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1、1,第四节组按H1受体拮抗剂,Histamino H1 Receptor Antagonists,2,组胺H1受体拮抗剂,组胺的结构4（5）-（2-氨乙基）咪唑,3,Histamine的生理作用,重要的化学递质在细胞之间传递信息参与一系列复杂的生理过程,4,组胺的存在和释放,组胺与肝素-蛋白质结合，以复合物形式存在于肥大细胞中组胺释放进入细胞间液多种因素可诱导组胺的合成、释放（如毒素、水解酶、食物及化学品刺激等）,5,Histamine的生物合成,6,组胺的受体,H1,H2,H3,H4 受体,7,组胺H1受体作用的效应,主要分布在肠道、子宫、支气管参与变态反应毛细血管扩张产生水肿、痒感引起肠道
2、、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩支气管平滑肌痉挛而导致呼吸困难,8,组胺H2受体作用的效应,主要分布在胃、十二指肠引起胃酸、胃蛋白酶分泌增加可直接导致消化道溃疡,9,H3受体作用的效应,在中枢神经系统及外周组织中发现作 用反馈抑制组胺的合成和释放抑制NE、ACh、神经肽的释放调节中枢神经系统、消化道、呼吸道、血管和心脏等功能,10,H4受体作用的效应,2000年首次报道分布于小肠、免疫活性细胞、甲状腺等可能的作用免疫调节功能,未分类的组胺受体：H5,11,组胺的应用,作为诊断剂 检查胃酸分泌能力和测定壁细胞群治疗作用争议较大,12,抗组胺药物的分类,间接作用 组胺酸脱羧酶抑制剂 阻断组胺释放的
3、抗组胺药受体拮抗剂组胺H1受体拮抗剂组胺H2受体拮抗剂,13,经典的H1受体拮抗剂化学结构类型,结构类型乙二胺类、哌嗪类代表药物曲吡那敏、西替利嗪,14,丙胺类,脂溶性增强，抗组胺作用增强,15,经典的H1受体拮抗剂化学结构类型,结构类型丙胺类代表药物氯苯那敏,16,经典的H1受体拮抗剂化学结构类型,结构类型氨基醚类代表药物苯海拉明,17,组胺H1受体拮抗剂的分类,18,Table：H1受体拮抗剂化学结构类型,19,组胺H1受体拮抗剂分类经典的H1受体拮抗剂非镇静H1受体拮抗剂（无嗜睡作用的）,咪唑斯汀,苯海拉明,氯苯那敏,20,主要学习内容,马来酸氯苯那敏盐酸西替利嗪,21,马来酸氯苯那敏,
4、Chlophenamine Maleate又名扑尔敏,22,结构与命名,N，N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺 顺丁烯二酸盐,23,光学活性,（+）S-构型的活性：比消旋体强约两倍,急性毒性也较小（-）R-构型活性：消旋体的1/90扑尔敏为消旋的马来酸盐,24,合 成,Leuckart,还原氨化,碱性条件？,25,26,代 谢,吸收迅速而完全排泄缓慢作用持久极性代谢物N-去一甲基N-去二甲基N-氧化物未知的,27,作 用,鼻炎、皮肤粘膜的过敏荨麻疹、接触性皮炎、花粉病药物或食物引起的过敏性疾病等,用于过敏性疾病,抗组胺作用强、用量少、副作用小,28,副 作 用,嗑睡,口渴,多尿,等,29
5、,盐酸西替利嗪,Cetirizine Hydrochloride,30,结构和化学名,2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基 乙氧基乙酸二盐酸盐2-4-(4-Chlorophenyl)phenylmethyl-1-piperazinylethoxyacetic acid dihydrochloride,31,结构特点,哌嗪类抗组胺药 一氮原子上带二苯甲基 有时苯环对位有氯取代 另一氮原子上取代基的变换较多,32,来 源,安定药羟嗪的主要代谢产物氧化,33,作用特点,选择性作用于H1受体作用强而持久 非镇静性抗组胺药不易透过血脑屏障进入中枢神经的量极少 对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小高
6、效、长效、低毒、非镇静性,34,临床作用及代谢,抗过敏药 吸收 很快和很好 绝大部分 以原形经肾消除,35,哌嗪类抗组胺药-P127,H1作用强，并各有特色去氯羟嗪（平喘）氯环力嗪、美克洛嗪、(抗晕动)氟桂利嗪（改善脑缺血、缺氧）,36,H1受体拮抗剂的发展,第一代H1受体拮抗剂-经典缺点脂溶性高、易于通过血脑屏障产生中枢抑制和镇静作用与受体作用的选择性较低（肾上腺素、M胆碱、5羟色胺、多巴胺、吗啡等受体）非镇静性抗组胺药,37,无嗜睡（非镇静）H1受体拮抗剂,设计和寻找无嗜睡（非镇静）H1受体拮抗剂的原则限制药物进入中枢神经系统提高对受体选择性（外周H1）,西替利嗪,38,结构中的丙烯酸基亲水性大而难以进入中枢，故无镇静作用,氨基甲酸酯替代了碱性叔胺结构，中枢镇静作用降低,脂溶性高，易进入中枢,39,氯马斯汀clemastine,对外周H1受体有较高的选择性中枢副作用小,40,咪唑斯汀,Mizolastine,哌啶类，第二代组胺H1受体拮抗剂，法国研发，1998年上市,特点：强效、长效，中枢作用小 双重作用的抗组胺药 高度特异性和选择性（外周H1）有效抑制其他炎性介质的释放,非镇静性抗组胺的主要类型,P130,41,主要学习内容,重点药物马来酸氯苯那敏盐酸西替利嗪抗组胺药及分类非镇静性抗组胺药,
