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1、关于咳痰标本,在抗生素应用前采集痰标本;标本采集后12h内必须立即进行实验室处理；咳痰标本应用最早且广泛，但也是最受争议的标本;取标本前应摘去牙托，清洁口腔如刷牙和漱口;深咳，采集标本过程中要有专业的医务人员指导;无痰可用35NaCl 5ml雾吸约5min导痰；也可用物理疗法、体位引流、鼻导管抽吸等法取痰；对于细菌性肺炎，痰标本送检每天1次，连续23天。不建议24h内多次采集，除非痰液外观性状出现改变；怀疑分枝杆菌感染者，应连续收集3天清晨痰液送检,1）确认合格标本：痰标本直接涂片镜检，若每低倍视野鳞状上皮细胞25个为合格（即受污染较少的标本，可信度高）2）排除正常寄生在人体各部位的细菌3）培
2、养结果细菌数107/ml，病原菌成立；105/ml，但重复性好，亦视为致病菌。,正确判断结果,真菌生长报警时间（177株，19932000年）,报警时间48h 90 72h 99,天,株数,曲菌需要延长培养时间,（二）对抗菌药物的了解,1、药动学/药效学理论在抗菌药物临床治疗中的应用2、临床常用抗菌药物及评价,药动学（Pharmacokinetic，PK）与药效学（Pharmacodynamic,PD）是药理学与临床药理学中两个重要组成部分。PK/PD结合模型是抗生素新药开发与临床药理学制订最佳治疗方案备受关注的热点研究领域之一。,药动学/药效学（PK/PD）理论,抗菌药物的药动学与药效学,药
3、代动力学（Pharmacokinetic，PK）,经典定义：是机体对药物的作用（What the body does to the drug）即药物体内过程，A.D.M.E。,Distribution,Oral Ingestion,Absorption,Blood,Excretion,Metabolism,IV,药动学基本参数,吸收参数：生物利用度（F）、吸收率、蛋白结 合率、血药浓度分布参数：表观分布容积（Vd）、组织分布、组织药物浓度清除参数：清除途径、清除半衰期（T1/2）,药效动力学（Pharmacodynamic,PD）,定义：是药物对机体的作用(What the drug does
4、 to the body)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。主要参数：MIC、MBC、PAE、PALE、MPC等,药效动力学参数,最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。最小杀菌浓度（minimum bactericidal concentration,MBC）指能使活细菌减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标MIC和MBC参数的不足;反应体外抗菌活性，不能真实反应体内的时间过程,血药浓度与疗效及毒性关系,抗生素后效
5、应(Postantibiotic effect,PAE),指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于MIC或清除后，细菌的生长仍然受到 持续的抑制效应。即细菌暴露于抗菌药物后，洗去抗菌药物后，数量增加十倍（1log10单位）所需的时间与对照组的差值。反应抗菌药物对细菌的持续作用，故而又称持续效应（persistent effect）对G+菌，所有抗生素都有PAE.对G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有PAE。故-内酰胺类对该类菌无PAE或很短，但碳氢酶烯类对绿脓杆菌的PAE较长,抗菌素后白细胞活性增强效应（Postantibiotic leukocyte enhancement,PALE
6、）,在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强，可看作另外一种形式的PAE，表现为PAE延长（体内和体外）。有较长PAE的抗菌药倾向于显示最较的PALE，如阿奇霉素，这是其他大环内酯类药物不具备的，氨基糖甙类和喹诺酮类常可使PAE延长一倍（对G-菌）,防突变浓度（MPC）与耐药问题,Drlica在1999年提出抗菌药物的防突变浓度（mutant prevention concentration,MPC）的概念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长的最低药物浓度。MPC：即在接种菌量1010 CFU/ml琼脂平板上作药敏试验，不出现菌落生长的最低抗菌药物浓度。MIC与MP
7、C之间的浓度范围称为抗菌药物的突变选择窗（mutant selection window,MSW）,耐药菌可能由于抗生素使用后敏感菌被抑制而出现,既然敏感菌()能被某浓度（MIC）抑制，而该浓度低于抑制耐药菌()所必需的浓度 那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑制耐药菌的浓度？,MPC(防突变浓度)既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度 能防止突变发生的浓度 耐药菌的MIC,Baquero 67:27-33Cantn et al.Inter J Antimicrob Chemother 2006(in press),防突变浓度(MPC),18-24h 培养(3 x 108 UFC/ml),药
8、物的防突变浓度selection index,SI,SI:即MPC/MIC，值越大，说明抗菌药物防突变能力越低；反之，越小，说明抗菌药物防突变能力越强。根据MPC和MSW理论，通过选择SI值小的药物、调整剂量方案、联合用药等可以缩小乃至关闭MSW,从而减少耐药菌的产生。,抗菌药的PK/PD参数,AUC0-24/MICCmax/MICTMIC%（药物浓度高于MIC时间占给药间隙的百分比）,药动学/药效学相关性模式图,（mg/L）,时间（h）,过去十多年通过动物、人体的试验与体外抗菌作用相结合的试验已证明只有游离的抗菌药物才有作用，其杀菌作用有两种模式：1.时间依赖性(Time-dependent
9、)。如-内酰胺类、红霉素、克林霉素、TMP/SMZ等 2.浓度依赖性(Concentration-dependent)。如氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等。,抗生素PK/PD结合模型与临床应用研究,依据PK/PD抗菌药物分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、daptomycin、甲硝唑,多数-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药,主要参数AUC0-24/MIC(AUIC
10、)Cmax/MIC,主要参数TMICAUCMIC,主要参数 TMIC,PAET1/2 AUC/MIC,浓度依赖性,这类抗生素的PD参数为TMIC，其超越MIC或MBC的时程。本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。多无PAE，浓度降至MIC时间至少是给药间隙的4050%或6070%，最好是85%以上，可达临床细菌学治愈。故应一日多次给药，一般3-4个半衰期给一次药。头孢曲松例外，半衰期较长8.5小时，故12-24小时给药一次即可，而不降低疗效。碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床可适当延长给药时间间隔，采取1-2
11、次/日的给药方案,-内酰胺类PD特性与给药方案,大环内酯类的PD特性与给药方案,基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染模型证明与-内酰胺类相似符合TMIC,TMIC%期望值为40-50%,应多次给药。克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。PD模型为AUC24/MIC，期望值应大于30，只需一次/日给药。,氨基糖苷类的PD特性与给药方案,氨基糖苷类为浓度-依赖性的抗生素，它们的浓度越高杀菌作用越强。持续长久
12、的药效及PAE及PALEPK/PD评价参数为Cmax/MIC,对常见细菌的期望值应在8-10以上。PAE也具有浓度依赖性建议一日单次足量给药：耳、肾细胞对该类药物的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静滴时，尽管Cmax相对低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质摄取，易造成蓄积中毒,氟喹诺酮类的PD特性与给药方案,浓度依赖性抗生素，PAE较长。PK/PD评价参数为AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC，AUC0-24/MIC 期望值必须100-125,Cmax/MIC一般要求8毒性作用呈浓度依赖性，日剂量单次应用争议较大。FDA通过左氧、莫西、加替、环丙沙星申请
13、。,表4 浓度-依赖性抗生素的PD特性,（三）对机体病理生理免疫状态的了解,老年患者孕妇哺乳期妇女新生儿,肾功能减退肝功能减退免疫缺陷患者考虑生理屏障的作用,1老年人的生理特点及用药注意点,（1）老年人的生理特点：脂肪增多水份减少 血浆白蛋白水平降低 肝血流量减少 肾脏萎缩肾功能减退（2）老年人应用抗菌药物的注意点：选用杀菌剂：-内酰胺类磷霉素 剂量宜偏小：氨基糖苷类易致耳聋 大剂量青霉素易致青霉素脑病,B类 C类 D类 X类 青霉素类 克拉霉素 链霉素 利巴韦林 头孢菌素类 复方新诺明 妥布霉素 大环内酯类 庆大霉素 四环素类 林可霉素类 氟喹诺酮类 万古霉素 异烟肼 利福平,2妊娠期妇女用
14、药注意点,3哺乳期妇女抗菌药物的应用,（1）哺乳期不应服用或服用后宜停止哺乳的药物 磺胺药异烟肼：在乳汁中浓度与母血中相等 氯霉素四环素红霉素：乳汁中浓度约为母血浓度 的1/2（2）哺乳期可应用的抗菌药物 青霉素头孢菌素类：乳汁中浓度较低 氨基糖苷类：在乳汁中有一定浓度，但乳儿肠道基本 不吸收,4新生儿的生理特点及用药注意点,（1）新生儿的生理特点：体内酶系统不足或缺乏 血浆蛋白与药物的结合能力弱 细胞外液容积较大 肾功能发育不全（2）新生儿应用抗菌药物的注意点：首选-内酰胺类抗生素 青霉素过敏者可选用大环内酯类 慎用氨基糖苷类氟喹诺酮类 不用氯霉素、磺胺药,5肝功能减退时抗菌药物的应用,（1
15、）肝功能减退时不需调整剂量的药物 氨基糖苷类青霉素头孢唑啉 头孢他啶磷霉素万古霉素（2）肝功能减退时需减量应用的药物 哌拉西林头孢哌酮头孢曲松头孢噻肟（3）肝功能减退时应避免使用的药物 氯霉素利福平红霉素酯化物异烟肼 两性霉素B酮康唑,6肾功能减退时抗菌药物的应用,（1）肾功能减退时不需调整剂量的药物 大环内酯类（红霉素等）氯霉素异烟肼 利福平强力霉素（2）肾功能减退时应减少剂量或延长给药间期的药物 两性霉素B甲硝唑5-氟胞嘧啶乙胺丁醇-内酰胺类万古霉素氨基糖苷类林可霉素（3）肾功能减退时不宜使用：四环素磺胺类呋喃类头孢噻啶,7免疫功能缺陷者抗菌药物的应用,（1）尽早开始经验治疗（2）尽快明确
16、病原体（3）所选抗菌药物的要求：杀菌剂；对致病菌有高度活性；在感染部位可达到有效治疗浓度；对胞内微生物有效；毒性低；可采用联合疗法。（4）足量连续静脉给药（5）积极纠正免疫缺陷,8.抗菌药物在不同组织中浓度（1）,骨克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺 氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四环素胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松、庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔大多药物可入，除包裹积液或脓稠,抗菌药在CSF中的浓度,脑膜无炎症时 脑膜炎时 脑膜炎时 CSF中浓度难测 CSF浓度MIC CSF浓度MIC CSF浓度MIC 氯 青 链 苄星青 SD 氨苄 庆大 林可 TMP 哌拉西林 妥布 克林 美洛西林
17、 曲松 红 克拉 拉氧头孢 他定 苯 阿奇 吡嗪酰胺 唑肟 头孢唑 多粘 INH 噻肟 阿莫西林 伊曲康唑 利福平 呋新 两性B 氟康唑 西丁 头孢噻吩 甲硝唑 氨曲南 氧氟沙星 美罗培南 阿昔洛韦 环丙 培氟 阿米卡星 万古,8.抗菌药物在不同组织中浓度（2）,抗菌药物的联合应用,按抗菌药的作用性质分四类：第一类为繁殖期杀菌剂,如青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类。第二类：静止期杀菌剂,如氨基苷类、多粘霉素类。第三类：快效抑菌剂,如大环内酯类、四环素类、氯霉素类。第四类：慢效抑菌剂,如磺胺药。,抗菌药物的联合应用,第一类与第二类合用常可获得协同作用第三类与第一类合用有导致后者活性减弱的可能第三
18、类与第二类可获得累加或协同作用第三与第四类可获得累加作用药物剂量和给药顺序也会影响结果,抗菌药物联合应用的适应证,病因未查明的严重感染，多见于有基础疾病和免疫缺陷者。单一抗菌药物不能控制的严重感染，见于感染性心内膜炎或败血症等重症感染。单一药物不能控制的需氧菌和厌氧菌混合感染，2种或2种以上的病原菌感染，常见于胃肠穿孔引起的腹膜炎及胸腹部严重创伤后并发的感染。长期用药易产生耐药的细菌感染，主要见于结核病、慢性尿路感染、慢性骨髓炎。降低药物毒性，如隐球菌脑膜炎，两性霉素B与氟胞嘧啶合用时抗菌活性增强，前者剂量可相应减少。,疗程,抗菌药物的疗程因不同感染而异一般宜用至体温达正常、症状消退后7296h。败血症（血流感染）宜至症状消退和迁移性病灶消除后12w感染性心内膜炎宜46w伤寒在热退后710d（总疗程2w）溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎青霉素的疗程不得少于10d布鲁菌病6w或6w以上急性骨髓炎6w，慢性骨髓炎直至血沉恢复正常。深部真菌感染一般612w或更长,目前提出的若干策略,1.门(急)诊胃肠外抗菌药物应用(OPAT)策略2.轮换治疗策略3.策略性换药或循环用药策略4.降阶梯治疗策略5.短程治疗策略,
