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1、主要内容,换瓣术后的抗凝CABG术后的抗凝问题妊娠期的抗凝治疗抗凝期间非心脏手术的处理,BleedingThrombosisBalance,Anti-coagulation,Coagulation,凝血因子：血浆和组织中直接参与血凝的物质。,组织因子,稳定因子,血浆凝血活酶成分,血浆凝血活酶前质,凝血酶原,凝血酶,凝血酶原激活物,接触激活,酶性激活,a a PL+Ca2+,a a PL+Ca2+,TF a Ca2+,aa,Ca2+,传统通路,选择通路,内源性凝血系统,外源性凝血系统,凝血示意图,生理性抗凝物质主要是抗凝血酶,抗凝血酶是肝脏合成的丝氨酸蛋白酶抑制物。因子 a、a、a、a的活性中心
2、均含有丝氨酸残基。抗凝血酶分子上的精氨酸残基与这些酶活性中心的丝氨酸残基结合封闭活性中心使之失活。,常用抗凝血药物,肝素低分子肝素华法林,肝素Heparin,增强抗凝血酶III的作用不通过胎盘，可用于孕妇,肝素特发性血小板减少症（HIT）肝素在某些病人可以诱发特发性血小板减少症，可能是由于产生抗血小板抗体的原因。由于免疫引起血小板聚集、沉淀、并伴有血栓栓塞现象，引起血小板数量下降,这些血栓由血小板和纤维蛋白组成,称为“白血栓（white clots）”。一般在停用肝素后数天恢复,重新给予时可再发生。,肝素反跳（heparin rebound）鱼精蛋白的半衰期较肝素短,肝素-鱼精蛋白复合物可以分
3、离。储留在组织或内皮细胞中的肝素也可以重新释放入血。导致血液内重新出现肝素。可使用小剂量鱼精蛋白拮抗。,低分子肝素（LMWH)（Low molecular weight haparins),对血小板功能影响小，不引起血小板数目减少不必检测APTT，可门诊使用,维生素K拮抗剂-华法林,华法林属香豆素类口服抗凝血药,抑制维生素K在肝脏内合成凝血因子、由于需体内已合成的凝血酶原和凝血因子相对耗竭后才能发挥抗凝血作用,故起效较慢。主要用于心脏瓣膜置换术后抗凝治疗。也可用于心脏瓣膜病尤其是合并有慢性房颤者,预防血栓形成和栓塞后治疗，血栓性疾病如肺栓塞和静脉栓塞等抗凝治疗。,国产：2.5mg 进口：3mg
4、,瓣膜外科术后抗凝治疗,血液与人造瓣膜表面材料的接触,瓣膜部位非生理 血流动力学,凝血反应,人造瓣膜血栓,瓣膜功能障碍,血栓脱落形成血栓,应用圣犹达药物性双叶瓣的患者如果不进行预防性抗凝治疗,主动脉瓣置换者栓塞或血栓形成的发生率为12%/年,二尖瓣置换者栓塞或血栓形成的发生率为22%/年,SteinPD,AlpertJS,BusseyHI,etal.Antithrombotic therapy in patients with mechanical and biological prosthetic heart valves J.Chest,2001,119(1Suppl):220s-227s
5、.,换瓣术后抗凝治疗方案：,单一使用华法林，简单易行肝素与华法林交叉联用华法林与抗血小板药物联用 美国对 中的和手工检索的从 1966年至 2008 年的相关文献进行了 分析，认为在华法林中加入小剂量的阿司匹林降低了系统性血栓栓塞的发生率和死亡率，同时也降低了大出血率1，也有文献报道华法林加潘生丁 100 能显著减少栓塞发生率，同时不增加出血率。,1.，：，8，：,抗凝强度监测,、PT 是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映三种维生素K依赖凝血因子（、）的减少，但不够精确。、INR 标准模型在1982年被采用，计算公式为INR=（PT/平均正常PT）ISI（ISI为国际敏感指数，代表凝血活酶反应
6、性）,目前欧美一些机构开始使用定量检测方法：凝血酶原浓度，血浆凝血酶原片段浓度，华法林血药浓度价格比较昂贵，有其它局限性,欧美国家开始应用便携式凝血监测仪，自我监测INR国外大量研究证明便携式凝血监测仪有较高的准确性、可靠性及安全性,在提高患者监测依从性的同时可有效降低出血栓塞发生率由于便携式凝血监测仪及试剂价格较高,目前国内在临床尚未广泛应用,但随着这一技术的日益成熟和成本的降低,自我监测有着广阔的应用前景,ACC/AHA最新指南推荐,机械瓣AVR和生物瓣 INR 2.0-3.0机械瓣MVR和DVR INR 2.5-3.5对同时合并有动脉粥样硬化疾病病史的机械心脏瓣膜的患者,如果没有高危出血
7、因素(如胃肠道出血史或年龄80岁等),建议在长期华法林治疗基础上加用低剂量阿司匹林(50100mg/d)对尽管INR达标仍发生体循环栓塞的机械心脏瓣膜患者,可在华法林的基础上加用阿司匹林(50100mg/d)和(或)上调华法林剂量以达到更高的目标INR,与抗凝治疗有关的出血副作用是换瓣术 最常见的危及生命的并发症，出血是 中国人抗凝治疗后最常见、最重要的并发症。国外报道出血率每年1.0%5.0%,致命大出血率达 每年0.5%1.1%,国内达到每年3.7%10.4%国内栓塞发生率为0.3%1.48%患者年,低于 欧美国家文献报道的2.0%3.8%患者年,Hylek，Go，Chang Y，etal
8、 SingerDE Effect of the intensity of oral anticogulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation N Eng J Med，2003，349：10-19 徐志云，张宝仁，朱家麟，等国产侧倾碟瓣二尖瓣替换 年以上随访中华胸心血管外科杂志，2005，0：,根据东方人特点，国内多数报道指出，机械瓣术后抗凝引起的岀血发生率明显高于血栓栓塞的发生率，因而提出了更低强度的抗凝标准,北京阜外医院 推荐我国机械瓣术后的抗凝强度 AVR 1.8-2.3 MVR、DVR 2.0-2.5,I
9、NR,生物瓣置换术后的抗凝,通常华法林术后3个月，INR2.0左右但左房扩大明显，左房血栓，既往有血栓栓塞史应延长至6个月术后如存在房颤，主张终生抗凝，INR控制在1.5左右对于老年，有岀血倾向者，可单用阿司匹林抗凝,国内赵强1等通过对220例生物瓣术后患者服用华法林和阿司匹林抗凝的疗效进行比较，得出结论：生物瓣置换术后，不用华法林抗凝治疗，用抗血小板药物阿司匹林治疗并不增加死亡率和抗凝并发症发生率。,1.赵强，徐德民，孙勇新，等生物瓣替换术后华法林和阿司匹林抗凝的疗效比较.中华胸心血管外科杂志，2006，04：135-138,抗凝剂量的调整,抗凝不足：如INR低于目标值，可酌情增加1/4片，
10、如持续发生明显的不足，应考虑患者服用期间有无呕吐，腹泻以及患者的依从性，考虑患者饮食以及有无同时服用其他药物，必要时可换用不同的批号的药个别患者华法林用药过高，INR仍低于术后的最低要求，则可以维持华法林加用阿司匹林 或者潘生丁,抗凝过度：INR稍高，可降低1/4片，再复查INR4.0,可停用华法林1天,然后减量INR5.0可停用华发林2-3天，然后减量INR8.0或者有岀血征象者可静脉注射VK1或者新鲜冰冻血浆输入,动脉粥样硬化血栓病世界上首位死亡原因*,动脉硬化血栓病(血管性疾病),感染性疾病,肺部疾病,癌症,暴力死亡,爱滋病,死亡数(x106),Murray et al.Lancet 2
11、007;349:1269-1276.,0,2,4,6,8,10,12,14,16,*世界8个发达和发展中地区,动脉粥样硬化血栓形成具共同病理基础的进展性过程,正常,脂肪条纹,纤维斑块,粥样硬化斑块,斑块破溃/裂隙和血栓形成,心肌梗死,临床无症状,年龄增长,不稳定性心绞痛,Adapted from:Topol EJ,Yadav JS.Circulation 2000;101:57080,and Falk E et al.Circulation 1995;92:65771.,斑块破裂,微血管阻塞,栓子形成,冠脉微栓塞,脑血管微栓塞,动脉粥样硬化斑块及其表面损伤,血管内膜下基底胶原纤维暴露,血小板黏
12、附、激活、聚集反应,激活凝血系统,血栓形成,日益增多的证据表明，血小板在动脉硬化的发病、血栓形成（尤其是动脉血栓）过程中起重要作用,损伤 血小板黏附 激活 抗凝血酶 磷酸二酯酶（PDE）花生四烯酸 ATP CAMP 5AMP TXA2 凝血酶 胶原 肾上腺素 ADP GPb/a 激活 血小板聚集 血栓形成,血小板激活通道,血小板GPb/a 激活,纤维蛋白原,纤维蛋白结合位点,ADP,凝血酶,血小板,抗血小板药可延长血栓性疾病患者缩短了的血小板生存期，在动脉粥样硬化的抗栓疗法中居重要地位，其疗效已得到国际各中心大量临床肯定。,抗血小板药物,血栓素 A2 抑制剂阿司匹林磷酸二酯酶抑制剂潘生丁ADP
13、-受体拮抗剂氯吡格雷（波立维）噻氯匹定（抵克力得）血小板纤维蛋白原受体拮抗剂 糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滞剂阿昔单抗,抗血小板药物的作用点 损伤 血小板黏附 激活 抗凝血酶 阿司匹林(1)磷酸二酯酶（PDE）花生四烯酸 双嘧达莫（2）噻氯匹啶（3）ATP CAMP 5AMP 氯吡格雷 TXA2 凝血酶 胶原 肾上腺素 ADP GPb/a 激活 GPb/a 抑制剂（阿昔单抗)（4）血小板聚集 血栓形成,阿司匹林(Aspirin),1.阿司匹林是最常用的抗血小板药物。2.口服后吸收迅速，大部分在小肠，小部分在胃吸收。3.主要不良反应是对胃粘膜有刺激作用，有消化道溃疡者禁用。肠溶型已普及。4.
14、阿司匹林抵抗：5%-10%的患者服用常规剂量的阿司匹林，不能起到完全的抗血小板作用，患者仍然发生血栓栓塞事件或不能产生预期抑制血小板聚集的作用。用法：阿司匹林：50mg300mg qd.,双嘧达莫（Dipyridamoll）潘生丁,抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，抑制 血小板聚集 冠脉窃血：潘生丁试验 用法：25100mg Tid,噻氯匹定(Ticlopidine)(抵克立得 力抗栓)1.严重的副作用是骨髓抑制，中性粒细胞减少 和血小板减少性紫癜。2.目前已被氯吡格雷（波立维）取代。,氯吡格雷（Clopidogrel，波立维）,1.吸收(口服):快速，不受食物或者抗酸药物影响2.具有不可逆的
15、血小板抑制作用。3.波立维与心血管病人任何经常处方药物没有明显的不良药物-药物相互作用;4.胃肠道反应明显低于阿司匹林用法:75 mg qd,血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受体拮抗药,1.阻断了血小板聚集的最后通路，抗血小板作用强，起效快，不良反应少。2.是目前抗血小板药物研究的新靶点。3.具有代表性的是阿昔单抗，为静脉制剂，使用相对不方便，口服药物正在研制中。,冠状动脉搭桥术是治疗缺血性心脏病最为切实可行的一种治疗方法隐静脉移植物仍然占所有移植物的 70%以上高达 15%的静脉移植物在术后一年内发生闭塞。术后一年到六年的移植物磨损率是每年 1%到 2%，六年到十年上升到 4%，十年以后堵塞
16、率达到50%进行性动脉粥样硬化则被认为是CABG 一年后旁路血管阻塞的主要因素。血小板在这个过程中，起着非常重要的作用。,ACC/AHA CABG治疗指南,手术前停用阿司匹林和氯吡格雷5-7天，改用低分子肝素皮下注射，术前12小时停用低分子肝素手术后尽早抗血小板治疗（拔除气管插管后），临床上我们一般在拔除心包纵隔引流管之后CPB术后可单独使用阿司匹林抗凝，Off-pump术后建议采用阿司匹林联合氯吡格雷抗凝阿司匹林建议终生服用，氯吡格雷服用半年至一年。,研究显示 CABG 后患者联合应用阿司匹林（100mg/d和氯吡格雷（75mg/d），风险/获益比降低，术后引流量及心包填塞发生率均无明显增加
17、，围手术期心肌梗死发生率明显下降1在阿司匹林的基础上加用第二个抗血小板药物(如氯吡格雷或一种 GPIIb/IIIa 拮抗剂)带来 额外的更多获益2,1.Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:7186.2.The CURE Trial Investigators.N Engl J Med 2001;345:494502.,妊娠期间的抗凝治疗,妊娠可对母体产生两种危险：1.心脏负荷过重 2.母体血液高凝状态妊娠最佳时机以换瓣术后23年为宜。,目前已有的抗凝方法：,整个妊娠期肝素抗凝（很少用）分娩或剖宫产前12小时停药，分娩后24小时
18、开始抗凝治疗。整个妊娠期华法令、肝素抗凝分娩（或剖宫产）前1-2周停药改为肝素抗凝产后24小时恢复华法林抗凝治疗 肝素、华法令、肝素抗凝妊娠早期（12w）应用肝素抗凝 后改为华法令抗凝 分娩前1-2周后停药改用肝素抗凝 分娩后24小时开始华法令抗凝,妊娠期间抗凝存在争议：,华法林服用方便，但可通过胎盘，引起胎儿眼、鼻畸形、视神经萎缩、小头、点彩样软骨骨化，称华法令综合征。肝素分子量大，不通过胎盘，对胎儿无不良影响，但瓣膜血栓栓塞，产后岀血等并发症较华法林升高，使用不方便。,Vitale等认为华法林剂量5mg/d组vs5mg/d组，其健康胎儿的比例为悬殊的84.8（28/33)vs12.0%(3
19、/25),华法林剂量与妊娠不良结局相关性,孕早期,华法林剂量5mg/d抗凝对妊娠结局的影响较大,小剂量华法林则相对安全,国内李跃华通过对78例，喻杰峰等通过对183例以及边策对56例孕妇妊娠结局的回顾分析表明,国人机械心脏瓣膜置换术后妊娠期全程口服小剂量（=5mg/d）华法林低强度抗凝治疗是方便安全的，在此剂量下并不增加胎儿畸形的风险,某学者对所有公开发表的相关孕期抗凝治疗方案进行Meta分析 妊娠早期应用肝素抗凝-中晚期改口服华法林和妊娠全程口服华法林抗凝的流产率和胎儿致畸率均无显著性差异，且前者栓塞率明显高于后者，可见肝素在影响胎儿发育方面并无显著优越性,维持同样INR水平需要的平均华法林
20、剂量在国人与西方白种人之间有差别国内华法林用量普遍较低,这可能是国内报告的机械瓣膜置换术后妊娠华法林抗凝治疗的结局普遍较国外文献报告好的原因,抗凝期间非心脏手术的处理,1.不停抗凝：体表小手术，可以加压止血。如：清创缝合、胸腔穿刺手术2.推迟抗凝：瓣膜置换术后尚未开始抗凝治疗，因某种原因需作急诊手术时，应予推迟抗凝时间。如气管切开术，急性肾衰腹膜透析,3.中止抗凝：瓣膜置换术后已开始抗凝，需要急诊手术时，可中止抗凝，并静脉注射维生素K1 20mg，4小时左右复查PT，如接近正常，即可手术；不能等待的患者，在注射VK1或者输入新鲜冰冻血浆后立即手术，术中仔细止血。术后48小时恢复口服抗凝。若抗凝方案中服用阿司匹林者，急诊术前宜输入新鲜浓缩血小板,4.暂停抗凝：瓣膜置换术后如需作择期手术，可在术前停服抗凝剂2-3天，检查PT接近正常后手术，术后48小时开始重新抗凝。颅脑手术须在术后6周恢复抗凝。,目前对于因非心脏手术终止抗凝治疗多长时间较为安全,尚无定论,有学者认为因抗凝过度或非心脏手术需终止抗凝治疗的时间1周左右较为安全,无血栓及栓塞发生抗凝强度过低,则栓塞的风险增加,尤其盆腔手术,下肢静脉血栓形成的可能性更大对较大型手术处理稍复杂，因手术本身会增加静脉血栓发生率，停用抗凝剂又增加血栓形成。我们建议择期手术的患者停服华法林后，可用低分子肝素替代治疗，术前12小时停用。,谢谢指正！,
