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1、抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。在临床应用上，大多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。除了抗感染的作用外，某些抗生素，还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗；有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。所以抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。,-内酰胺抗生素,四环素类抗生素,氨基糖甙类抗生素,大环内酯类抗生素,抗生素结构分类,第一节-内酰胺抗生素(-Lactam Antibiotics),-内酰胺抗生素的结构特征,-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子环组成的-内酰胺环的
2、抗生素。-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。而同时由于-内酰胺是由四个原子组成，其分子张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活。,青霉素类(Penicillins),头孢菌素类(Cephalosporins),碳青霉烯(Carbapenem),青霉烯(Penem),氧青霉烷(Oxypenam),单环的-内酰胺(Monobactam),（一）青霉素及半合成青霉素,青霉素(Benzylpenicillin),Penicillins类化合物的化学性质,Penicillins类化合物的母核是由-内酰胺环和五元的氢化噻唑
3、环骈合而成，二个环的张力都比较大，另外Benzylpenicillin结构中-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂。,在碱性条件下，或在某些酶(例如-内酰胺酶)的作用下,在碱性条件下，或在某些酶(例如-内酰胺酶)的作用下,在碱性条件下，或在某些酶(例如-内酰胺酶)的作用下,Benzylpenicillin遇到胺和醇时,Benzylpenicillin在酸性条件下,在稀酸溶液中(pH 4.0)室温条件下,-内酰胺抗生素的过敏反应,-内酰胺抗生素在临床使用时，对某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡。-内酰胺抗生素的过敏原有外源性和内源性，
4、外源性过敏原主要来自-内酰胺抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自于生产，贮存和使用过程中-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。,Benzylpenicillin的过敏原,Benzylpenicillin中过敏原的主要抗原决定簇是青霉噻唑基，由于不同侧链的Penicillins都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基，因此Penicillins类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应。,-内酰胺抗生素的作用机制,细菌细胞壁的结构,细菌细胞壁的合成,半合成青霉素衍生物,耐酸的半合成青霉素,耐青霉素酶的半合成青霉素,苯唑西林钠(Oxacillin Sodium),耐酶
5、半合成青霉素的设计原理,人们发现侧链含三苯甲基时，对青霉素酶稳定。人们设想可能是由于三苯甲基有较大的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了Penicillin分子与酶活性中心作用的适应性，加之R基比较靠近-内酰胺环，也可能有保护作用。,苯唑西林钠的研究,Oxacillin是利用生物电子等排原理发现的。以异噁唑取代Meticillin的苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。因此侧链含有苯甲异噁唑环的Penicillin的发现，认为是耐酶青霉素的一大进展，这类化合物不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌
6、作用也比较强。,甲氧西林和苯唑西林结构比较,Oxacillin在弱酸条件，微量铜离子的催化下，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。在339nm波长处有最大吸收峰。,广谱的半合成青霉素,側链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R-构型,阿莫西林(Amoxicillin),青霉素V(Penicillin V),Amoxicillin的氨基侧链引起聚合反应,Penicillins的构效关系,Penicillins的构效关系,Penicillins的构效关系,Penicillins的构效关系,Penicillins的构效关系,Penicillins的构效关系,半合成青霉素衍生物的化
7、学合成方法,以Penicillin G为原料，经青霉素酰化酶(Penicillin acylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中间体。得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合(1)酰氯法(2)酸酐法(3)DCC法,Penicillin G经酶解生成6-APA,6-APA与相应的侧链酸缩合,临床上半合成青霉素衍生物钠盐的制备,（二）头孢菌素及半合成头孢菌素,头孢菌素C(Cephalosporin C),Cephalosporin C的结构特点,Cephalosporins的母核是四元的-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成。四元环骈六元环”的稠合体系受到的
8、环张力比青霉素母核的“四元环骈五元环”体系的环张力小。结构中C-2-C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭，比Penicillins更稳定。,C-位乙酰氧基的所引起的反应,C-位乙酰氧基和C-2-C-3双键以及-内酰胺环形成一个较大的共轭体系，当受到亲核试剂对-内酰胺羰基的进攻时，C-3位乙酰氧基是一个较好的离去基团带着负电荷离去，导致-内酰胺环开环，Cephalosporins失活。Cephalosporin C-3位的乙酰氧基进入体内后，易被体内的酶水解，而代谢失活。,第一代,第二代,第三代,第四代,对革兰氏阴性菌的-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。,对G+抗菌效能与第一代相近或较
9、低，对G-的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。,对G+的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对G-的作用较第二代更为优越。,3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌活性。,半合成Cephalosporins衍生物分类,头孢氨苄(Cefalexin),头孢噻肟钠(Cefotaxime Sodium),在光照的情况下，顺式异构体会向反式异构体转化,Cephalosporins的构效关系,Cephalosporins的构效关系,Cephalosporins的构效关系,半合成头孢菌素的方法,Cephalosporin C也可以通过裂解方法得到7-氨基头孢烷酸(7-
10、ACA)，其裂解方法有二种，化学裂解法和酶水解法。化学方法比较复杂，收率低；酶法难度比较大，尽管其原理和Penicillin G裂解原理相似，但由于Cephalosporin C的侧链结构的特点，使其不易被酶所水解。,半合成头孢菌素的方法,Cefalexin的母核为去乙酰氧基头孢霉烷酸(7-ADCA)，可由Cephalosporin C或7-ACA来制备通常比较困难，工业生产上则利用来源较为广泛的Penicillin为原料，通过扩环的方式来制备。,头霉素C(Cephamycin C),对革兰氏阴性菌的作用较强，但对革兰氏阳性菌的活性较差。对-内酰胺酶稳定,氧头孢烯类,Cephalosporin
11、s母核的硫原子被氧原子或次甲基取代后，其活性不会显著降低，其中氧原子取代的Cephalosporins为氧头孢烯类，是非天然的-内酰胺抗生素,拉氧头孢(Latamoxef),(三)非经典的-内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂,非经典的-内酰胺抗生素,碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和单环-内酰胺抗生素通常称为非经典的-内酰胺抗生素。-内酰胺酶抑制剂也属于非经典-内酰胺抗生素。,-内酰胺酶抑制剂,-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌产生耐药性的主要机理。-内酰胺酶抑制剂是针对细菌对-内酰胺抗生素产生耐药机理而研究发现的一类药物。它们对-内酰胺酶
12、有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性。,1.氧青霉烷类,克拉维酸(Clavulanic Acid)从链霉菌(Streptomyces Clavuligerus)得到的非经典的-内酰胺抗生素，也是第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂。,克拉维酸的降解,2.青霉烷砜类,舒巴坦(Sulbactam)为不可逆竞争性-内酰胺酶抑制剂。Sulbactam和-内酰胺酶发生不可逆的反应使酶失活，当抑制剂去除后，酶的活性也不能恢复。其作用比较显著。Sulbactam对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有作用，当与Ampicillin合用时，能显著提高抗菌作用。,舒它西林(Sultamicillin),Sulbactam口
13、服吸收很少，通常将其与Ampicillin以1:2的形式混合，形成易溶于水的粉末供注射使用。但这种混合物不太稳定，极易破坏失效。为了改变其口服吸收能力，将Ampicillin与Sulbactam以1:1的形式以次甲基相连形成双脂结构的前体药物，称为舒它西林(Sultamicillin)。,他唑巴坦(Tazobactam),在Sulbactam的化学结构基础上，进行进一步研究发现其2-位甲基被取代后可以得到一系列新结构的化合物，这些化合物的活性更强，其中他唑巴坦(Tazobactam)已经正式上市。,3.碳青霉烯类,沙纳霉素(Thienamycin)是七十年代中期Merck公司的研究人员在筛选能
14、作用于细胞壁生物合成的抑制剂的过程中，从链霉菌Streptomyces cattleya发酵液中分离得到的第一个碳青霉烯化合物。,亚胺培南(Imipenem),Imipenem比Thienamycin稳定，抗菌活性和抑酶作用均比Thienamycin强，尤其对脆弱杆菌、绿脓杆菌有高效。Imipenem单独使用时，在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活。在临床上Imipenem通常和西拉司丁(Cilastatin)合并使用，Cilastatin为肾肽酶抑制剂，保护Imipenem在肾脏中不被肾肽酶破坏，同时也阻止Imipenem进入肾小管上皮组织，因而减少ImipenemImipenem排泄，并减轻药物的肾毒性。,4.单环-内酰胺抗生素,氨曲南(Aztreonam)是在诺卡霉素基础上得到的第一个全合成单环-内酰胺抗生素,对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小，对各种-内酰胺酶稳定，能透过血脑屏障副反应少。临床用于呼吸道感染、尿路感染、软组织感染、败血症等，疗效良好。,
