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1、HAP：无气管插管患者在入住医院病房48h 后发生的肺炎。VAP：气管插管 48h 后发生的肺炎。某些 HAP 病情加重而需要插管其处理与VAP相似。HCAP（health care associated pneumonia）:最近90d在急性护理医院住过23d；居住在护理之家或长期护理机构；在医院或门诊部接受透析治疗。,一、HAP 定义 ATS 2005年,HAP涵盖范围扩大和界定更明确,需氧革兰阴性菌，如铜绿假单胞菌、肺炎克雷白菌 和不动杆菌属。革兰阳性菌，如金黄色葡萄球菌（大多为 MRSA）。厌氧菌引起的 HAP 不常见。免疫低下宿主、长期广普抗生素使用患者易合并真 菌感染。,二、HAP
2、 常见病原体及抗生素选用,1920,1970,1960,2000,链球菌,葡萄球菌,阴性杆菌,MRScoN,MRSA,VRE,念珠菌属,ESBL,AmpC,1990,耐药菌株的变迁,1.铜绿假单胞菌（1）2410株 占19.14%2.鲍曼不动杆菌（5）1963株 占15.59%3.肺炎克雷伯菌（4）1146株 占9.10%4.大肠埃希菌（3）1003株 占7.97%5.金黄色葡萄球菌（2）952株 占7.56%6.表皮葡萄球菌（6）805株 占6.39%7.粪肠球菌（9）433株 占3.44%8.嗜麦芽假单胞菌（7）419株 占3.33%9.屎肠球菌（8）371株 占2.95%10.洋葱假单胞
3、菌（12）156株 占3.3%11.阴沟肠杆菌（10）291株 占2.31%,2005年浙医二院细菌检出率排名（12592珠，除真菌外）,住院时间与 HAP 致病菌的关系,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,链球菌,流感杆菌,金葡菌 MRSA,肠杆菌,肺克，大肠,绿脓杆菌,不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌,入院天数,金葡菌耐药性的发展历程,S.aureus,Penicillin-resistantS.aureus,Methicillin-resistantS.aureus(MRSA),Penicillin,Methicillin,Vancomycin-resistantenterococ
4、cus(VRE),Vancomycin(glycopeptide)-Intermediate-ResistantS.Aureus（VISA、GISA）,Vancomycin-ResistantS.Aureus（VRSA）,Vancomycin,1940,1960s,1990s,1996,1.MRSA、MRScoN,2002,MRSA、MRScoN 抗生素选用 首选：万古霉素 或 替考拉丁 磷霉素 或 利福平替换:磺胺甲恶唑-甲氧苄啶 氟喹诺酮（可使耐药株增多）阿米卡星 咪诺环素 奎奴普丁达福普丁 利奈唑烷 夫西地酸,2.肠球菌,长期住院 ICU 老年、严重基础疾病 长期使用万古霉素、第三代头孢
5、菌素 与 VRE 感染病人接触史,VRE感染或定植的危险因素,30-50%耐青霉素 20%以上耐广谱青霉素 20%以上耐氨基甙类抗生素 耐万古霉素肠球菌（VRE）1986年英国第一例；1988年美国报道；1996年德国第一次医院内爆发流行报道；世界耐药监测1989-1993年 VRE 为 0.4%10.8%主要发生于ICU、血液、肿瘤病区 屎肠球菌较粪肠球菌多见,肠球菌耐药状况,肠球菌的治疗,首选氨苄西林或青霉素，常需联合氨基糖苷类（庆大）氨苄西林或氨苄西林/舒巴坦 耐药肠球菌株予以万古霉素 利福平 VRE,VanA型：利奈唑胺、奎奴普丁-达福普丁,VanB型：替考拉宁氨基糖苷类或环丙沙星,3
6、.G-杆菌耐药现状及治疗,产 ESBL（超广谱-内酰胺酶，be）菌 肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等 产AmpC（染色体介导 I 型-内酰胺酶）阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌等 多重耐药的非发酵菌属 铜绿假单胞菌、不动杆菌属及嗜麦芽窄食 单胞菌等,（1）超广谱-内酰胺酶（ESBLs）（be）,Bush 头孢菌素酶 染色体 AmpC 肠杆菌属 拘橼酸杆菌属 沙雷氏菌 质粒 肺克 大肠 铜绿 志贺菌 Busha 青霉素酶 质粒 PC1 G+球菌（金葡菌）极少见于大肠 b 广谱酶 质粒 TEM-1、2 大肠 克雷白 嗜血杆菌（ROB-1）SHV-1 奈瑟菌 沙门菌 志贺菌 假单胞菌 be 超广谱酶 质粒 T
7、EM-329 大肠杆菌 克雷白菌（ESBLS）SHV-26 铜绿假单胞菌（PER-1）CTX-M 染色体 KI、PER-1 产酸克雷白菌 铜绿假单胞菌 br 耐酶抑制剂 染色体 TEM-3041 大肠杆菌 广谱酶 TEM-44、45 f 碳青霉烯酶 染色体 IMI-1、NMC-A 肠杆菌属 假单胞菌 Sme-1 粘质沙雷菌 Bush 金属酶 染色体 L1 嗜麦芽窄食单胞菌 铜绿假单胞菌 IMP-1 嗜水气单胞菌 芳香黄杆菌 CcrA 脆弱拟杆菌 Bush 青霉素酶 染色体 Zinc-Lam 洋葱假单胞菌,分 类 名 称 来 源 代 表 酶 主 要 产 酶 菌,be 超广谱酶 质粒 TEM-32
8、9 大肠杆菌 克雷白菌（ESBLS）SHV-26 铜绿假单胞菌（PER-1）CTX-M 染色体 KI、PER-1 产酸克雷白菌 铜绿假单胞菌,我国肺炎克雷白杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌约13%70%、阴沟肠杆菌约 20%产 ESBLs；水解青霉素类、1、2、3代头孢菌素和氨曲南，CTX-M 型主 要水解头孢塞肟、头孢三嗪，TEM 和 SHV 型主要水解头孢 他啶，我国以CTX-M 型为主；碳青酶烯类和-内酰胺酶抑制剂有效，4 代头孢基本有效、头霉素类在我国部分有效；最近实验与临床研究表明，在我国头孢他啶治疗产ESBL菌的 感染与哌拉西林/他唑巴坦比较疗效无显著性差异。,2004年我院大肠杆菌对
9、常用抗生素耐药率比较 ESBL-,2004年我院大肠杆菌对常用抗生素耐药率比较 ESBL+,2004年我院克雷白氏杆菌对常用抗生素耐药率比较 ESBL-,2004年我院克雷白氏杆菌对常用抗生素耐药率比较 ESBL+,抗生素选择要点 碳青酶烯类（美罗培南等）BL/BLI（根据药敏，中敏时可加大剂量）头霉素类（美国 70%有效、我国 30%有效）氨基苷类（丁卡）氟喹诺酮类（根据药敏，不主张作为经验治疗）敏感的头孢他啶和 4 代头孢（有争议）,必要时联合,Bush 头孢菌素酶 染色体 AmpC 肠杆菌属 拘橼酸杆菌属 肺克 质粒 大肠 铜绿 志贺菌 沙雷氏菌Busha 青霉素酶 质粒 PC1 G+球
10、菌（金葡菌）极少见于大肠 b 广谱酶 质粒 TEM-1、2 大肠 克雷白 嗜血杆菌（ROB-1）SHV-1 奈瑟菌 沙门菌 志贺菌 假单胞菌 be 超广谱酶 质粒 TEM-329 大肠杆菌 克雷白菌（ESBLS）SHV-26 铜绿假单胞菌（PER-1）染色体 KI、PER-1 产酸克雷白菌 铜绿假单胞菌 br 耐酶抑制剂 染色体 TEM-3041 大肠杆菌 广谱酶 TEM-44、45 Bush 金属酶 染色体 L1 嗜麦芽窄食单胞菌 铜绿假单胞菌 IMP-1 嗜水气单胞菌 芳香黄杆菌 CcrA 脆弱拟杆菌 Bush 青霉素酶 染色体 分子分型不明 洋葱假单胞菌,分类 名 称 来 源 代 表 酶
11、 主 要 产 酶 菌,Bush 头孢菌素酶 染色体 AmpC 肠杆菌属 拘橼酸杆菌属 肺克 质粒 大肠 铜绿 志贺菌 沙雷氏菌,（2）头孢菌素酶（AmpC）（Bush）,多数由染色体介导，近来发现有质粒介导 最常见于阴沟肠杆菌、枸橼酸菌、沙雷菌、普罗威登菌、吲哚阳性变形杆菌、摩根菌及铜绿假单胞菌属等，我国产 AmpC菌占临床分离菌的12%、占院内感染 GNB 的1/3；染色体 AmpD、AmpR 基因（通常处于被抑制状态）控制 AmpC 酶的产生，酶产量很低；但在抗生素（尤其头孢菌 素）的诱导下可产生突变，去阻抑、活化编码产生大量的 AmpC 酶,基因阻遏子（AmpD）,AmpC,AmpC酶,
12、诱导,抗生素诱导细菌产AmpC酶机制,在产诱导酶的菌种中基因阻遏子的失活导致酶的大量产生,内酰胺类抗生素,低水平表达（结构酶）,敏感菌株,暂时失活的基因阻遏子（AmpR、E、G）,高水平表达（诱导酶）可逆,发生突变的基因阻遏子,AmpC,去组遏突变株（野生株、固有突变株）或高诱导型菌株 持续高产AmpC酶，临床检测意义大,持续高产AmpC酶,突变,稳定突变后持续高产AmpC酶,在产诱导酶的菌种中基因阻遏子的突变导致酶持续产生,AmpD,固有突变株的选择,敏感菌,耐药菌,浙江大学医学院附属第二医院阴沟肠杆菌 32 株 高产AmpC 酶突变株 9 株（28.0%）枸橼酸杆菌 12 株 高产AmpC
13、 酶突变株 3 株（25.0%）2 株高耐菌株 ampD 基因测序显示突变,药敏表型特点：1、2、3 代头孢-R 头霉素-R、BL/BLI-R 4代头孢-S 碳青酶烯类-S,3代头孢氨曲南酰脲类青霉素等 氨基类青霉素头孢西丁等,为AmpC的弱诱导-弱稳定剂,为AmpC的强诱导-弱稳定剂,为AmpC的强诱导-高稳定剂,诱导型AmpC：不 足以耐药筛选或诱导出持续 高产AmpC的去阻 遏突变株：治疗失 败,筛选或诱导出持续高产AmpC的去阻遏突变株但治疗仍有效,碳青霉烯类,产AmpC酶菌抗生素选择要点,碳青霉烯类：亚胺培南，美罗培南 四代头孢菌素：头孢吡肟，头孢匹罗 氟喹诺酮类：环丙沙星等（部分有
14、效）氨基糖苷类：阿米卡星等（部分有效）避免使用 3 代头孢或酶抑制剂复合制剂,全国17家医院产诱导酶肠杆菌科细菌敏感性,敏感率(%),菌株数=270病例数=261,NPRS-2004,（3）超超广谱-内酰胺酶（SSBLs）,ESBLs+质粒介导的 AmpC 酶 Super Spectrum Beta Lactamases,BIL-1（Amp C）,SHV-5（ESBL）,质 粒,SSBLs主要产酶菌：肺炎克雷白杆菌、产酸克雷白杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、产气肠杆菌 耐药性极其严重，SSBLs的耐药表型 头霉素、3 代头孢、氨曲南 R 霉抑制剂 R 4 代头孢 R/S 碳青霉烯类 S 增加了传
15、播力，可象 ESBLs 一样泛滥 质粒介导的 AmpC 酶往往处于持续高水平表达 碳青霉烯类有效，4 代头孢不确切,三种肠杆菌科细菌中同时高产AmpC酶和ESBLs菌株的检出率,佘丹阳,刘又宁.中华医学杂志.2002；82：1355/管希周，刘又宁.中华医学杂志.2004；84：1872,SSBLs的治疗,碳青霉烯类新氟喹诺酮类可能有效第四代头孢菌素+酶抑制剂,（4）耐酶抑制剂广谱酶（br）,Bush 头孢菌素酶 染色体 AmpC 肠杆菌属 拘橼酸杆菌属 沙雷氏菌 质粒 肺克 大肠 铜绿 志贺菌 Busha 青霉素酶 质粒 PC1 G+球菌（金葡菌）极少见于大肠 b 广谱酶 质粒 TEM-1、
16、2 大肠 克雷白 嗜血杆菌（ROB-1）SHV-1 奈瑟菌 沙门菌 志贺菌 假单胞菌 be 超广谱酶 质粒 TEM-329 大肠杆菌 克雷白菌（ESBLS）SHV-26 铜绿假单胞菌（PER-1）CTX-M 染色体 KI、PER-1 产酸克雷白菌 铜绿假单胞菌 br 耐酶抑制剂 染色体 TEM-3041 大肠杆菌 广谱酶 质粒 TEM-44、45 f 碳青霉烯酶 染色体 IMI-1、NMC-A 肠杆菌属 假单胞菌 Sme-1 粘质沙雷菌 Bush 金属酶 染色体 L1 嗜麦芽窄食单胞菌 铜绿假单胞菌 IMP-1 嗜水气单胞菌 芳香黄杆菌 CcrA 脆弱拟杆菌 Bush 青霉素酶 染色体 Zin
17、c-Lam 洋葱假单胞菌,分 类 名 称 来 源 代 表 酶 主 要 产 酶 菌,90年代初发现耐克拉维酸的-内酰胺酶分子分类：A类，功能分类：br组目前至少已发现 17 种耐酶抑制剂的TEM型-内酰胺酶多见于大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、奇异变形杆菌和弗劳地枸橼酸菌中本类产酶株多见于法国,此类酶不被克拉维酸、舒巴坦抑制，故该类产酶株对阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦等复方制剂耐药。耐酶抑制剂的 TEM 型酶结构基因的突变位点与ESBLs不同，但最近发现了 TEM-50 同时具有 ESBLs 和耐酶抑制剂的变异位点，因而对克拉维酸和广谱头孢菌素类均耐药。碳青霉烯
18、类有效。,临床上常见的非发酵菌有 铜绿假单胞菌 嗜麦芽窄食单胞菌 鲍曼不动杆菌 洋葱伯克霍尔德菌 黄杆菌属（脑膜炎黄杆菌）,（5）目前临床上最耐药的 GNB 为非发酵菌,铜绿假单胞菌,产 ESBL：3 代无效,带酶抑制剂有效,产Amp C,低产：3代有效高产：3代及酶抑制剂无效,膜通透性低（porin D2）：仅碳青霉烯类耐药，不影 响其它抗生素,生物被膜形成：细菌难于清除，红霉素有效,主动外排系统（MexAB-OprM）：美罗培南无效且 多重耐药，亚胺培南有效,产-内酰胺酶,我国铜绿假单孢菌的耐药性,22%,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/三唑巴坦,亚胺培南,15%,16%,14%,19%,15
19、%,头孢他啶,头孢吡肟,阿米卡星,王辉 陈民钧 中华医学杂志2003年3月10日第83卷第5期 第385-390页,不动杆菌属（Acinetobacter Spp.）,对青霉素类和窄谱头孢菌素耐药，是由于TEM-1（广谱酶）；对广谱头孢菌素耐药是由于高产AmpC；对碳青霉烯类耐药，是由于质粒介导的ARI-1（金属酶）；PBP改变及通透性改变：多重耐药。大多数菌株对酶抑制剂尤其是舒巴坦敏感。,耐药最严重的是鲍曼不动杆菌（ABA）鲍曼不动杆菌感染有上升趋势，特别容易引起医院感染。鲍曼不动杆菌耐药问题严重，全世界和我国许多地区报告出现 MDR/PDR-ABA。鲍曼不动杆菌的耐药机制复杂，目前研究资料
20、不需要深入研究。急需制定针对 PDR ABA 的临床预防和治疗措施需要加强针对 PDR ABA 的监测、流行病学分析和感染控制工作,出现了PDR-鲍曼不动杆菌,阿米卡星R庆大霉素R氨苄西林+舒巴坦R哌拉西林+他唑巴坦 R头孢吡肟R头孢他啶R亚胺培南R环丙沙星RTMPco R,我国不动杆菌属的耐药性,3%,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/三唑巴坦,亚胺培南,16%,44%,44%,35%,42%,头孢他啶,头孢吡肟,阿米卡星,头孢噻肟,头孢曲松,46%,48%,王辉 陈民钧 中华医学杂志2003年3月10日第83卷第5期 第385-390页,全国17家医院革兰阴性菌总体敏感性,敏感率(%),菌株数=
21、2013病例数=1749,NPRS-2004,目前中国已上市的碳青霉烯类 抗生素,Painon,肠杆菌科细菌对三种碳青霉烯的敏感性,中国抗感染化疗杂志2002年3月30日第二卷第一期,(3051)(357)(2118)(208)(1143)(22),微生物学资料,1g亚胺培南和美罗培南静滴药时曲线,0,2,4,6,8,1,10,100,1000,imipenem(9 例病人),meropenem(10例病人),mg/l,小时,1g药物30min内静滴，亚胺培南与美罗培南的药-时曲线下面积（AUC）有统计学差异（P0.05）,比美罗培南高出36.6%,药代动力学学资料,亚胺培南 vs 美罗培南,
22、1 g 30 分钟静滴,AUC,Reference:Antimicrobial Agents&Chemotherapy Jan.1996 Vol 40,No 1 p.105-109,给药 3h 后清除率,亚胺培南=38.8%*美罗培南=51.9%*给药后 3h 体内存留更多的亚胺培南。,亚胺培南 vs 美罗培南,Antimicrobial Agents&Chemotherapy Jan.1996 Vol 40,No.1 pages 105-109,药效学资料,药效学比较:亚胺培南与美罗培南,计算亚胺培南和美罗培南高于MIC(4 g/mL和1 g/mL)的时间百分比*,Mouton JW et
23、al.Clin Pharmacokinet 2000;39:185-201.,美罗培南 1g/q8h 相当于3g/d,亚胺培南 0.5g/q6h,相当于2g/d,推荐剂量与价格,泰能 197 元/0.5g 0.5g q8h 0.5g q6h 788元美平 248元/0.5g 0.5g q8h 1g q8h 1488元克倍宁 220元/0.5g 0.5g q12h 1g q12h 880元,价格 中度 重度 每日费用,药物经济学资料,对细胞因子释放的影响,内毒素 炎性因子如TNF-，IL-6 尤其高水平的内毒素与炎性因 子释放相关高水平的炎性因子 败血症患者的发热、低血压 密切相关抗生素诱导的内
24、毒素释放，炎性因子增加，是治疗中的危险因素。,Infection 26(1998)No 2 pages 77-84,其它有关资料,亚胺培南：内毒素释放量低,内毒素促进细胞因子的释放，而细胞因子与败血症患者的病情恶化有关亚胺培南诱导内毒素释放的能力比美罗培南低34倍,内毒素(EU/ml),IPM=亚胺培南;MERO=美罗培南;CEF=头孢他啶Norimatsu M et al.J Infect Dis 1998;177:1302-1307.,抗生素治疗和其诱导的内毒素副作用的临床前期和临床证据,动物数据通过和青霉素结合蛋白相互作用，抗生素治疗时可能导致细胞壁上的内毒素释放。体内应用和青霉素结合蛋
25、白-3结合的抗生素治疗时可能导致内毒素相关的死亡临床数据过量的内毒素释放和感染性休克时的化学标志物如TNF和白介素-6有关。在人类中细胞因子升高和临床副作用有关。,亚胺培南 vs 美罗培南与PBPs的亲和力,与美罗培南、头孢他定相比，亚胺培南对大肠杆菌PBP2亲和力较强，因而内毒素释放最低。,JID May 1998;177 pages 1302-1307,亚胺培南,美罗培南在 0.252 MIC 值时，与 PBP3 亲和力较强，在 10 MIC 时，方与 PBP2 有较强亲和力。,JID May 1998;177 pages 1302-1307,美罗培南,亚胺培南 vs 美罗培南与PBPs的
26、亲和力,内毒素释放和抗生素治疗：临床证实,在 30 个尿脓毒症患者中，和用头孢他啶治疗相比，用亚胺培南治疗导致更快的 TNF水 平和IL-6下降。和用头孢他啶治疗相比，用亚胺培南发热期更短。因为影响到内毒素的释放，所以在选择抗生素治疗时青霉素结合蛋白结合力可能是一个重要因素。,亚胺培南:疗效,这是亚胺培南(1.5 g/日)与美罗培南(3 g/day)治疗严重腹腔感染患者的开放式、前瞻性、随机、对照研究，结果证实：亚胺培南组的患者退热更迅速，疗程显著缩短。,Basoli A et al.Scand J Infect Dis 1997;29:503-508.,铜绿假单胞菌对碳青霉烯抗生素耐药的主要
27、机制,Loss of porin D2Efflux pumps MexAB-OprM,蛋白孔道的丢失仅碳青霉烯类耐药，不影响其它抗生素,外排泵的建立美罗培南无效且 多重耐药，亚胺培南有效,Adapted with permission from Livermore DM.Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,主动泵出系统流出通道(OprM),外膜,胞浆周围间隙,连接脂蛋白(Mex A),胞浆膜,流出泵系统(Mex B),膜孔蛋白,美罗培南被泵出细胞外，但亚胺培南不受影响,交叉耐药的机制：假单胞菌属,喹诺酮所选择的突变株可以影响其他类药物MexAB-OprM主动泵出系
28、统可以产生对美罗培南的耐药：主动泵出是最常见的耐药机制MexAB-OprM主动泵出系统可以诱导对其他抗生素的交叉耐药，如氟喹诺酮、青霉素、头孢菌素、大环内酯和磺胺通道蛋白OprD的丢失可以导致对碳青霉烯的耐药抗生素可以导致对其他种类抗生素的耐药，也能够影响其他种类抗生素的耐药性氟喹诺酮可以导致对碳青霉烯的耐药三代头孢菌素可以导致耐药性,Kohler T et al.Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl 5):7-10.Livermore DM.Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,美国医生处方手册 亚胺培南和美罗培南癫痫发生率比较,亚胺培南与美罗培南抗菌谱相似，抗G+球菌活性前者稍强于后者，抗G-杆菌则相反，但对不动杆菌亚胺培南稍强。抗厌氧菌活性相似。PK/PD特性亚胺培南略优于美罗培南。铜绿假单孢菌对两药的耐药机制不同。OprM过度表达和OprD2缺失都可以影响美罗培南，而亚胺培南主要与OprD2缺失有关。,亚胺培南治疗G-杆菌释放内毒素最低中枢神经系统不良反应在临床观察中二者并无明显差异，但美罗培南批准用于中枢神经系统感染临床总体疗效二药基本相似，但有的观察表明亚胺培南改善症状快，优于美罗培南药物经济学评价亚胺培南优于美罗培南,谢 谢！,
