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1、主要内容,各类抗真菌药物临床应用与氟康唑合理应用,一、氟康唑的构效关系 1氟康唑主要是一种低脂溶性药物，与同为第一代的三唑类伊曲康唑等高脂溶性唑类药物相比，在化学结构上具有分配性好的优点。这是由于：氟康唑分子量小，为305，而伊曲康唑为706；氟康唑2位中央C上有一个羟基增加了水溶性；,氟康唑,各类抗真菌药的临床应用（一）,当前氟康唑合理应用的问题,剂量给药方案,各类抗真菌药的临床应用（二）,氟康唑合理应用关注点,PKPDPK/PD相关性,各类抗真菌药的临床应用（三）,由于氟康唑具有分子量小，2位具有羟基及2、3位具有利于分配的双三唑基团化学结构，所以在药动学具有非常多的优势,氟康唑药动学(一
2、),各类抗真菌药的临床应用（四）,1、吸收完全 在药动学上可增加其水溶性，改善口服时的生物利用度，空腹口服时生物利用度可达到90以上，并较少受食物影响。2、分布广泛 亲脂性与亲水性得到相对的平衡，分配性好，所以在体内能广泛分布，特别是在脑脊液中能达到血浓度的6080。3、代谢：提高其在体内的化学稳定性，使其在体内极少代谢，维持较长半衰期。4、排泄：80%原型,11%代谢物经肾排泄,氟康唑药动学(二)-氟康唑的药代动力学特点,各类抗真菌药的临床应用（五）,氟康唑组织/血浆浓度比水疱液 1 唾液 1脑脊液 0.5-0.9 痰液 1指甲 1 阴道液 0.4-0.7正常皮肤 10 阴道组织 1尿液 1
3、0蛋白结合率 11-12%分布容积 0.56-0.82 L/kg,氟康唑药动学(三)-分布,各类抗真菌药的临床应用（六）,线性动力学（一级动力学）A、定比消除 定比消除，其消除速度与体内药量的一次方呈正比，所以亦称定比消除，其量（lnC）时（t）曲线呈直线。B半衰期 在一级动力学，半衰期是固定数值，不因血药浓度而改变。,dc/dtKCn，n=1，一级动力学K为消除速率常数,lnC,t,氟康唑药动学(四)-速率过程,各类抗真菌药的临床应用（七）,一.平均稳态血浓度（Css）需56个t1/2，氟康唑t1/230h，相当于6.257.5d，约1周达稳态。二.3.32个t1/2（4.15d）达稳态浓度
4、（Css）90，45d相当于3.254t1/2。三.氟康唑每日给药一次，其t1/2为30h则达到稳态后Dmax=2.35D0，Dmin=1.35D0,氟康唑药动学(五)-氟康唑的半衰期与给药方案,各类抗真菌药的临床应用（八）,治疗药物浓度要求,脑膜炎 2.5-15.1 ug/ml真菌感染 1.9-8 ug/ml,氟康唑药效学(一),各类抗真菌药的临床应用（九）,抗菌谱,白色念珠菌光滑念珠菌(多数菌株中敏)近平滑念珠菌热带念珠菌新型隐球菌,氟康唑药效学(二),各类抗真菌药的临床应用（十）,念珠菌属高敏 8 ug/ml中敏 16-32 ug/ml耐药 64 ug/ml新型隐球菌3-6.25 ug/
5、ml,氟康唑药效学(三)-MIC值,各类抗真菌药的临床应用（十一）,剂量与血浓度关系单次400mg Cmax6.72ug/ml(Range:4.12-8.08ug/ml)单次400mg滴注2hr（因氟康唑最大滴速 200mg/小时）5-10天达稳态血浓，如首日 用单次日剂量，日应用两次，可在第二天即接近稳态AUC口服100mg混悬剂 AUC为105mg/L/hr200mg栓剂 AUC为151mg/L/hr22个老人单次口服50mg AUC为76.420.3ug/ml/hr,氟康唑药效学特点,各类抗真菌药的临床应用（十二）,平均血清浓度和TMIC时间无评定效应意义500例口咽部念珠菌感染的回顾性
6、分析：当24小时AUC/MIC25 有效率90%，反之AUC/MIC25，有效率70%临床IFI治疗中77例非中性粒细胞缺乏念珠菌菌血症剂量MIC比例存活组为13.310.5、非存活组为7.08.0（P=0.03），而AUC/MIC比例仅见倾向性四个研究600例侵袭性念珠菌菌血症血浓回顾性分析显示：当AUC/MIC 25，临床有效率为70%。而当AUC/MIC 25时，仅有47%,氟康唑血浓与效应关系,各类抗真菌药的临床应用（十三）,现资料不多39例IFI 剂量为800-2000mg/日 共有11/39出现ADR 情况如下：8例肝功能异常2例消化道反应1例多形性红斑3列剂量2000mg/日均产
7、生神经毒性，该剂量组病员稳态血浓度高达91.8mg/l,氟康唑 血浓与不良反应关系,各类抗真菌药的临床应用（十四）,血浓测定方法众多，HPLC、GC和生物分析法，但非常规应用借助其动力学参数及剂量、血浓、AUC数据接前述药效学要求计算与选用剂量应根据患者病情情况、器官功能资料选用预估血浓结论：不支持常规检测氟康唑血浓度,氟康唑血浓鉴定临床意义,各类抗真菌药的临床应用（十五）,抗真菌药物PK/PD研究,氟康唑PK与PD(一),各类抗真菌药的临床应用（十六）,PK/PD分类：时间依赖性且T1/2和PAE较长药物抗真菌作用与24h-AUC/MIC(AUIC)最为相关氟康唑：24h-AUC/MIC(A
8、UIC)与抗真菌疗效最为相关，AUIC2025时疗效最佳。,吡咯类（azole derivative）,氟康唑PK与PD(二),各类抗真菌药的临床应用（十七）,口服100mg,AUC 105-151 mg/L/hr 或 105-151 ug/ml/hr 如为200mg,则可达210-302ug/ml/hr 如为400mg,则可达420-606ug/ml/hr当MIC8ug/ml时 200mg剂量时,AUC/MIC比值可达26-38当MIC=16ug/ml时 200mg剂量时,AUC/MIC比值可达 13-19 400mg剂量时,AUC/MIC比值可达 26-38当MIC=32ug/ml 400
9、mg剂量时,AUC/MIC比值可达 13-18.93,各类抗真菌药的临床应用（十八）氟康唑PK与PD（三）,从PK与PD研究知如感染病原体为高敏时氟康唑日剂量可选用200mg如感染病原体为中敏时氟康唑日剂量可选用200-400mg如感染病原体为中敏高值时氟康唑日则可首日剂加倍后再持续使用每日400mg维持治疗,氟康唑PK与PD(四),各类抗真菌药的临床应用（十九）,氟康唑播散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染，常用剂量为第一天400毫克，随后每天200毫克根据临床疗效，每日剂量可增加到400毫克。疗程根据临床治疗反应而确定但对隐球菌脑膜炎，疗程一般至少为68周 可口服给药。也可以以不超过10毫升
10、分钟的速度静脉滴注，氟康唑注射液由09氯化钠溶液配制而成（每瓶200毫克100毫升）,氟康唑PK与PD(五)-吡咯类,各类抗真菌药的临床应用（二十）,剂型口服：胶囊剂、溶液剂，不得互换应用注射：羟丙基环湖精复合物以增加伊曲康唑溶解度口服伊曲康唑个体间血浓度差异大，尤以胶囊剂更显著。16例服用伊曲康唑400-600mg/日，稳态伊曲康唑血浓度差异达15倍,伊曲康唑 概述,各类抗真菌药的临床应用（二十一）,吸收生物利用度55%，但有剂型差异，溶液剂吸收大于胶囊剂食物影响：食物可促进胶囊剂吸收，但降低溶液剂吸收分布蛋白结合率：99%由于本品脂溶性，可穿透各种组织中，组织中浓度可达血浓度3倍Vd 11
11、L/Kg代谢经P4503A4肝内广泛代谢，代谢物超过30种30种代谢物羟基伊曲康唑为活性代谢物,伊曲康唑 药动学特点,各类抗真菌药的临床应用（二十二）,排泄总体清除率 381ml/分肾：静脉注射剂剂型中赋形剂：80-90%经尿排出。非活性代谢物40%经尿排出胆汁：55%剂量7天内经胆汁排出,伊曲康唑 药动学特点,各类抗真菌药的临床应用（二十三）,消除半衰期单剂给药伊曲康唑和活性代谢物羟基伊曲康唑半衰期分别为21和12hr多剂达稳态后长达35-64hr达稳态后活性代谢物羟基伊曲康唑长达27-56hr血腹透均不能清除本品,伊曲康唑 药动学特点,各类抗真菌药的临床应用（二十四）,体内和体外研究证实本
12、品较氟康唑、酮康唑有更广抗菌谱和抗菌活性MIC值,伊曲康唑-药动学特点,各类抗真菌药的临床应用（二十五）,剂量、剂型和血浓,伊曲康唑-药动学特点,各类抗真菌药的临床应用（二十六）,AUC 单次200mg和200mg q12h15天后数值,静脉注射200Mg7天,伊曲康唑-药动学特点,各类抗真菌药的临床应用（二十七）,170例中性粒细胞缺乏患者接受伊曲康唑常规剂量预防感染，20例发生IFI，血浓如下：20例感染患者中仅48%患者血浓度0.5ug/ml，而余下未发生IFI患者100%血液浓度0.5ug/ml（P=0.039）20例中发生致死性感染患者血浓为0.120ug/ml，而未发生致死性感染患
13、者的血浓为0.69.ug/ml（P=0.039）另一研究选用伊曲康唑2周预防性治疗提示血浓0.25ug/ml，感染发生率66.6%，而血浓0.25ug/ml仅为15.8%（P 0.001）,伊曲康唑-血浓与效应关系,各类抗真菌药的临床应用（二十八）,AIDS患者口咽部念珠菌感染应用伊曲康唑200mg/日治疗，当本品血浓0.5ug/ml，治疗成功率65-89%。而血浓 0.5ug/ml，成功率仅为44-48%组织胞浆病治疗指南建议稳态随机血清浓度应不低于1ug/ml曲霉治疗指南由于曲霉治疗周期长，故采用伊曲康唑治疗应测定口服后2-4hr血浓度。且应在0.5-1ug/ml伊曲康唑毒性与血浓关系报道
14、缺乏,伊曲康唑-血浓与效应关系,各类抗真菌药的临床应用（二十九）,由于对所有感染最佳治疗浓度尚未确定，故不主张常规检测在组织胞浆病及曲霉治疗中推荐监测。前者血浓应1ug/ml，后者应在0.5-1ug/ml在预防性应用中血浓度应 0.25-1ug/ml，可降低感染发生率测定方法以HPLC法为主，可避免羟基伊曲康唑测定误差。（生物法可比HPLC法高出2-10倍）,伊曲康唑-血浓测定临床意义,各类抗真菌药的临床应用（三十）,伏立康唑由于经CYP2C9、CYP3A4及CYP2C19代谢。由于酶基因多态性，CYP2C19具有较大个体间差异，在种族有快慢代谢，个体间个体内也有较大代谢差异口服给药吸收受胃内
15、环境影响大药物相互之间作用概率高，故血浓可受众多药物影响,伏立康唑（一）概述,各类抗真菌药的临床应用（三十一）,一、构效关系,提高对曲菌靶酶的亲和力,提高在体内的抗菌活性,提高对曲菌和白色念珠菌CyP45014DM的活性100倍,各类抗真菌药的临床应用（三十二）,三唑类氟康唑的衍生物，属于第二代三唑类抗真药，抗菌谱较氟康唑、伊曲康唑广，对曲霉菌属，念珠菌属，隐球菌属，皮炎芽生菌、和孢子菌等特别是对耐氟康唑白念珠菌，非白念珠菌属及曲霉菌属均具有良好的抗菌作用。,二、作用与用途：,各类抗真菌药的临床应用（三十三）,主要用于治疗侵入性曲霉病，以及对氟康唑耐药的严重侵入性念珠菌病（包括克鲁斯念珠菌）感
16、染及由足放线病菌属（Scedosporium Spp.）和镰刀菌属引起的严重真菌感染。,各类抗真菌药的临床应用（三十四）,三.药动学特点,伏立康唑有口服及静脉给药两种剂型，口服生物利用度达90以上，吸收受食物影响。在脑脊液中的浓度与血浓度相似，其消除半衰期为6小时。伏立康唑主要在肝脏代谢，代谢酶主要是CyP2C19，次要代谢酶为CyP2C9和CyP3A4，肾排泄原形药物5%。,各类抗真菌药的临床应用（三十五）,四.非线性动力学1、定量消除（零级消除）2、典型米氏动力学米氏消除 量（lnC）时（t）曲线不呈直线。3、非线性动力学的特点1).药物消除不遵守一级动力学，遵守米氏方程2).药物消除半衰
17、期随剂量的增加而延长3).AUC与剂量不呈正比，当剂量增加，AUC显著增加4).平均稳态血药浓度也不与剂量成正比,各类抗真菌药的临床应用（三十六）,T1/2,AUC,剂量,剂量,各类抗真菌药的临床应用（三十七）,4.伏立康唑的一般动力学特点,由于伏立康唑的代谢具有饱和性，所以其药代动力学呈非线性。如果口服剂量从每日2次，每次200mg，增加到每日2次，每次300mg，AUC平均增加2.5倍。因此给予推荐的负荷剂量（静脉滴注和口服）后，24小时内其血药浓度接近于稳态浓度。如不给予负荷剂量，多剂量给药后大多数受试者的血药浓度约在第6天时达到稳态。,各类抗真菌药的临床应用（三十八）,五、伏立康唑组织
18、浓度,各类抗真菌药的临床应用（三十九）,六.伏立康唑注射剂的作用特点,伏立康唑注射剂是以二丁醚硫环糊精（S ED)为赋形剂的粉针剂。环糊精作为伏立康唑的增溶剂，前者具有圆柱状结构，可以在圆柱内包合伏立康唑，环糊精外部的多羟基与极性的水分子的亲和力强，从而增溶。,各类抗真菌药的临床应用（四十）,环糊精与伏立康唑的结合力包括疏水力、范德华力、氢键结合力及耦极间相互作用力，这些力都是较弱的物理结合力，所以是环糊精与伏立康唑包合的复合物。二丁醚硫环糊精在环糊精中的增溶力强，不良反应低。,各类抗真菌药的临床应用（四十一）,吸收口服生物利用度96%食物对吸收影响大。高脂饮食Cmax和AUC分别下降34%和
19、24%分布蛋白结合率58%，在血液0.9-15ug/ml 结合率稳定且不受肝功能影响广泛分布在各组织中包括脑脊液和胸膜液中Vd值为4.6L/kg代谢肝内广泛代谢，主要代谢物N-氧代谢物非活性,伏立康唑（二）-药动学特点,各类抗真菌药的临床应用（四十二）,排泄80-83%代谢物经肾脏排泄代谢物也经胆汁排出小于2%原型药物经肾排出消除半衰期6hr，但终末半衰期为剂量相关性，故不用于预测累积或消除血透可清除本品,伏立康唑（二）-药动学特点,各类抗真菌药的临床应用（四十三）,伏立康唑对念珠菌族抗菌活性强于氟康唑、伊曲康唑和氟胞嘧啶除光滑念珠菌外，伏立康唑抗念珠菌活性大于两性霉素B。对光滑念珠菌与两性霉
20、素相似对念珠菌族MIC值敏感：小于1ug/ml中敏：2ug/ml耐药：4ug/ml对曲霉菌MIC值对临床分离62株曲霉菌属MIC50：0.5ug/ml MIC90：1.0ug/ml,伏立康唑（三）-药动学特点,各类抗真菌药的临床应用（四十四）,真菌感染治疗浓度：1-5.5ug/ml除光滑念珠菌外，伏立康唑抗念珠菌活性大于两性霉素B。对光滑念珠菌与两性霉素相似剂量与血浓口服首日400mg q12h 继之200Mg q12h共十天。十天末Cmax 2.08ug/ml34例骨髓干细胞移植200mg/次 2次/日，平均血浓为2.01.8ug/ml，300mg组为2.51.9ug/ml,伏立康唑（三）-
21、药动学特点,各类抗真菌药的临床应用（四十五）,静脉给药首日6mg/kg q12h，继之3mg/kg q.d.共十天 十天末Cmax3.06ug/ml6mg/kg q12h.峰浓恒定大于3ug/ml,伏立康唑（三）-药动学特点,各类抗真菌药的临床应用（四十六）,预测血浓与效应关系最佳指标为AUC/MIC值为20-25时，对氟康唑敏感和耐药菌株均有效。其相当性大于峰浓/MIC和TMIC，前者为R282%，后二者R263%和75%一个28例至少有一次伏立康唑血浓度测定结果显示10/28例伏立康唑血浓 2.05ug/ml具有正性临床结果。余下8/18例血浓 2.05ug/ml 疾病进展或死亡。11例由
22、于血浓 2.0ug/ml 从而增加剂量，8人死亡 治疗曲霉素感染5例中3/5例血浓始终 0.25ug/ml者 3/5治疗失败,伏立康唑（四）-血浓与效应关系,各类抗真菌药的临床应用（四十七）,血浓升高与肝功能损害、视觉障碍有正向关系一研究显示6/22例血浓 6ug/ml 出现肝功能障碍或者肝衰竭另一研究显示15/137例出现短暂视觉异常。上述病例分析知血清浓度从1至 6ug/ml,伏立康唑（五）-血浓与不灵反应,各类抗真菌药的临床应用（四十八）,由于伏立康唑药代动力学参数个体差异大以及血浓和毒副反应关系，建议在重度IFIS病人中应进行血浓监测在组织胞浆病治疗指南中建议监测血浓治疗范围应为2-6
23、mg/l测定方法应选用HPLC法,伏立康唑（六）-血浓监测的临床意义,各类抗真菌药的临床应用（四十九）,广谱抗真菌三唑类药物仅有口服混悬液剂型，无胃肠道外剂型动力学参数具体显著个体差异血浓与所患基础疾病相关应用于难治性或其他三唑类不能耐受的病员,泊沙康唑（一）概述,各类抗真菌药的临床应用（五十）,吸收口服吸收快食物影响：当与食物同服用时，吸收增加2.6-4倍。与高脂饮食同服用时（-50g脂肪）吸收增值最大程度分布蛋白结合率98%肺上皮衬液（ELF）和小泡细胞中有高度分布，ELF/血浆和小泡细胞/血浆比分别为0.598-1.08和27.3-44.3,泊沙康唑（二）-动力学特点,各类抗真菌药的临床
24、应用（五十一）,Vd值1774L（范围343-3088L）高值提示体内有广泛血管外分布和进入各组织。大范围值提示分布有个体差异，现知与基础疾病有关代谢肝广泛代谢主要为葡萄糖醛酸化，代谢物未见生物活性为CYP3A4抑制剂排泄肾 13-14%主要为代谢物粪便 71-77%,泊沙康唑（二）-动力学特点,各类抗真菌药的临床应用（五十二）,总清除率 32L/hr（范围21.2-76.1 多计量）且与剂量相关肝损害时总清除率下降 接轻、中、重分别下降18%、36%和28%消除半衰期为35hr（范围20-66hr）,泊沙康唑（二）-动力学特点,各类抗真菌药的临床应用（五十三）,广谱抗真菌药。对氟康唑、伊曲康
25、唑耐药念珠菌属，及对伊曲康唑、伏立康唑和两性霉素耐药曲霉菌属。体外试验仍具有抗菌活性MIC值对念珠菌组MIC90从0.06-4ug/ml对曲霉菌属MIC90从1ug/ml真菌感染治疗药物浓度：583-1103ng/ml,泊沙康唑（三）-药效学特点,各类抗真菌药的临床应用（五十四）,剂量与血浓12名志愿者采用200mg/次 4次/日 禁食状态下服7天 平均Cmax2300ug/ml单次服用200和400mg本品 禁食状态下平均Cmax分别为132ug/ml和121-181ug/mlAUC,泊沙康唑（三）-药效学特点,各类抗真菌药的临床应用（五十五）,大量实验性感染显示效应主要与AUC/MIC相关
26、。在欧洲处方指导中提出AUC/MIC比值应200临床研究显示泊沙康唑临床响应率与血浓关系如下：,泊沙康唑（四）-血浓与效应关系,各类抗真菌药的临床应用（五十六）,暴露量和预防效应与治疗有关不良反应包括胃肠道肝功能异常。皮疹均与升高血浓相关按照上述结果提出在采用200mg 3次/日。治疗二天后，给药后3-5hr血浓应0.350mg/l、在治疗七天后，给药后3-5hr血浓度0.700mg/l,泊沙康唑（四）-血浓与效应关系,各类抗真菌药的临床应用（五十七）,治疗曲霉感染等时，效应和增强药物暴露有关。故增强药物吸收提高血浆浓度有主要临床意义组织胞浆病治疗指南中指出由于广泛个体间变异和潜在药物相互作用
27、，测定稳态血浓是有利于治疗的基于现有有限数据，适宜靶血清浓度Cmax应大于1.48mg/l，平均血清浓度应大于1.35mg/l（治疗5-7天后）,泊沙康唑（五）-血浓测定临床意义,各类抗真菌药的临床应用（五十八）,符合下列情况应监测血浓度治疗中疾病进展合并应用有潜在药物相互作用药物吸收差或依从性差时重度IFI患者测定方法：有HPLC和生物测定法。但HPLC尚是首选方法,泊沙康唑（五）-血浓测定临床意义,各类抗真菌药的临床应用（五十九）,1956年问世至今已53年当前仍是重度侵袭性真菌病主要治疗药物，包括侵袭性念珠菌病，隐球菌病，皮肤真菌感染播散性患者抗菌谱广，具潜在杀菌活性安全性低，不良反应发
28、生率高*肾毒性*电介质紊乱低血钾症*贫血*输注相关反应发生率高为提高安全性，进行了广泛制剂改进，各种脂质体制剂问世,二性霉素B（一）-简述,各类抗真菌药的临床应用（六十）,吸收口服：锭剂仅9%肌注：不吸收分布脑脊液中药物浓度仅为血清浓度2.5%眼房水液、胸膜液、腹膜液中药物浓度均为血清浓度67%胎盘：穿透好，在治疗结束30天后（剂量1020mg）、胎盘组织中浓度为0.2ug/ml分布半衰期：15天，分布容积4L/kg代谢：无代谢，长期存于体内各种组织中排泄肾：40%消除半衰期：15天排泄：无论腹透及血透均不能消除本品,二性霉素B（二）-药代动力学特点,各类抗真菌药的临床应用（六十一）,MIC值
29、：0.5-2.0ug/ml为浓度依赖性和具有长后效应抗真菌药物【1,2,3】动物中实验性念珠菌和曲霉菌侵袭性感染中提示Cmax/MIC值应为2-4，且此比例与应用剂型有关【2,3,4】儿科临床应用脂质体二性霉素B证明当Cmax/MIC40具有良好临床效果（n=10）其中Cmax/MIC为67.917.5具有安全临床效应，而Cmax/MIC为40.213.3，仅有部分效应 P=0.021【5】,1Andes D,Infect Dis clin North Am 2006;20:679-6972Andes D,Stanstard T,conklin R,Antimicrob Agents chem
30、other 2001;45:922-63Wiedechold NP,Tam VH,chij etal Antimicrob Agents chemother 2006;50:469-734Andes D,Safdar N,Marchillo K et al.Antimicrob Agents chemother 2006;50:674-845Hony Y,shaw PJ,Nath e E et al,Antimicrob Agents chemother 2006;50:935-42,各类抗真菌药的临床应用（六十二）二性霉素B（三）,虽体外动物实验性感染的治疗及少量临床资料证实暴露量和效应关系
31、，但由于下例原因：由于本品疗效毒性和应用剂型有关由于本品疗效毒性与患者基础状态及感染病原体有关,故不主张常规监测本品血药浓度,二性霉素B（四）-血浓监测的临床应用,各类抗真菌药的临床应用（六十三）,按照感染病原体选用剂量与给药途径采用静脉给药时，滴注时间应按剂型而定，如用普通剂型一般应为2-6hr，也可采用静脉滴注为避免过敏反应可在首次给药前将1mg本品溶于5%，20ml糖水中10-30分钟缓慢推注并在4hr内每30分测量一次T.P.R及血压按照肾功能调整给药间隔时间*GFR 50ml/分 24hr给药一次*GFR 10-50ml/分 同上*GFR 10ml/分 36hr,二性霉素B（五）-临
32、床应用,各类抗真菌药的临床应用（六十四）,应用多年抗真菌药兼有抗肿瘤作用【1】单一应用易于产生耐药性【1】不良反应发生率高，包括胃肠道血液和神经系统【1】一般与二性霉素联合应用治疗隐球菌脑膜炎【2】严重的或难治的念珠菌【3】或曲霉菌感染【4】血药浓度与疗效及毒性反应具有肯定相关性,氟胞嘧啶（一）-简述,1Vermes A,Guchelaar HJ,Dankert J,J Antimicrob chemother 2000;46:171-92Bennett J E,Dismukes WE,Duma RJ et al.N.Eng J Med.1979;301:126-313Pappas PG,Re
33、x JH,Sobel J D et al.clin Infect Dis 2004;38:161-894Sterens DA,Kan VL,Judson MA et al,clin Infect Dis 2000;30:696-709,各类抗真菌药的临床应用（六十五）,吸收：生物利用度80-90%分布蛋白结合率4%广泛分布各种组织中，脾、心、肝、肾和肺中浓度与血清浓度相近脑脊液浓度为血浓80%Vd值0.9L/kg,氟胞嘧啶（二）-动力学特点（一）,各类抗真菌药的临床应用（六十六）,排泄肾：65-90%T1/2B 3-8hr，但肾功能不全明显延长clcr40ml/分，T1/2B 6-14hrcl
34、cr20ml/分，T1/2B 12-15hrclcr10ml/分，T1/2B 21-27hrclcr10ml/分或无尿，T1/2B250hr透析血透：可清除血透清除率与肌酐相似,氟胞嘧啶（二）-动力学特点（二）,各类抗真菌药的临床应用（六十七）,MIC 0.46-7.8ug/ml 当12.5ug/ml为耐药体内研究以及中性粒细胞减少大鼠念珠菌感染模型中证实采用本品单一治疗时tMIC与临床结果具有紧密相关性【1，2】侵袭性曲霉菌感染非粒细胞减少大鼠模型，研文中显示AUC/MIC最佳地预测治疗结果【3】,1Andes D,Van ogtrop M,Antimicrob Agents chemoth
35、er 2000;44:938-422Kanyofakis NC,anaissie EJ.Antimicrob Agents chemother 1996;40:2907-83te Dovsthorst DT,Verwell PE,Meis JF et al,Antimicrob Agents chemother 2005;49:4220-6,氟胞嘧啶（三）-药效学特点,各类抗真菌药的临床应用（六十八）,53例ICU病员回顾性分析提示 当SFC血浓100ug/ml，患者与本组其它相比100ug/ml患者肝功能损害及血小板下降(p100ug/ml组中23/37发生肝损害（62%），而SFC浓度25
36、ug/ml,100ug/ml为安全有效浓度,4Vermes A,Van Der SH,Guchellar HJ chemotherpy,2000:46:86-945Saag MS,Graybill RJ,Larsen RA et al,clin Infect Dis 2000;30:710-86Pappas PG,Rex JH,sobel JD et al.clin Infect Dis 2004;38:161-89,氟胞嘧啶（四）-血浓监测临床应用,各类抗真菌药的临床应用（六十九）,调整给药间隔clcr50ml/分,剂量间隔时间6hrclcr10-50ml/分，剂量间隔时间12-24hrcl
37、cr10ml/分，剂量间隔时间24-48hr调整维持量clcr20-40ml/分，维持剂量减半clcr10-20ml/分，维持剂量减为1/4,氟胞嘧啶（五）-肾功能不全调整给药方案,各类抗真菌药的临床应用（七十）,72,抗真菌治疗的传统选择,缺点,药物,抗菌谱,覆盖念珠菌和曲霉菌等1,肾毒性，其它可能的毒性1,覆盖念珠菌和曲霉菌，隐球菌肾毒性低于传统的两性霉素B1,氟康唑,覆盖念珠菌和隐球菌1,对曲霉菌疗效差可能发生耐药,伊曲康唑,覆盖念珠菌，曲霉菌，隐球菌1,强效抑制细胞色素P450 3A4系统 合并用药时可导致严重的心血管事件，严重肾功能不全患者禁用。2有肝炎，肝毒性和耐药发生,氟胞嘧啶,
38、选择毒性1,对念珠菌，隐球菌活性差。耐药出现快1,唑类,核苷类似物,肾毒性1其它可能的毒性急性输液相关不良反应的发生率与传统两性霉素B并无显著差异,多烯类,脂质体两性霉素B,两性霉素B,Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151162;Sporanox(Itraconazole)Injection Prescribing Information;,各类抗真菌药的临床应用（七十一）,各类抗真菌药的药物相互作用（一）,各类抗真菌药的药物相互作用（二）,各类抗真菌药的药物相互作用（三）,各类抗真菌药的药物相互作用（四）,各类抗真菌药的药物相互作用（五）,各类抗真菌药的药物相互作用（六）,各类抗真菌药的药物相互作用（七）,谢 谢！,
