUR后1周 TUR后2周-2周1次 11-19 1个月1次,组2：表柔比星

22、短期灌注组（73例）TUREPI 30mg/ml 9次 TUR后24小时内 TUR后2-3天 TUR后1周 TUR后2周-2周1次,长期灌注组 短期灌注组 P 值3年无复发率 85.2%63.9%0.005Koga H,Kuroiwa K,Yamaguchi A,Osada Y,Tsuneyoshi M,Naito S.J Urol.2004 Jan;171(1):153-7,结果：,表柔比星的术后灌注疗效确切综上所述：表柔比星TUR术后早期、单次、大剂量（80mg)灌注配合每月1次(连续8-10次）低剂量(30mg)灌注预防浅表性膀胱癌复发,可能是一种安全、经济、有效的方法。规格 10mg/

23、瓶,临床常用灌注药物比较,吡柔比星（THP）是ADM的一个四氢吡喃派生物 表柔比星（EPI）是ADM的4异构体 THP和EPI由于化学结构和立体构型的改变，其抗瘤活性有所提高，要优于或相当于ADM，而心脏和骨髓毒性等副作用则明显降低。Cancer Chemother Rep,1975;Part 3,6(2):195,THP与EPI THP：强大的细胞毒性-强大的抗肿瘤活性 局部的膀胱刺激性症状发生率高（高于EPI），不少患者因此而终止治疗 Gan To Kagaku Ryoho，1992，19（4）：509-513 J Urol，2002，168：981-985,临床推荐 对于早期、初发性浅表

24、性膀胱癌TUR术后采用：EPI（80mg）或THP 单次、大剂量灌注 对于复发性浅表性膀胱癌TUR术后采用：EPI（50mg）长期、低剂量灌注 J Urol，2002，168：981-985 肿瘤学杂志2005年第11卷第4期 313,卡介苗(BCG)用于浅表性膀胱肿瘤的腔内灌注治疗已有近30年历史,它在预防肿瘤复发、阻止肿瘤进展以及降低死亡率方面具有显著疗效.1976年Morales首先应用卡介苗(BCG)膀胱内灌注防治浅表BTCC，取得了良好的效果.被认为是目前治疗和预防浅表性膀胱肿瘤最有效的一线药物.较高的不良反应发生率也限制了其临床推广.临床疗效取决于患者的免疫功能状态.J Urol,1976;116:180 Eur Urol,1995;27(Suppl 1):2 范庆余 新药与临床，1996，15(4)255,BCG,THP,MMC,HCPT,EPI,Thanks,