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1、1,1909年 Ehrlich 提出免疫监视的概念,1967年 Burnet 提出免疫监视学说,免疫系统,识别并杀伤,突变细胞表达新抗原的异己成分,肿瘤,2,肿瘤免疫学,抗原,存在与否 性质特点,免疫系统对肿瘤细胞的作用,肿瘤细胞如何逃逸免疫监视,诊断治疗,3,一.肿瘤抗原,定义：细胞癌变过程中新出现的抗原,以及过度表达的抗原物质的总称,产生机制,新的蛋白质,蛋白的特殊降解产物,基因突变或重排使蛋白结构发生改变,隐蔽的抗原表位暴露,多种膜蛋白分子的异常聚集,胚胎抗原或分化抗原的异常高表达,4,（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类,肿瘤特异性抗原：,肿瘤相关抗原：,（Tumor specif
2、ic antigen,TSA),（Tumor associated antigen,TAA),肿瘤细胞特有，正常细胞不存在,正常细胞组织也存在，但肿瘤细胞中含量明显增高,5,（二）根据肿瘤诱发和发生的情况分类,1.理化因素诱发的肿瘤抗原,化学致癌剂或辐射,基因突变,特点：特异性高抗原性弱，明显的个体特异性,同一致癌剂,不同个体甚至不同部位,不同特异性,6,2.病毒诱发的肿瘤抗原,EB病毒,鼻咽癌、B细胞淋巴瘤,人乳头状瘤病毒,宫颈癌,乙肝和丙肝病毒（HBV、HCV）,肝癌,人嗜T淋巴细胞病毒1（HTLV-1）,T细胞白血病,多瘤病毒（PV）、猿猴40病毒（SV40）、腺病毒,7,由病毒基因编码
3、但又不同于病毒本身的抗原,（病毒肿瘤相关抗原）,特点：同一病毒诱发的不同种类的肿瘤，无论其组织来源或动物种类如何不同，均表达相同抗原，且抗原性强。,8,3.自发性肿瘤,环境因素或自发突变形成，故有些类似1，有些类似2,举例：,癌基因或突变型抑癌基因,突变的Ras基因编码蛋白（p21）,突变的抑癌基因编码蛋白（p53）,染色体易位产生的融合蛋白（p210）,静止基因,正常状态下是静止的，在恶性细胞中被激活而异常表达，并被T细胞识别,MAGEBAGEGAGE,黑色素瘤抗原编码基因,MAGE1-12,9,4.胚胎抗原、分化抗原,胚胎抗原：胚胎组织的正常抗原，出生后逐渐消失或极微量，但在癌变细胞中又大
4、量出现,甲胎蛋白（AFP）：肝癌,癌胚抗原（CEA）：结肠癌,分化抗原：如在恶黑中异常表达的黑色素细胞分化抗原,Pmel17/gp100酪氨酸酶Melan-AMART-1,10,二.机体抗肿瘤免疫机制,非特异性免疫：,特异性免疫,巨噬细胞、NK细胞、多形核细胞,体液免疫细胞免疫,11,(一）体液免疫机制,1.CDC、ADCC、调理作用：,通过补体、巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞介导杀伤肿瘤细胞,12,2.封闭抗体：,抑制：与肿瘤细胞恶性转化、增殖、转移有关的抗原,如 p185可抑制转铁蛋白受体可抑制生长、粘附分子可阻止克隆形成与转移,增强抗体：,封闭抗原位点，阻碍杀伤性免疫细胞的作用,13,（
5、二）细胞免疫机制,1.T细胞,肿瘤Ag,肿瘤细胞的MHC I类分子递呈,CD8+CTL,脱落后由APC摄取、MHC II类分子递呈,CD4+Th,14,CD8+CTL,直接杀伤,分泌多种细胞因子,IFN-、TNF,CD4+Th,释放CK如IL-2：激活CTL、NK、巨噬细胞,释放IFN-、TNF：促进MHC I类表达、有利于直接杀伤,促进B细胞活化、增殖、分化,少数可直接杀伤肿瘤细胞,15,1.NK细胞,不依赖抗体或补体、不需预先活化、无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞,通过激活性受体/抑制性受体的平衡而识别,特异性免疫应答的效应阶段（ADCC）,（三）非特异性免疫,16,2、T细胞,无MHC限
6、制即可直接杀伤肿瘤细胞还能分泌多种细胞因子发挥抗肿瘤作用,17,3.巨噬细胞,作为APC，激活T,活化的Th1分泌CK可促进巨噬细胞,巨噬细胞杀伤肿瘤：吞噬、ADCC、分泌TNF、NO间接杀伤,18,三.肿瘤免疫逃逸机制,（一）与肿瘤有关的因素,1.抗原缺失或抗原调变,遗传不稳定性,突变或丢失,免疫原性极弱,抗原调变(antigenic modulation),免疫系统攻击导致肿瘤细胞表面抗原表位减少或丢失，从而逃避杀伤,19,2.MHC I类分子表达减少,3.缺乏协同刺激分子：B7、ICAM-1、LFA-1,4.漏逸：肿瘤迅速生长超越机体清除能力,5.肿瘤导致的免疫抑制：,分泌某些CK（如T
7、GF-、IL-10）,营造局部免疫豁免（如高表达Fas L破坏免疫细胞）,20,（二）与宿主有关的因素,免疫功能低下或缺陷,免疫抑制,免疫耐受状态,21,四.肿瘤免疫诊断和免疫治疗原则,（一）免疫诊断：,肿瘤标志物,AFP：肝癌,CEA：直肠结肠癌,CA199：胰腺癌,放射核素标记肿瘤单抗：放射免疫显像,肿瘤抗原激素癌基因,22,（二）免疫治疗,1.主动免疫治疗,非特异性：卡介苗、短小棒状杆菌、左旋咪唑,特异性：肿瘤疫苗,瘤苗抗原疫苗多肽疫苗抗独特型抗体作疫苗,激发机体抗肿瘤免疫应答,23,2.被动免疫疗法,过继免疫疗法,LAKTIL,抗体导向疗法：单抗偶联效应分子（毒蛋白、核素、抗癌药物等）
8、,基因工程抗体：人源单抗、嵌合抗体、双特异性抗体,24,3.基因治疗：,向癌细胞导入MHC I类、B7等基因,25,第23章移植免疫,26,一.基本概念,移植,（器官、组织、细胞）,自体移植,同种同基因移植,同种异基因移植,异种移植,同卵双生子、近交系动物,人,人,猪,人,不排斥,排斥,27,二.同种异基因移植排斥的免疫本质,本质是对同种异型抗原的免疫应答，具有免疫应答的所有特征,宿主抗移植物反应,移植物抗宿主反应,Host versus graft reaction,HVGR,Graft versus host reaction,GVHR,靶抗原 被识别细胞 识别机制,28,1.靶抗原,主要
9、组织相容性抗原 MHC抗原,次要组织相容性抗原 mH抗原,Major histocompatibility complex,Minor histocompatibility system,引起快而强烈的排斥反应,引起的排斥反应一般较弱,是引起移植排斥的主要抗原，也称移植抗原,如 H-Y为Y染色体连锁,29,2.细胞 识别与被识别,组织细胞,血管内皮细胞,MHC I II,MHC I,过路细胞（过客细胞）：移植物内供者APC,MHC I II,主要由受者T细胞介导：CD8+T、CD4+T,30,3.受者T细胞对供者MHC分子的识别方式,直接识别,间接识别,受者T细胞直接识别供者细胞表面的MHC分
10、子,供者MHC分子由受者APC摄取、加工后由受者MHC分子所提呈,（脱落的MHC分子或脱落的细胞）,引起的排斥反应快而强，是早期急性排斥的主要机制,引起的排斥反应较晚一些,mH和其它抗原亦是此种方式识别,31,供者APC,受者APC,任意肽,供者MHC分子的片段,直接识别,间接识别,受者T,32,三.同种异基因移植排斥反应的类型及效应机制,超急性排斥反应,急性排斥反应,慢性排斥反应,血管接通后数分钟 至 数小时,移植后 数天至2周,移植后 数月 至 数年,HVGR,33,1.超急性排斥反应,预存抗体,（ABO血型抗体；术前反复输血、怀孕、再次移植等）,抗原,（血管内皮细胞表面）,激活补体,直接
11、破坏靶细胞,活性片段引起血管通透性增高和中性粒细胞浸润和损伤,纤维蛋白沉积和大量血小板聚集,血管炎症反应、血管内凝血出血,器官不可逆性缺血、变性、坏死,34,2.急性排斥反应,细胞免疫排斥,体液免疫排斥,CD4+Th介导的迟发型超敏反应性损伤,CD8+CTL的细胞毒效应,补体激活,急性间质炎,急性血管炎,35,3.慢性排斥反应,由多因素参与,急性排斥反应的延续,CD4+Th和巨噬细胞相关的慢性炎症,反复多次抗体或细胞介导的内皮损伤,细胞损伤诱发持续分泌多种生长因子(如胰岛素样生长因子、血小板源性生长因子、转化生长因子等）导致血管壁增厚、间质纤维化,间质纤维化、移植物内血管硬化,36,移植物抗宿
12、主反应Graft versus host reaction,GVHR,供者T细胞导致宿主皮肤、肝脏、肠道上皮细胞等损害,37,四.同种异基因移植排斥反应的防治,1.红细胞血型,2.细胞毒试验,（受者血清+供者细胞）,超急性排斥,38,3.HLA配型：,供者和受者均HLA定型，以便选择最匹配的供受者。,在HLA-A、B、C、DR、DQ、DP六个位点中一般主要做 DR、A、B，其中II抗原比I类抗原更重要一些。,39,国外统计：3位点6个抗原均匹配时，移植肾的10年存活率为62%，5抗原为47%，4抗原为45%，3抗原为40%，无1匹配时为33%，说明HLA配型可减少移植物的同种异型抗原性，有助于
13、提高移植物的长期存活率。,40,41,1009080706050403020100,1年 2年,同卵双生子（N=12）,HLA一致的同胞（N=765）,尸体捐献者（N=3974）,HLA不一致的同胞（N=951）,移植物存活率,%,42,4.使用免疫抑制剂,环保菌素A（CsA）,抑制T细胞活化过程中IL-2基因的转录,FK506、雷帕霉素,抗代谢药：,硫唑嘌呤、环磷酰胺,抗炎药：,糖皮质激素,抗体：,抗CD3、CD25、CD4、CD8、粘附分子、TCR,43,5.诱导对移植物的免疫耐受,大量输入可溶性供者MHC分子或其中的关键性基序，诱导特异性T细胞凋亡乃至耐受,大量输入可溶性CTLA-4，以阻断B7与CD28的相互作用，诱导T细胞无能,6.移植物预处理,阻断协同刺激分子诱导无能,
