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1、目录,一、概况二、恶性肿瘤病因的研究（1）细胞病（2）细胞周期病 细胞周期的概念细胞周期的调控（3）基因病 病毒癌基因和细胞原癌基因 抑癌基因三、其他肿瘤恶性表型相关基因四、恶性肿瘤发生的分子机制 为普查、预防提供理论依据,一、概 况,恶性肿瘤(cancer)是一种常见病和多发病，也是当今人类死亡的 最主要疾病之一。世界年发病约870万，死亡约690万。我国年发病约152万，死亡约105万。传染病得到基本控制和步入老龄化国家，心血管疾病死因第一位，肿瘤为第二位，就死亡率而言，肿瘤居各病首位。我国的肿瘤死亡率较欧美国家相对低，但部分城市已呈明显上升趋势。从70年代到90年代，肿瘤死亡率由86.3
2、5/10万到108.26/10万。其原因是 其他疾病死亡率降低,老龄化。环境污染。生活节奏、饮食结构的变化。诊断水平提高。,肿瘤发病率升高的原因：,二、恶性肿瘤病因的研究,随着基础研究的全面展开，一直在不断的深化,（1）细胞病：（长期以来的认识）,细胞生长失控,高度增殖,低度分化,不死化,浸润、转移,破坏正常组织,功能障碍,营养耗竭,器官衰竭恶液质,死亡,先天遗传：不全排除，有遗传性的个体易感性,细胞行为异常的原因？,失控增殖、低分化,后天获得：,外界环境诸因素(理化、生物等),体细胞基因突变,细胞增殖周期紊乱,（2）细胞周期病,细胞周期,一个细胞周期分：G1、S、G2、M四个期。,细胞周期的
3、概念,细胞周期中的细胞,细胞周期分期,细胞周期的生化行为,细胞周期的速率,细胞周期的动力学,连续分裂细胞 休眠G0细胞 终末分化细胞,不是各种细胞均不断按周期分裂增生,依各种细 胞合成DNA和分裂的能力分成三类,细胞周期的驱动和监控机制,B、细胞周期监控检查点 细胞周期的完成不仅是一分为二,还需保持质量上的忠实复制 检测点:1 G1/S,S期DNA复制前对DNA损伤的检测 2 S-G2-M各期,对时相次序的检测,A、细胞周期驱动增殖调控点restriction point,酵母细胞start，启动因素为营养素，细胞体积人类细胞restriction point,多为生长因子,细胞周期调控,细胞
4、周期的正性调控,一组蛋白激酶 CDKs(cyclin-dependent-kinase)它们在细胞周期被cyclin时相性激活。人类细胞CDK主要有CDK1,CDK2,CDK4，CDK5,CDK6,CDK7,一组周期素 cyclins：人类细胞主要有：cyclinA、B1、E、D1、D2、D3，它们的表达水平随细胞周期有特异性起伏。,所有cyclin分子上，均含有一个相对保守区，称“cyclin box”，其与CDK有特异结合并激活之。如cyclinD/CDK4,cyclinE/CDK2.,Cyclin CDK复合物才具酶活性 常将cyclin称做调节亚基,CDK为催化亚基,Cyclin 的表
5、达依赖多种生长因子的调节 若生长因子失活或去除,cyclin D立即停止表达,周期不能越过restriction point 细胞停止在G0期,若生长因子异常或过表达,则细胞过度增生,即 可导致细胞癌变编码生长因子的基因,有很多被称为原癌基因,正性调控的机理,Rb,细胞周期的负性调控,周期蛋白依赖性激酶(CDKs)的抑制剂-CDKIs,由图可见 p15,p16,p21等与cyclin竞争结合CDK，抑制CDK的正性调节作用，它们延缓或抑制细胞增生，一般将他们称为抑癌基因P53虽不直接参与竞争CDK，但它直接在转录水平上激活p21的表达，p53是研究最多的一个抑癌基因,（3）基因病,癌是一类多步
6、骤、多基因突变的疾病，这些基因主要是编码 调控细胞周期的各种蛋白因子的基因原癌基因和抑癌基因调控细胞增殖的关系,病毒癌基因（V-onc）和细胞原癌基因（C-onc）,V-onc 癌基因一词的由来应追述到逆转录病毒致癌的研究：1911年，Rous发现鸡肉瘤病毒（Rous sarcoma virus，RSV）可使鸡发生白血病，首先将病毒与肿瘤联系起来。（一度有病毒致癌学说）,研究方法：用病毒癌基因制备cDNA探针与正常细胞杂交，出现阳性结果，表明正常细胞有病毒癌基因的同源序列研究结果：病毒感染宿主后，俘获了宿主细胞基因组中的一段序列，即细胞原癌基因。它们是正常细胞的正常成分,C-onc,它们是细胞
7、基因组的正常成分，编码的蛋白（如 Src，ras及raf等）参与调节正常细胞的生长与分化，在细胞增殖的信息传导途径中起重要作用。这些基因在生物进化中高度保守，如C-myc是脊椎动物（含人）的基因，在果蝇和海胆中也存在，果蝇到哺乳动物已经历了6亿多年，由此推测他们在正常细胞的生命活动（生存、生长、发育分化）具重要作用。故有“看家基因”之称当这些基因的结构和功能发生变异，并能使细胞发生恶性转化，这样的基因就称为癌基因。,c-onc的分类,生长因子生长因子受体信号传导分子转录因子细胞凋亡基因细胞周期蛋白,现已知癌基因已达百种以上，染色体定位的已有50多种，按其功能分六大类。,c-onc正常表达很低，
8、是正常细胞固有成分，维持细胞正常生命活动所必备，有“看家基因”之称,1、病毒启动子的插入。2、基因突变。3、基因扩增。4、基因重排。5、基因间的相互作用。6、甲基化改变。,原癌基因的激活机理,c-onc只有在异常表达时才有致癌作用。原癌基因变为癌基因，癌基因为显性正调控基因,细胞周期依赖性蛋白激酶抑制物，p21,p16,p27等它们抑制细胞增殖，当其失活或缺失，增殖抑制失控 癌目前已知有20多种抑癌基因，由于是隐性基因，并有性细胞传递的可能，抑癌基因的研究更被重视。抑癌基因为隐性负调控基因。Rb基因及P53基因为研究得最多的两种抑癌基因,抑癌基因,。,P53基因,与人类肿瘤相关性研究得最多的一
9、个基因，约50%以上的肿瘤P53均突变。有称p53是G1/S检查站的分子警察（正常p53,称野生型p53）,P53是G1期能否进入S期的分子警察,复制,DNA损伤,p53,p21,P21-cyclin-CDK复合物,Rb-E2F,Rb-P+E2F,阻滞G1期,修复,无法修复,凋亡,诱导,（P21 WAF1/CIP1）,（Cyclin-CDK活性抑制）,首先发现它与遗传性视网膜母细胞瘤（retinobla-stoma，Rb）的发生相关，是世界上第一个被克隆和完成全序测定的抑癌基因（13q14），928个氨基酸，105kD，又称p-105Rb。Rb位于细胞核内，是一种核磷蛋白，通过自身磷酸化和去磷
10、酸化调节基因转录,Rb基因,Rb瘤有遗传易感性。,(1)肿瘤转移相关基因,1、表达能促进转移的各种因子的基因,多种生长因子（PDGF、表皮生长因子、血管内皮生长因子）粘附因子（层粘素、整合素）蛋白酶类（降解基质成分）移动因子（诱导肿瘤细胞移动所需的伪足形成）,2、某些癌基因，如ras,fos,src能诱发细胞致癌与转移表型的能力。3、诱发肿瘤转移的特定基因，如mst1（与细胞运动有关）4、肿瘤细胞的多种耐药基因。,三、其它肿瘤恶性表型的相关基因,(2)肿瘤转移抑制相关基因,1、提高肿瘤细胞在宿主细胞内的免疫原性。,腺病毒E1 a基因/c-fos 基因：促MHC-1表达（高免疫原性）,2、抑制某些肿瘤转移相关基因的蛋白产物。,TIMP（金属蛋白酶组织抑制因子）抑制胶原酶基因,3、抑制参与细胞转移连锁反应的蛋白质或抑制转移相关基因的转录及翻译。,四、恶性肿瘤发生的分子机制为普查、预 防和诊治提供理论依据,建立肿瘤的分子结构模型,（2）抑癌基因的普查价值,（3）在肿瘤治疗中的应用,反义治疗：人工合成针对癌基因的特异寡核苷酸，转导入肿瘤细胞，如 myc、myb、fos等转入白血病细胞进行治疗，已取得一定的效果抑癌基因治疗：有报道将RB、p53和APC等基因分别导入肿瘤细胞，代替已失活的抑癌基因，以恢复和增强抑癌功能,
