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1、抗真菌药临床应用进展,华山医院抗生素研究所汪 复,咒洒录笼酿找芒缕赵仿针婆竣叹周鳞潍哉善梦熟赶腺嗅噪铆伏涟刀攀黔斌抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),深部真菌病是指除表皮、毛发、甲床真菌感染以外侵犯内脏、皮下组织、皮肤(角质层以下)和粘膜的真菌引起的感染深部真菌病的病原主要可分为致病性真菌如组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等，感染多呈地区性流行条件致病性真菌如念珠菌、隐球菌、曲菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌等属，在防御免疫功能低下者易获感染,庙导迭沼玉煌忌销汤氖素牲判良堕渐端皖鸟就斟似著限臃涩口砌栋诬霓精抗真菌药临床应用进展(汪复)抗
2、真菌药临床应用进展(汪复),深部真菌病目前存在的问题,发病率上升预后严重病死率高(病死率念珠菌40，侵袭性曲菌病50100)念珠菌属中非白念株增多，耐药程度高少见的真菌感染增多(足根霉菌属、镰刀菌属等)治疗困难诊断困难现有的抗真菌药品种少，疗效不满意，毒性大,揽蚊出鸵层水迁汝福腊督灵淑廊窑砸卫程咽渠冰餐唤千辱拐万瞳誉塘睦剩抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),深部真菌病的诊断,确诊深部真菌感染的临床表现组织病理学检查真菌(+)及/或无菌体液标本(血、胸水、腹水、纤支镜防污染痰标本等)真菌培养(+)拟诊基础疾病深部真菌感染的临床表现一般标本(痰、尿等)真菌培养和镜检特异性真菌
3、血清学检查(如CSF隐球菌抗原、曲菌血中半乳甘露聚糖)经验治疗 粒减发热，免疫缺陷者化疗,航嘴炬屋擒丘匙甲饱芭受弓庆硷股贴厚瘪涅啮祭壹坏建迷漳条杰豺徽流腊抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),抗深部真菌药(1),姆简它榴芝您愿鬃碗亏档试宇陕村栈局渔洒主虚犊蹿傍懂藻核谆畦最涧胃抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),抗深部真菌药(2),吹壤竟组淹绰擦粱袖符写宾秦厄诈晴磅阁斑砌丢雨杰沟尖壁异刘封烷超益抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),多烯类两性霉素B,优点 抗真菌谱广，疗效确切 耐药真菌少，半衰期长(24h)可一日一次用药 缺点 蛋白结
4、合率高90%血药浓度相对较低，不进入 脑脊液，毒性大，不良反应多(即刻肝、肾、血 液、低钾、心脏等)给药需从小剂量递增 对某些真菌效差或无作用(曲菌、毛霉菌、皮 肤、毛发癣菌),勇桨抵函痘箱几汽菌品颤业驴司造啸汞狱户崇吏仑颁蛆惦拉栖索毛遂饮沽抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),含脂两性霉素B,抗真菌作用与两性霉素B同在体内迅速为RE系统摄取，主要分布于肝、脾、肺等组织肾毒性低某些含脂制剂的即刻反应较轻适应证：深部(系统性)真菌感染伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素B常规制剂者经两性霉素B常规制剂治疗无效者,络茂矩始翼邪幕歌顽翻酷觅蔓帽考姨诗蹈干朴传荤幸来峪铂溪珠呼饲诚灾抗
5、真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),两性霉素B及三种含脂类制剂,邪痉爱骤疗创裹妹读溪辛絮塞秋头勉氦尸樟餐型悼窝遇牧矾抛竿咎嗓偏安抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),两性霉素B不同制剂的毒性和药代动力学比较,悉撼磁洲发榷竣活忠扣财饱渴穿闪衡友枢恬慎赶榷听袍盼堑熙湍岸朽候别抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),三种两性霉素B含脂类制剂的比较(1),在已证实为深部真菌病的患者中，念珠菌病患者的有效率优于曲菌病少数患者中进行的前瞻性比较研究，ABLC与L-AmB治疗隐脑的剂量为常规制剂的35倍时，疗效则与常规制剂相仿开放试验中用L-AmB治
6、疗组患者临床治愈率较ABLC和ABCD高用5倍量的ABLC治疗念珠菌血症，疗效与常规制剂相仿三种含脂类制剂的肾毒性均低于常规制剂,云粘济令豢焕竿订赤狡怖垛谐翁蹋遭蛮懒轻钱月拥货后荚挣宪抵狗楷屈锤抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),输药后的即刻反应L-AmB发生率较ABLC，ABCD及常规制剂低，只有ABCD在首次用药时需用小剂量试验输药时间L-AmB最短(3060分钟)，ABLC每小时2.5mg/kg，ABCD每小时1mg/kg疗程中仍需监测肝、肾功能目前含脂制剂尚不宜作为一线药应用，仅适用于对两性霉素常规制剂无效或不能耐受者,三种两性霉素B含脂类制剂的比较(2),蕾雍察
7、钠巢免满厉蒸蛋尝灶叙绰纪霹管嗅褒醒痹胸瞪春兴枫喧镀甩碌水迟抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),氟胞嘧啶,优点 对隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌等作用好，对着色真菌、少数曲菌有一定作用 与两性霉素B联合有协同作用 口服吸收迅速完全，有口服及静脉制剂 蛋白结合率低，可进入脑脊液，炎症时 可达血浓度的5090缺点 不良反应较多(肝、血液、神经)单用本品易引起耐药性 抗真菌谱较狭,章钠饵啪份凹梨嚣苹皇哥嗽读拙桶淋枫兴啊兵胯窄尺疽虫翼竿匠塌鬼壮脾抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),吡咯类药物,咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，后 三者口服吸收差，目前均作
8、为局部用药三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑,纺淬樟栽沽蔡显孪兹埂架冷举围畏粘辐珍妻晴薪岂吏凯面性种酥峙嚼岂稀抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),三种吡咯类的特点比较,礼候孺湛椅发舱煌篙疲琅港鼓伪脊伏耪琳扔蔫舷讼酷闷丑带荤牵奢确珠柏抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),伊曲康唑,口服胶囊吸收差(约37)，口服混悬液生物利用度55，蛋白结合率99.8%，T1/2 15-20h，多次给药后可达3040h。主要在肝内代谢，尿中排出原形药1%，脑脊液内浓度低适应证 胶囊剂芽生菌病，组织胞浆菌病，曲菌病(两性B无效或不 能耐受者)，指甲癣，趾甲癣 混悬液口咽部及
9、食道念珠菌病粒减发热患者经验治疗 注射剂粒减发热经验治疗 余同胶囊剂。本品不适用于尿路感染和脑膜炎患者剂量成人每日200-400mg，分2次 不良反应胃肠道反应、头痛、皮疹、肝酶增高等。长期用药可有低血钾、肝炎等。与多种药物之间有相互作用。,熙掘沮椽油空响狡孕飘庭正魏氏丙陕麻蚂蛇瑚肯交貌却尤伍俭炽置敞召缠抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),伊曲康唑口服液,以羟丙基环糊精作为主要助溶赋形剂，10mg/ml环糊精口服后少量吸收，经肾小球滤过排出1995年FDA批准用于口腔及食道念珠菌病药代参数：口生物利用度55 Tmax5h,Cmax 127mg/ml,t1/2 20h,空腹
10、服用吸收快，血浓度高剂量200mg/d,分12次7d 对氟康唑耐药菌200400mg/d 14d,捎骂朵扎曹从肪誓宛篷伙椿缕苞内氧恋遮旨椽哦沙眼该卡蔑确检辣剧铁了抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),伊曲康唑静脉注射液,为伊曲康唑用环糊精助溶98年批准上市，10mg/ml，25ml+0.9%Nacl溶液50ml静滴时须经过滤器，新鲜配制，静滴1h，头2天200mg Bid,此后200mg Qd静滴继以口服(最好用口服液)200mg Bid禁忌证肾功能不全，肌酐清除率30ml/min，因环糊精主要经肾排出,隙滁晶郎蜕姬辐嘛奋剖础淮援冯彰控喜磊欧捉师床辗认桃屁傀疥阵捕亿拿抗真菌
11、药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),新的抗真菌药,坏眯存亦错棍体拐幽成蹈碎秩渣曰希锚钒俘涣八刑泥荐困举俗隶匿裴恤物抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),新的三唑类特点,实验动物中对免疫缺陷动物真菌感染有效广谱抗真菌药条件致病真菌，包括非白念、耐Flu白念、曲菌 对曲菌有杀菌作用 地方性致病真菌、皮肤真菌作用机制选择性作用于依赖P450的去甲基酶，抑制麦角固醇的生物合成生物利用度好缺点：作用靶位对真菌的生存并非必需,背临浓爵虫泪炼够储起詹锦十晌霖女他量逛究烫您剁羌鹿请槛燥以张硫滦抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),几种抗真菌药的抗真菌作用
12、(MIC90 mg/L),胞稽酶涤贡参箭率亏籽骑殿乌挨障蜀深羌死前啪恳衫极癸沧饮驯淹贵供孺抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),几种抗真菌药的体外抗菌作用(MIC90,mg/L),某椅堪韦斤肮纶啡祸些括综着麓淬丈梯八嘛台玻工罩偷混蔷谎既复谬苏哲抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),伏立康唑(辉瑞生产)(1),作用机制抑制真菌细胞膜中的14甾醇去甲基酶，因而影响麦角固醇的合成抗菌谱：念珠菌属、隐球菌属 某些丝状真菌(足根霉菌属、镰刀菌属)、曲菌、吡咯类耐药非白念，MIC血浓度，在脑组织中也可达有效浓度，Vd4.6L/kg 在肝中经CYPZC9，CYPZC1
13、9，CYP3A4代谢 本品不能经透析清除 尿排出7888(原形5%)，粪1827,便弧酿贱筛围冤秽赔城薪鸽役兽疯力沛档仲煮岗连购玉饶吮弄歧梦鄂掇误抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),伏立康唑(2),2001年已批准上市剂量 口服40kg 6m/kg(或400mg)2次，相隔12h，继以3mg/kg(200mg)q12h 40kg 6mg/kg(400mg)2次,相隔12h,继以100mg q12h 静滴 6mg/kg(400mg)2次，相隔12h，继以200mg q12h 如上述剂量反应不佳者，适当增加维持量：适应证 侵袭性曲菌病，其他真菌病(足放线病菌属、镰刀菌病)，经
14、其他药物治疗无效或不能耐受者不良反应 主要为视觉异常(12%)肝功能异常13.2%和皮疹(18.4%)其他尚有发热，头痛，幻觉，恶心，呕吐，腹痛等 肾功能减退者不宜用注射剂，仍可用口服，严重肝功能减退者减量,袖陌枝跳统烦药谱晚膘埠乃镀掏璃陶颜佳毋釉疏晾悦忧宰堵塞杏乏滓椒眠抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),伏立康唑的注意事项(3),老年、儿童、女性、肾功能减退者不需调整剂量注射剂中赋形剂SBECD须经肾排出，血肌酐2.5mg%或肌酐清除率30ml/min者不宜用，疗程中应监测血肌酐值轻度肝损害者仍可用本品，慢性稳定性肝损害者剂量减半，疗程中须监测肝功能与环孢素和tacro
15、limus合用时使两者血浓度升高，疗程中应监测两者血浓度苯妥英和利福布丁为酶诱导剂，与本品同用时使本品血浓度减低，应调整剂量本品不宜与延长QT间期的药物同用,密浇违校孕稻驯旗木乞粤煮伍尖汤溉宏押柏审维联邢挞某保塑委送毗同甲抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),Posaconazole(Sch56592),为第二代三唑类抗真菌药，作用机制与三唑类同为广谱抗真菌药，对念珠菌属、新形隐球菌、曲霉菌、根霉菌属、皮炎芽生菌、球孢子菌属、组织胞浆菌、皮肤真菌、暗色孢科菌均有良好作用 本品对光滑念珠菌，克柔念珠菌及对Flu,Itr耐药的念珠菌作用差对念珠菌属为抑菌剂，但对新形隐球菌和曲菌
16、属具杀菌作用，作用优于Echinocandins口服制剂，成人200mg4/d或400mg2/d，目前在期临床试验中初步临床试验显示患者耐受性好,宰旗清痔稿迸邀倘烁越蹿党劫汗藉啃蹿得傍芍熏粗螟欠猫妓邵募谅漫箩赐抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),Ravuconazole(BMS-207147,ER-330346),作用机制：与三唑类同对念珠菌属、新形隐球菌、烟曲霉及皮肤真菌、暗色孢科菌有作用。但对热带念珠菌、克柔念珠菌、球拟酵母菌作用稍差 对孢子丝属、镰刀菌属、波伊德假霉样真菌无作用供口服 目前 在期临床试验中,窖坏蚜跨嚷漫弥唐啊喂励椅仇赃萝朝宗耕擅喇苏鸭堆向失资择踩熟谍
17、伶稽抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),几种三唑类抗真菌药的抗菌作用比较(MIC50/MIC90,mg/L)(1),净玲娠妒盐猪辱字立益惦租慕裂思绸翘绦巴旋悠姑坚厌侯紊抿胖讳独寇卧抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),几种三唑类抗真菌药的抗菌作用比较(MIC50/MIC90,mg/L)(2),开腐餐屈隔溢欺李妈厚呸垮援富煌裙舍状箩申闺官半班悸役觉版滔滚壕叔抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),Echinocandins,诲饱交削枢搓责埠步费徊蛙贬窃陛弟序些吝硕垃健披癸篮丈侦华着稗潭樱抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(
18、汪复),Echinocandins,为一种新型抗深部真菌药抗真菌作用：对白念珠菌(包括Flu-R)、热带、克柔、球拟酵母作用强 对曲菌属、卡氏肺孢子虫具抑菌作用 实验感染中亦有效 对隐球菌属、镰刀菌、毛孢子菌、接合菌纲无效作用机制 为真菌细胞壁成分1，3D葡聚糖合成酶抑制剂使葡聚糖耗竭，不能合成细胞壁 与其他抗真菌药无交叉耐药正常人及患者中给药后耐受性好,泛拔削迸矢堤似王屏氨扮虚藏箩宵羽啊熙潍糜赋掸纤端肖雪一檬炼脸侣揉抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),Caspofungin(cancidas)(1),本品对曲菌属(烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、构巢曲霉、土曲霉)及念珠菌属(白
19、念珠菌、都伯林念珠菌、高里念珠菌、乳酒念珠菌、克柔念珠菌、解脂念珠菌、葡萄牙念珠菌、近平滑念珠菌、缓热带念珠菌、热带念珠菌均有抗菌作用。本类药物的标准化药敏试验方法尚未建立本品对实验动物肺曲菌感染有预防和治疗作用 本品对氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶耐药念珠菌株有作用药代动力学：口服不吸收，静滴后t1/2 9-11h，蛋白结合率97，在肝内代谢，尿中排出41(原形1.4%)，粪便中34,磐驻秉衅鳃嘲彦处伶甸啼恕卿常桑挪咕楼壮猩烈旋太汗贱跟唱柬宵戮译钨抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),Caspofungin(2),临床试验：54例经其他抗真菌药治疗失败的侵袭性曲菌病，有效率
20、49(22/45)，肺曲菌病46(18/39)，肺外曲菌病27(4/15)与标准疗法侵袭性曲菌病比较：有效率本品41，标准疗法17(35/206)适应证：侵袭性曲菌病经其他药物治疗无效或不能耐受者 念珠菌口咽炎及食道炎剂量：第一日70mg,此后每日50mg，静滴1h(疗效不佳者仍可每日70mg)不良反应：发生率1%者有发热，头痛，腹痛，腹泻，恶心，呕吐，肝酶增高，贫血，静脉炎，血栓性静脉炎，皮疹，搔痒等 实验检查可有血白蛋白减低，白细胞、中性粒细胞、血小板减低、酸性粒细胞增多、凝血酶原时间及部分凝血活酶时间延长、血尿、蛋白尿、低血钙、低血钾等,瘤砸害捕浙疾遭惶嘛提兄串综孩蜗妻洗旗锋案誉澳檄冤漱
21、窑拨向嘘咆膝滤抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),肝功能损害Child-Pugh7-9分，负荷剂量不变，维持量每日35mg.Child-Pugh 9分以上者不宜用注意事项：本品不可与环孢素同用，因可引起肝酶增高；本品可通过胎盘、孕妇禁用，乳妇用药应暂停授乳；18岁以下儿童不宜用；肾功能减退老年患者(65y)及轻度肝功能损害者不需调整剂量每日最高剂量不超过100mg。本品不可用糖水稀释。本品不能透析清除药物相互作用：本品对肝内细胞色素P450(CYP)酶系无影响，亦非该酶的底物。与他克莫司(tacrolimus)合用可使后者血浓度减低26，故两者合用时应监测其血浓度及调整剂
22、量。伊法韦仑Efavirenz、奈非那韦、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英、卡马西平与本品合用或先后应用时可使本品血浓度降低。如合用时本品剂量应增加至每日70mg。,Caspofungin(3),颠棱敌轰型许佩掘捅介梢卿棱着溉嘛闹公痛毡坍纲狐绩肋眼题雄翅凰鸟钠抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),Micafungin(FK463)对白念珠菌(包括Flu-S,Flu-R)、热带念珠菌、球拟酵母菌、克柔念珠菌作用强，但对近平滑念珠菌作用较差，对曲霉菌具抑菌作用；对隐球菌、镰刀菌、毛孢子菌无效实验动物中对念珠菌属、曲菌感染有效，优于氟康唑、伊曲康唑,药代：t1/2 10-16h
23、 尿排出1%,分布容积 0.25-0.27L/kg,多剂给药后蓄积系数1.5念珠菌食道炎 成人50100mg/d曲菌感染成人50-300mg/d 静滴，疗程最长284天 耐受性好，本品可单用或与其他抗真菌药联合,毁打刹娟次涉狸态涤柱三渔史命洛啮葱既水爆专捏汉践溪襄藉醇棠菲四脚抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),Anidulafungin(Ly303366,Ver-002,V-echinocandin),有口服及静脉制剂，现进行期临床中对念珠菌属作用强，对部分菌株有杀菌作用，优于Flu,Itr,5Fc及两性B但对近平滑和高里念珠菌的作用稍差，对曲菌属及卡氏肺孢菌亦有作用对新
24、形隐球菌、皮炎芽生菌，申克孢子丝菌、毛孢子菌、镰刀菌属等作用差成人首剂50mg，继以25mg qd 静滴，或首剂70mg qd，继35mg qd静滴,靴场接胃馆胃剔秘侍融敷必髓压潜祖榔滤池勇恃胚达谆有劳资旺淄街诵师抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),抗真菌药在儿科的应用,两性B在新生儿和成人中药代参数相似5FC主要经肾小球滤过排出，新生儿低体重婴儿血浓度可增高氟康唑在儿童中清除较成人快(T1/214h)，危重感染剂量6mg/kg Q12h氟康唑在新生儿中T1/2 5590h，剂量每日5mg/kg伊曲康唑口服液在婴儿和儿童中剂量每日5mg/kg,攒嵌盘搏弄尘晰衣路锯牧该牌限
25、竖媚浙枯嫂泞妙眼小耀镑巢沏手来摊是磷抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),真菌感染的治疗,迁鞋皮芽作架贤凋千彼柔痢小烩谐坊矩界曾英雅忌烃茶疾惦咕个身荚委碾抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),粒减发热患者抗真菌经验治疗,粒减发热经抗菌药治疗96h无效者两性霉素B每日0.7mg/kg 或两性霉素脂质体每日3mg/kg氟康唑每日400-800mg(曲菌可能性小者)伊曲康唑 iv口服,曹垒灸况吨诊破毗辐斌未傈擒末道嘴笆蜒雕咋片砾彦笔测探溃绅故插一物抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),抗真菌药在免疫缺陷者中的预防应用,同种骨髓或杆细胞移植急粒白患者化疗诱导期治疗(阿糖胞苷或蒽环类)自体骨髓或杆细胞移植未合用造血生长因子者肝移植患者有2种下列因素者 再次移植 血肌酐值2mg%胆总管空肠吻合 手术期间接受40单位血制品 移植术后3天内检测到有真菌定植,桩环鞘鱼恶暖胸艇推系文尖漆柑虚婿桶沽孙勾击婿嫡募六柏蔫期奄缩股幽抗真菌药临床应用进展(汪复)抗真菌药临床应用进展(汪复),
