大连医科大学药学院考研必备课件精编打印版药理打印2精选文档.ppt

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1、作用机制：为醛固酮的竞争性拮抗剂。在近曲小管，集合管与醛固酮竞争受体，阻止醛固酮-受体复合物的核移位抑制K+Na+交换，排Na+增加排K+减少。另可干扰细胞内醛固酮活性代谢物的产生，产生留K+排Na+的作用。应用1.醛固酮增多的顽固水肿：肝硬化、肾病、心功能不全、肾性高血压；2.充血性心力衰竭：与地高辛合用，减少后者用量。不良反应 少，偶见头痛，疲倦，精神混乱，久用高血钾。禁用于：肾功能不全，高血钾。氨苯喋啶（triamterene）阿米洛利（amiloride）直接抑制远曲小管、集合管Na+重吸收，减少Na+K+交换，K+排出减少。与中、强效利尿药合用治疗顽固水肿。不良反应少，嗜睡，呕吐，腹

2、泻等。禁用于高血钾。,常见水肿的利尿药选用：1.心性水肿：轻、中度：HCT+留钾利尿药 严重：强效利尿药 2.肾性水肿：HCT+留钾利尿药 效果不显：强效+留钾利尿药 予防急性肾功衰或肾衰早期：呋噻米 慢性肾功衰：大剂量呋噻米 3.肝性水肿：留钾利尿药或留钾利尿药+HCT 疗效不显：留钾利尿药+强效利尿药 4.急性肺水肿、脑水肿：iv呋噻米（伴心源休克不用）二、脱水药（渗透性利尿药）静脉注射给药、提高血浆渗透压、使组织脱水的药物。特性：可经肾小球滤过；不被肾小管重吸收；在体内 不被或很少被代谢。,甘露醇（mannitol）己六醇，20%高渗液 作用、用途 1脱水：iv，血浆渗透压，组织脱水。2

3、利尿：增加肾血流量和滤过率，大剂量增加Na+、K+、Cl-的排出尿量。用于:.脑水肿：降低颅内压，安全有效首选药；.预防急性肾功衰：改善肾缺血，维持足够尿量.青光眼：降低眼内压。不良反应 少，iv过快，头痛，眩晕，视力模糊。禁用于心功不全，肺水肿，颅内出血。山梨醇（sorbitol）甘露醇的同分异构体。似甘露醇，但弱，溶解度大，价廉，临床广泛应用（25%）。,葡萄糖（glucose）50%iv，渗透性利尿，作用不持久，大量被代谢。常与甘露醇合用于脑水肿。注意：葡萄糖可进入脑脊液及脑组织中，使颅内压回升引起反跳。第28章 消化系统药 Drugs Affecting Gastrointestina

4、l Function 学时：2 要求：掌握抗消化性溃疡药物的分类，H2受体阻断药、奥美拉唑、米索前列醇的作用、作用机制 及临床应用。了解抗酸药三硅酸镁、氢氧化铝等要的作用特点及泻药硫酸镁等的作用方式与临 床应用。消化系统药-目前临床最常用的药物之一。包括：抗消化性溃疡药；止吐药；泻药、止泻药、利胆药。,一、抗消化性溃疡药 消化性溃疡(peptic ulcer)常见病，发病率10-12 发病机制：未明。攻击因子 防御因子 二者失衡 临床分型：型：无、少胃酸过多；型：胃酸分泌。常用药物：抗酸药、胃酸分泌抑制药、黏膜保护药、抗幽门螺杆菌药等。（一）、抗酸药(antacids)为弱碱性物质。口服，直接

5、中和胃酸胃内容物 pH。胃蛋白酶活性 解除胃酸对胃、十二指肠黏膜的侵蚀及对溃疡面的刺激；主要用于：消化性溃疡、反流性食管炎。常用药物：氢氧化镁(magnesium hydroxide)、三硅酸镁(magnesium trisilicate)、氢氧化铝(aluminum hydroxide)、碳酸钙(calcium carbonate)、碳酸氢钠(sodium bicarbonate).很少单用，多配成复方。作用比较见表28-1。,（二）、胃酸分泌抑制药 三类（图28-1）1、H2受体阻断药 西咪替丁（Cimetidine）雷尼替丁（Ranitidine）法莫替丁（Farnotidine）尼扎替

6、丁(nizatidine)等 阻断组胺H2受体抑制基础胃酸、夜间胃酸和各种刺激引起的 胃酸分泌；减少胃蛋白酶分泌；对胃黏膜有保护作用。用于胃、十二指肠溃疡、卓-艾综合征。2、抗胆碱药 阻断胃壁细胞上的M1受体，抑制胃酸分泌；减少组胺和胃泌素等释放，间接减少胃酸的分泌。降低胃酸分泌的作用弱于西咪替丁 哌仑西平（pirenzepine）明显缓解溃疡症状。替仑西平（telenzepine）作用强、久，主要用于溃疡病。,3.H+泵抑制药 代表药：奥美拉唑（Omeprazole）药理作用与作用机理 抑制H+、胃蛋白酶分泌。作用强、久。H+-K+-ATP酶-胞质内的小管囊泡上。壁细胞受到刺激酶移至分泌小管

7、膜上、被激活 酶被磷酸化转移H+至胞外、K+至胞内。奥美拉唑在酸性条件下被激活 与H+-K+-ATP酶的SH基共价键结合复合物抑制质子泵功能抑制基础胃酸和最大胃酸的分泌。还选择性抑制胃黏膜的碳酸苷酶。对幽门螺杆菌有抑制作用。体内过程 口服迅速由小肠吸收，酸性环境易失活。血浆蛋白结 合率95，肝代谢，肾排，t1/21-2h。,应用 反流性食管炎；消化性溃疡；上消化道出血；幽门螺杆菌感染。不良反应 胃肠（3%）：恶心、腹痛；CNS：头痛、困倦；偶见：皮疹、白细胞、GPT 相互作用 抑制肝药酶，可延长华法林、地西泮、苯妥英作用时间 兰索拉唑（Lansoprazole）-第二代质子泵抑制药。似奥美拉唑

8、，但抑酸及抗幽门螺杆菌作用较强。潘多拉唑（Pantoprazole）雷贝拉唑(rabeprazole)第三代质子泵抑制药。吸收快、半衰期短、持续时间久。,（三）黏膜保护药 米索前列醇（Misoprostol）前列腺素E1的衍生物。抑制基础胃酸分泌、食物、组胺等引起的胃酸分泌，胃蛋白酶分泌也减少。还可提高黏液分泌、促进胃黏膜受损上皮细胞重建和增殖、增加胃黏膜血流，提高胃黏液屏障功能。口服吸收良好，单次给药持续3h。用于胃、十二指肠溃疡，有预防复发作用。对长期应用非甾体抗炎药引起的消化性溃疡、胃出血有特效。不良反应：常见有腹泻、头痛、头晕。孕妇、前列腺素过敏者禁用。硫糖铝（Sucralfate）口

9、服，在胃酸中解离为氢氧化铝抗酸、硫酸蔗糖复合物 促溃疡愈合。并抑制幽门螺杆菌的繁殖，阻止其蛋白酶、脂酶对黏膜的破坏。可用于消化性溃疡、反流性食管炎、慢性糜烂性胃炎。,枸橼酸铋钾（Bismuth potassium citrate）胶体铋：吸附胃蛋白酶并降低其活性，覆盖溃疡面形成保护层以减少胃酸、胃蛋白酶等对溃疡面的刺激，促进溃疡愈合。（四）抗幽门螺杆菌药常用有庆大霉素、阿莫替林、克拉霉素、四环素、甲硝唑等。临床常用奥美拉唑、阿莫替林和甲硝唑联合治疗。二、止吐药及胃动力药 常用的有三类：1）H1受体阻断药：苯海拉明、异丙嗪等，有中枢镇静、止吐作用，用于晕动病、内耳眩晕症等。2）M胆碱受体拮抗药：

10、东莨菪碱。降低迷路感受器的 敏感性和抑制前庭小脑通路的传导，抗晕动病，预 防和治疗恶心、呕吐。3）DA受体阻断药：氯丙嗪、奋乃静等。有效的止吐药。用于尿毒症、放射病、肿瘤等引起的呕吐。,甲氧氯普胺（Metoclopramide)又称灭吐灵 作用于延脑CTZ，阻断D2受体，较高剂量也作用于5-HT3 受体；阻断胃肠DA受体，增加胃肠运动。主要用于治疗胃轻瘫及慢性消化不良引起的恶心、呕吐。口服可预防各种原因引起的呕吐。大剂量iv或长期用可引起明显的锥体外系症状，也可 出现疲劳、精神抑郁。孕妇慎用。多潘立酮（Domperidone）又称吗丁啉 拮抗CTZ和上消化道的多巴胺D2受体，加强胃肠蠕动，促进

11、胃肠排 空，防止食物反流。对左旋多巴、溴隐亭治疗帕金森病引起的恶心、呕吐有特效。不良反应轻，也可引起溢乳、男性乳房发育。4.5-HT3 受体阻断药 新型止吐药，作用迅速、强大、持久。,昂丹司琼（Ondansetron）阻断5-HT受体，抑制呕吐。对肿瘤化疗药物治疗或放射治疗引起的呕吐具有很好的止吐作用。与地塞米松合用可增强疗效。还可用于外科手术后呕吐。但对晕动病及多巴胺受体激动药去水吗啡引起的呕吐无效。不良反应少，短时、轻度头痛、头晕、便秘、腹泻等。（三）、泻药刺激肠蠕动、软化粪便、润滑肠道促进排便，主要用于治疗功能性便秘的药物。1 渗透性泻药 硫酸镁(magnesium sulfate)、硫

12、酸钠(sodium sulfate)大量口服在肠道难被吸收、高渗、肠内水分 扩张肠道，刺激肠道蠕动。硫酸镁还有利胆作用。主要用于术前或结肠镜检查清空肠内物；辅助排除肠道寄生虫或肠内毒物。肾功能障碍患者或中枢抑制的患者可能发生毒性反应。妊娠妇女，月经期妇女、体弱和老年人慎用。,乳果糖(1actulose)口服不吸收，在结肠被细菌分解成乳酸，刺激结肠局部渗出，引起粪便容积增加，致肠蠕动而促进排便。甘油(glycero1)、山梨醇(sorbito1)轻度刺激性导泻作用，直肠内给药。适用于老年体弱的小儿便秘患者。纤维素类(celluloses)口服后不被肠道吸收，增加肠容积，保持粪便湿度。2 刺激性泻

13、药药物或其代谢产物刺激结肠推进性蠕动，降低电解质和水的吸收。酚酞(phenolphthalein)又称果导作用温和，口服后与肠液形成可溶性钠盐，刺激肠壁、抑制水分的吸收。用药后68h排出软便。适用于习惯性便秘。偶致过敏，心、肺、肾损害及出血倾向等。,比沙可啶(bisacodyl)口服或直肠给药后，转换成有活性的代谢物，刺激结肠，排软便。因有较强刺激性，可致胃肠痉挛、直肠炎。大黄(rhubarb)、番泻叶(senna)含蒽醌苷类物质，刺激结肠，48 h排软便或腹泻。3润滑性泻药 液体石蜡(1iquid paraffin)通过局部润滑并软化大便而发挥作用。适用于老人、痔疮及肛门手术者。（四）止泻药

14、 减少肠道运动，缓解腹泻症状。阿片制剂(opium preparation)如复方樟脑酊、阿片酊。多用于较严重的非细菌感染性腹泻。长期大量应用可成瘾。洛哌丁胺(loperamide)作用快、强、久，比吗啡强4050倍且不易进人CNS。用于非细菌感染的急、慢性腹泻。2岁以下儿童不宜用。大剂量抑制中枢。过量纳络酮治疗。,鞣酸蛋白(tannalbin)收敛止泻作用。用于急性胃肠炎及各种非细菌性腹泻、小儿消化不良等。次碳酸铋(bismuthsubcarbonate)同鞣酸蛋白。常用于腹泻、慢性胃炎、胃、十二指肠溃疡。蒙托石(dioctabedral smecta)-思密达覆盖肠腔表面、固定、吸附多种病

15、原体促其排除，恢复肠蠕动节律。用于急、慢性腹泻，儿童急性腹泻尤佳（五）、利胆药(choleretics）促进胆汁分泌或胆囊排空的药物。去氢胆酸(dehydrocholic acid)半合成的胆酸盐，增加胆汁中的水分、使稀释，流动性提高，冲洗胆道。用于胆囊术引流管清洗胆石症、急慢性胆道感染，导泻。禁用于胆道空气梗阻、严重肝、肾功能减退。,鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid)天然的二羟胆汁酸可降低胆固醇分泌；抑制合成 胆汁中胆固醇含量、促进胆固醇结石溶解；对有些患者能增加胆汁酸分泌。治疗量常引起腹泻，宜减半量；少数患者可出现GPT.禁用于胆管或肠炎性疾病、梗阻性肝胆疾病。因致畸

16、，妊娠、哺乳者禁用。熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid)鹅去氧胆酸的异构体。减少小肠吸收胆固醇，抑制HMGCoA还原酶，降低胆固醇的合成。胆汁中胆固醇浓度下降，不仅阻止胆固醇结石形成，长期应用还促进结石溶解。适用于胆囊及胆道功能失调、胆汁淤滞的胆结石患者。副作用少。硫酸镁(magnesium sulfate)（33%）口服或灌入十二指肠，刺激肠黏膜，反射性引起胆总管括约肌松弛，胆囊收缩，促进胆囊排空，有利胆作用，可治疗胆囊炎和胆石症。,第29章 平喘药、镇咳药和祛痰药学时：2（自学）要求：掌握平喘药的分类。掌握茶碱类平喘药的作用和应用。了解拟肾上腺素药、M胆碱受体阻断药、色甘

17、酸钠的平喘作用机制及临床应用。了解氯化铵、可待因及乙酰半胱氨酸等药的作用、应用。一、概述 呼吸系统疾病是常见病、多发病。呼吸系统疾病的三大症状：咳、痰、喘。作用于呼吸系统的药物包括：平喘药(antiasthmatic drugs)、镇咳药(antitussives)、祛痰药(expectorants)。用药目的：缓解喘息、咳嗽、呼吸衰竭等症状；预防合并症。,二、常用药物（一）、平喘药(antiasthmatic drugs)哮喘(asthma)：一种慢性炎症性呼吸道疾病。主要表现：支气管痉挛、小气道阻塞、呼吸困难。病理变化：炎症细胞浸润、黏膜下组织水肿、血管通透性增加、平滑肌增生、上皮脱落，细

18、胞浸润（肥大细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞）。平喘药：能缓解、消除或预防支气管哮喘的药物。分类：肾上腺素受体激动药；茶碱类；抗胆碱药；肾上腺皮质激素；白三烯受体阻断药 肥大细胞膜稳定药；其他类。常用药物（表29-1）1.肾上腺素受体激动药 作用 激动 2受体，激活腺苷酸环化酶平滑肌细胞内cAMP浓度 细胞内Ca2+松弛支气管平滑肌；激动a受体 呼吸道黏膜血管收缩，黏膜水肿减轻改善气道阻塞；,激动肥大细胞膜上的受体 抑制过敏介质释放，预防过敏性哮喘的发作；久用：支气管平滑肌细胞膜上的2受体数目、疗效 哮喘反跳，病情加重。本类药物不宜长期连续应用，必要时可与其他平喘药交替使用。

19、常用肾上腺素受体激动药的比较 常用药 作用特点 临床应用 不良反应 沙丁胺醇 强、久、安全 最常用 恶心、心悸、肌震颤 特布他林 似Salbutamol 重复用药易蓄积 克仑特罗 强、快 防治哮喘 高血压、甲亢慎用 福莫特罗 强、久、抗炎 慢性哮喘 似受体激动药 麻黄碱 弱、可口服 防治哮喘 兴奋CNS、失眠,2.茶碱类 茶碱(theophylline)、氨茶碱(aminophyline)作用 1松弛气道平滑肌 较强的、直接松弛气道平滑肌，强 度不及受体激动药。作用机制：抑制磷酸二酯酶细胞内cAMP、气道平滑肌张力；促进内源性adr.NA释放气道平滑肌松弛；为腺苷受体阻断药对抗内源性腺苷诱发的

20、支气管收缩。2增加膈肌收缩力；呼吸兴奋作用。3强心、利尿作用。应用 支气管及心源性哮喘，也可用于心源性水肿。,不良反应 安全范围小：有效血浆浓超过20 gmL即引起毒性反应，早期多见有恶心、呕吐、头痛、失眠、易激动等，严重时可出现心律失常、精神失常、惊厥、昏迷，甚至出现呼吸、心跳停止而死亡。一旦发现毒性症状，应立即停药。生物利用度、消除速率个体差异较大，应定期监测血药浓度，及时调整用量。3.M 受体阻断药 异丙溴托铵（Ipratropium bromide）阿托品的衍生物，对呼吸道平滑肌具有较高的选择性。雾化吸人、局部发挥舒张平滑肌作用。主要用于防治支气管哮喘和喘息性慢性支气管炎。4.糖皮质激

21、素（Glucocorticoids）目前治疗哮喘最有效的药物。有强大的抗炎和抗过敏作用。吸入给药，抢救哮喘持续状态或危重发作。,药物 特点 应用 倍氯米松 强、久用也不抑制肾上 应用于中度或重度哮喘患者。腺皮质功能。哮喘持续状态的患者不宜应用。布地奈德 用于控制或预防哮喘发作。奈多罗米钠 目前抗炎作用最强的 慢性哮喘的维持或替代治疗。非甾体抗炎平喘药。5.白三烯受体阻断药 扎鲁司特（zafirlukast）特异性阻断白三烯受体抑制气道水肿、支气管收缩、炎症反应、过敏反应。适用于12岁以上儿童及成人哮喘的长期治疗。常见头痛、胃肠、过敏等不良反应。罕见血管神经性水肿。6.肥大细胞膜稳定药 色苷酸钠

22、（Cromolyn sodium）作用与机制 1）稳定肥大细胞膜，阻止其释放过敏介质；2）直接抑制引起气管痉挛的某些反射；3）抑制非特异性支气管高反应性(bronchial hyperreactivity)。,应用临床主要用其微粒粉末吸入给药。用于哮喘的预防治疗。也可用于过敏性鼻炎、溃疡性结肠炎及其他胃肠道过敏性疾病。注意吸入后咽喉、支气管刺痛甚至诱发支气管痉挛。,三、祛痰药(expectorants)能使痰液变稀，易于排出的药物。药物 作用及特点 应用及注意事项 氯化铵 口服刺激胃黏膜 配成复方。溃疡病慎用。反射性地增加呼 吸道腺体分泌 乙酰半胱氨酸 使黏痰中连接黏 滴入或吸人用于黏痰阻塞

23、蛋白肽链的二硫 气道、咳痰困难者。键断裂，易于咳出。可引起恶心、呕吐，可导致 支气管痉挛，用iso.可避免。溴己新 直接促支气管腺体 慢性支气管炎、哮喘及支气 黏液分泌，使痰黏 管扩张症痰液黏稠不易咳出者。稠度易咳出，镇咳。,第30章 子宫兴奋药 oxytocics 学时：1 要求：掌握缩宫素、麦角生物碱的作用、应用及用药注意事项。了解前列腺素对子宫平滑肌 的作用。子宫兴奋药-选择性兴奋子宫平滑肌的药物。依子宫状态、子宫兴奋药的制剂、剂量不同，分别可产生 子宫节律性收缩-用于催产和引产 强直性收缩-产后止血、子宫复原。使用不当子宫破裂、胎儿窒息 必须：严格适应症、严格掌握剂量。（一）、垂体后叶

24、素激素类（Pituitrin）从牛、猪的垂体后叶中提取的粗制品。主要成分 缩宫素(oxytocin),兴奋子宫 升压素(vasopressin)，又称抗利尿激素 均为含有二硫键的9肽，只3、8位氨基酸不同。,缩宫素(oxytocin)又称催产素(pitocin)，是垂体后叶素的主要成分之一。药理作用 1子宫 选择性兴奋子宫平滑肌收缩力、频率 作用强度取决于剂量和子宫的生理状态。小剂量：宫体收缩，宫颈松弛。大剂量：子宫强直收缩。影响因素：雌激素-妊娠后期水平高，敏感；临产时最敏感。作用机制：未明。作用于受体；使PG释放。2.其他 促进排乳；大剂量短暂、显著松弛血管平滑肌降 压；抗利尿（结构似升压

25、素）。体内过程口服后在消化道易被酶破坏，故无效。肌内注射吸收良好，35min起效,维持2030min。静脉注射作用快、短，需要时，可静滴。也可经鼻腔、口腔粘膜给药。可透过胎盘。大部分肝代谢,肾排。t1/2较短，仅512min。妊娠期间，血浆中出现缩宫素酶，能使oxytocin失活。,应用 1催产、引产 胎位正常、无产道障碍的产妇，因宫缩无力难产时，可用小剂量加强子宫节律性收缩，促进分娩。死胎、过期妊娠或因严重疾病等原因需提前终止妊娠可用其引产。2产后止血 较大剂量(510U)，皮下或 肌内注射，迅速引起子宫强直性收缩，压迫肌层内血管而止血。但作用短暂，常需加用麦角制剂，重症需静脉滴注。不良反应

26、 Oxytocin剂量过大子宫强直收缩 胎儿窒息或子宫破裂。注意：掌握剂量和禁忌证。禁用于：产道异常、胎位不正、头盆不称、前置胎盘、三次妊娠以上的经产妇有剖宫产史者。偶见过敏反应。,垂体后叶素（Pituitrin）含等量的oxytocin和vasopressin，对子宫平滑肌的选择性不高，已不用于催产、引产。主要用于：产后宫缩乏力、功能性子宫出血、肺出血、食管及胃底静脉曲张破裂出血及尿崩症。不良反应：心悸、胸闷、恶心及过敏等。可收缩冠脉血管，冠心病者禁用。二、麦角生物碱类 麦角(ergot)：寄生在黑麦及其他禾本科植物子房中的一种麦角菌的干燥菌核。含多种生物活性成分。麦角生物碱分为两类：氨基酸

27、麦角碱类 包括麦角胺(ergotamine)、麦角毒(ergotoxine)口服吸收不佳，对血管作用显著，作用慢、持久。氨基麦角碱类 麦角新碱(ergometrine，ergonovine)为代表，口服吸收好，对子宫兴奋作用快、强、短。,药理作用 1.兴奋子宫 麦角新碱选择性兴奋子宫平滑肌，其作用也取决于子宫功能状态和用药剂量。妊娠子宫比未妊娠子宫敏感，临产时或分娩后最敏感。作用强、持久，剂量稍大即可引起子宫强直性收缩，对子宫和子宫颈的兴奋作用没有明显差异。2.收缩血管 麦角胺和麦角毒能直接作用于动、静脉血管使其收缩。尤麦角胺更强，还能收缩脑血管，减少动脉搏动幅度，减轻偏头痛。3.阻断受体 氨

28、基酸麦角碱类有拮抗肾上腺素能受体作用，使肾上腺素的升压作用翻转。应用1子宫出血 产后或其他原因引起的子宫出血可以用ergometrine，使子宫强直收缩，压迫血管而止血。2产后子宫复原 常用麦角流浸膏或ergometrine。3偏头痛 偏头痛可能与脑动脉舒张、搏动幅度加大有关。Ergotamine能收缩血管，减少搏动，减轻头痛。,4冬眠合剂 氢麦角毒，又称海特琴(hydergin)，可于异丙嗪、哌替定组成冬眠合剂用于人工冬眠。5氢麦角毒还有改善记忆作用。不良反应 可致呕吐，血压升高，偶有过敏反应。严重者出现呼吸困难、血压下降、惊厥等神经综合征。久用麦角胺和麦角毒可损伤血管内皮细胞，引起血栓和肢

29、端坏疽。禁用于怀孕、催产、引产的妇女。冠心病、高血压、肾衰者慎用。三、前列腺素（prostaglandins,PGs)一类广泛存在于人体多种组织的20碳不饱和脂肪酸，对机体多种功能有调节作用。其中明显影响子宫的有：地诺前列酮（PGE2)、地诺前列素（PGF2)卡前列素(15-Me-PGF2)等。PGs对子宫的影响与其种类、剂量及子宫状况有明显关系。PGE2和PG F2对妊娠各期子宫都有兴奋作用，分娩前子宫更为敏感。可用于足月引产，更适用于流产。,PGE2 整个孕期均可引起子宫收缩，对妊娠中期引产效果较好，也可用于足月引产和产后止血。PGF2 主要用于终止妊娠，也可用于葡萄胎和死胎的引产。通常羊

30、膜腔内注射给药。15-Me-PGF2 作用强、持久。用于终止妊娠及子宫收缩无力导致的顽固性产后出血。不良反应：腹泻、发热等。哮喘病人禁用PGF2。青光眼病人禁用PGE2。Chapter 31 作用于血液及造血系统的药物 Drugs Acting on the Blood and Hematopoietic System 学时：3 要求：掌握肝素、双香豆素、维生素K、的作用、作用机制、临床应用及主要不良反应。熟悉铁剂、叶酸与维生素B12的作用、用途及主要不良反应。了解水蛭素、阿斯匹林、链激酶、尿激酶的作用与应用。,一、抗凝血药 抗凝血药是一类通过干扰机体生理性凝血过程而阻止血液凝固的药物。临床主

31、要用于防止血栓形成和阻止已形成的血栓进一步发展。血液凝固是一系列凝血因子经蛋白酶水解活化的级联反应过程，参与凝血过程的凝血因子包括：12个凝血因子和 Pre-K、Ka。HMWK、PL等。肝素（heparin）Heparin最初得自肝脏，故名肝素,存在于哺乳动物的脏器中，以肺、肠粘膜的含量最高。药用heparin多自猪肠粘膜和猪、牛肺脏中提得。为D-葡糖胺、L-艾杜糖醛酸及D-葡糖醛酸交替组成的粘多糖硫酸酯。平均分子量约12kD。强酸性，带有大量负(阴）电荷且与其抗凝作用有关。,药理作用与机制 1.抗凝作用 特点：迅速、强大，体内、体外均有效。机制:Heparin的抗凝机制由抗凝血酶（AT）介导

32、：Heparin 与AT带正电荷的赖氨酸残基结合 AT构型改变、暴露活性部位 与酶活性中心的丝氨残基结合 加速AT 对凝血因子 a、a、a、a、a的灭活。注意：Heparin灭活凝血因子 a、a、a时，必须与AT和这些因子同时结合；而低分子量肝素（LMWH)灭活凝血因子a时，仅须与AT结合。,2.降血脂 促脂蛋白酶从组织释放到血浆水解乳糜微粒、HLDL血脂;3.抗炎作用 Heparin对炎症反应有抑制作用：抑制白细胞游走、趋化、粘附；中和多种致炎因子；减少氧自由基形成；灭活多种酶等。体内过程为高极性大分子物质，不易通过生物膜，故口服、直肠给药无效。肌内注射可发生局部血肿。临床多采用静脉给药的方

33、式。iV后，80%与血浆蛋白结合，均匀分布于血浆和白细胞。肝脏代谢,部分经肾排泄，t1/2 1h2 h，可随剂量增加而延长。应用1主要用于防治血栓栓塞性疾病：如:静脉血栓，肺栓塞，周围动脉血栓栓塞。,2防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓：心肌梗死后用肝素可预防高危病人发生静脉血栓栓塞性疾病，并预防大块前壁性心肌梗死病人发生动脉栓塞。3治疗早期DIC：如脓毒血症、胎盘早剥、恶性肿瘤溶解等所致的DIC。早期应用肝素治疗，可防止因纤维蛋白和凝血因子 的消耗引起继发性出血。4体外抗凝：如血液透析、心导管检查、心血管手术等。不良反应 1出血 是heparin最常见的不良反应，发生510%

34、。表现：各种粘膜出血、关节腔积血、伤口出血等。防治适当控制剂量；严密监测凝血时间或部分凝血活素时间。轻度过量，停药即可。iii 严重者，缓慢 iv 特效解毒剂-硫酸“鱼精 蛋白”-强碱性蛋白，1 1.5mg中和100u的肝素，注意：每次剂量不可超过50mg。,2血小板减少症 发生率5%6%，多发生于用药后14天，为一过性，一般程度较轻，不需停药。3其他 偶有过敏反应，如：哮喘、荨麻疹、结膜炎和发热等。久用：可引起脱发、骨质疏松、骨折等。禁用于：heparin过敏者、出血倾向者:血友病、血小板机能不全、血小板减少症、紫癜、严重高血压、细菌性心内膜炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、

35、孕妇、先兆流产及产后、内脏肿瘤、外伤、术后等患者。低分子量肝素 low molecular weight heparins LMWH）20世纪70年代发展起来的新型抗凝血药物，平均分子量1kD2kD。可由普通heparin直接分离而得，或由普通肝素降解后再分离而得。特性：选择性抗凝血因子a，对其他因子影响小。从而保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险。目前临床常用的LMWH制剂有：依诺肝素（enoxaparm），替地肝素（tedelparin）弗希肝素（fraxiparin），洛吉肝素（logiparin）洛莫肝素（lomoparin）等。,香豆素类:华法林（warfarin，苄丙酮香豆素）

36、双香豆素（dicoumarol）醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）均具有4-羟基香豆素的基本结构，口服有效，故又称口服抗凝血药。特点：仅体内有效。作用及机制 为维生素K的拮抗剂。肝脏合成凝血因子、的前体必须在氢醌型维生素K存在的条件下，经羧化酶作用，使谷氨酸的残基-羧化而活化上述的凝血因子。本类药物能抑制肝脏,的维生素K环氧还原酶 阻止维生素K的环氧型向氢醌型的转变 使凝血因子、的-羧化作用发生障碍，影响其活化 抗凝。体内过程Warfarin吸收快，dicoumarol的吸收受食物的影响慢而不规则；三药的血浆蛋白结合率高，均经肾脏排泄。t1/2 为10 60 h，能通过胎盘、母乳

37、。应用 似heparin，主要用于防治血栓栓塞性疾病，如：静脉血栓栓塞，外周动脉血栓栓塞，肺栓塞，心房纤颤伴附壁血栓和冠脉闭塞等。优点：口服有效，作用时间较长。缺点：显效慢，作用过于持久，不易控制。注意：.应用期间必须测定凝血酶原时间，一般控制在2530秒（正常为12秒）。.量大引起出血时，应立即停药、缓慢静脉 注射大量维生素K或输新鲜血。,不良反应 过量易致自发性出血，发生率为9%10%，可累及机体的所有脏器，最严重者为颅内出血。应严密观察。轻度出血者减量或停药，中、重度出血 者，应给予维生素K1治疗。同时输注新鲜血、血浆或凝血酶原复合物可以迅速恢复凝血因子的功能。胃肠道反应、粒细胞增多等。

38、Warfarin能通过胎盘屏障，影响胎儿骨骼正常发育。Warfarin还可能引起肝脏损害，口服抗凝药易致胎儿畸形。禁忌症同heparin。药物相互作用 与阿斯匹林、保泰松等合用竞争血浆蛋白 结合血浆中游离香豆素浓度抗凝作用。广谱抗生素抑制肠道菌群 维生素K的形成 香豆素类的作用；iii 肝病时凝血因子合成香豆素类作用。肝药酶诱导剂（苯巴比妥，苯妥英钠、利福平 等）加速香豆素类药物的代谢 抗凝作用。,枸橼酸钠（sodium citrate）体外抗凝药，其酸根与Ca2+可形成难解离的可溶性络合物，导致血中Ca2+浓度降低，故有抗凝作用。仅用于体外抗凝，如输血时每100ml全血中加入2.5%sodi

39、um citrate10ml可使血液不凝固。抗血小板药 能抑制血小板粘附、聚集以及释放等功能，防止血栓的形成，用于防治心脏或脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物。阿司匹林（aspirin）又称乙酰水杨酸，小剂量抑制血小板聚集防止血栓形成。Aspirin也能部分拮抗纤维蛋白原溶解导致的血小板激活及抑制组织型纤溶酶原激活因子（t-PA）的释放。临床上可用于心绞痛、心肌梗死等疾病的预防和治疗。有关内容详见解热镇痛药。,水蛭素(hirudin)凝血酶抑制药 多肽类化合物，是迄今为止最强的凝血酶特异性抑制药。与凝血酶结合后，使凝血酶的蛋白水解功能受到抑制，抑制纤维蛋白的凝集；抑制凝血酶引起的血小板聚集

40、和分泌 使血小板聚集物易于溶解 抗凝。主要用于：DIC、心脑血管疾病如急性冠状动脉综合征；预防经皮冠状动脉形成术（PTCA）术后冠状动脉再阻塞等。主要副作用是出血和血压降低。三、纤维蛋白溶解药（fibrinolytics）可使纤维蛋白溶酶原 纤维蛋白溶酶后者迅速水解纤维蛋白和纤维蛋白原 血栓溶解（又称血栓溶解药）。,链激酶（streptokinase）-溶血性链球菌培养液中提得，分子量约为47 KD。与内源性纤溶酶原结合成复合物 促纤溶酶原转变为纤溶酶 迅速水解血栓中纤维蛋白 血栓溶解。主要用于治疗血栓栓塞性疾病。iv治疗动、静脉内新鲜血栓形成和栓塞，如急性肺栓塞和深部静脉血栓等。试用于心梗早

41、期治疗，可缩小梗死面积，使病变血管重建血流。冠脉注射，可使阻塞冠脉再通，恢复血流灌注。易引起出血，严重出血可注射对羧基苄胺对抗。禁用于：出血性疾病、创伤、溃疡、严重高血压者。三、纤维蛋白溶解药（fibrinolytics）可使纤维蛋白溶酶原 纤维蛋白溶酶后者迅速水解纤维蛋白和纤维蛋白原 血栓溶解（又称血栓溶解药）。urokinase还能促进血小板聚集。血浆t1/2约20分钟。适应症、不良反应及禁忌症同streptokinase。Urokinase无抗原性，可用于对streptokinase过敏者。,四、促凝血药 用于治疗因凝血因子缺乏、血小板减少或纤溶功能过强等所致凝血功能障碍的一类药物。维生

42、素K（vitamin K）Vitamin K广泛存在于自然界。K1（植物含）脂溶性 K2（动物、肠道菌产生）需胆汁协助吸收。K3 K4 人工合成品，水溶性。作用及机制 主要作用：参与肝脏合成凝血因子、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S。机制：促进这些凝血因子前体蛋白分子氨基末端谷氨酸残基的-羧化作用，使这些因子具有活性 与Ca2+结合，再与血小板磷脂结合 血液凝固。,缺乏时，肝脏仅能合成无凝血活性的凝血因子、抗凝血蛋白C、S 凝血障碍、凝血酶原时间 出血。此外，K3微量脑室注射有明显镇痛作用。体内过程 K1 po.经近端小肠吸收，im和iv.由脂蛋白转运，肝代谢,结合形和少量原型胆汁排，少部分肾排。1

43、2 24h可改善凝血酶原时间。K3、K4 po.可直接吸收入血，在肝脏被代谢和利用。应用 主要用于出血性疾患：梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产儿及新生儿出血，香豆素类、水杨酸类药物或其他原因导致凝血酶原过低而致的出血。也用于预防vitamin K缺乏症。（久用广谱抗生素）。对先天性或严重肝病所致的低凝血酶原血症无效。,不良反应 毒性低。K1 不良反应最少，但iv过快时，可产生面红、呼吸困难、血压下降，甚至发生虚脱，故一般以im为宜。K3、K4常致胃肠道反应，引起恶心、呕吐等。较大剂量K3可致新生儿、早产儿溶血性贫血，高胆红素血症及黄疸。对红细胞缺乏G6PD的患者也可诱发急性溶血性贫血。肝功能不

44、良者慎用，或选用vitaminK1而不用vitamin K3。氨甲苯酸（PAMBA）又称对羧基苄胺 竞争性抑制纤溶酶原激活因子 纤溶酶原不能转变纤溶酶 抑制纤维蛋白溶解 止血。主要用于治疗各种纤溶亢进所致的出血:如肺、肝、胰、前列腺等手术所致的出血，产后出血、上消化道出血等(这些脏器及尿内有较大量纤溶酶原激活因子)。对抗链激酶过量引起的出血。对癌症、创伤及非纤维蛋白溶解引起的出血无效。不良反应少，但过量可致血栓，并可诱发心梗。,氨 甲 环 酸（tranexamin acid,AMCHA）其止血原理与PAMBA相同，但作用较强。五、作用于造血系统的药物 正常机体循环中的血细胞寿命比较短暂，需要造

45、血系统不断生成新的血细胞以维持机体的正常功能。造血过程需要一些必需物质：如铁、铜及维生素（包括叶酸、维生素B12、维生素C、维生素B6、维生素B2）等，这些物质缺乏可产生贫血，甚至引起全血造血功能障碍。贫血类型：缺铁性贫血（小细胞、低色素）巨幼红细胞性贫血（大细胞、高色素）再生障碍性贫血（全血象减少）,（一）抗贫血药口服铁剂 硫酸亚铁（ferrous sulfate）枸橼酸铁铵（ferric ammonium citrate）富马酸亚铁（ferrous fumarate）注射铁剂右旋糖酐铁（iron dextran）山梨醇铁（iron sorbitex）【体内过程】铁主要在12指肠和空肠上段被

46、吸收。胃酸、维生素C等可促进吸收。胃酸缺乏，四环素类可妨碍吸收。,进入血浆的铁以转铁蛋白为载体，转运至骨髓和幼红细胞膜上，用于合成血红蛋白、肌红蛋白等。,【药理作用及机制】铁是机体必需的微量元素，是构成血红蛋白、肌红蛋白、细胞染色质及组织酶（细胞色素酶、细胞色素氧化酶、过氧化酶等）的组成成分。来源 一、内源性铁，来源于衰老的红细胞释放出的铁的重新利用，这是机体铁的重要来源，二、外源性铁，即从食物中获得的铁。作用各种原因造成机体铁缺乏时均可影响血红蛋白的合成而导致贫血，铁剂可起到补铁的作用。【应用】铁剂用于治疗缺铁性贫血，疗效极佳。用药后约48 周接近正常。重度贫血需连用数月。,【不良反应】口服

47、：刺激胃肠道引起恶心、呕吐、上腹部不适、腹泻、便秘等。注射：可引起局部刺激、发热、荨麻疹等过敏反应。严重者可发生心悸、血压下降等。小儿误服1g以上可发生急性中毒，表现：急性循环衰竭、休克。可应用去铁胺灌胃或肌内注射急救。叶酸（folic acid）广泛存在于动、植物中，人体必须从食物中获得。成人日需量200g、妊娠及哺乳妇女每日需300400g。叶酸为机体细胞生长和分裂所必须的物质，缺乏时可致巨幼红细胞性贫血。缺乏的主要原因：需要量增加，如妊娠、婴儿期及溶血性贫血；营养不良、偏食、饮酒；应用抗叶酸药甲氨喋呤、甲氧苄氨嘧啶等；吸收不良、胃和小肠切除、胃肠功能紊乱等。,【药理作用与机制】Folic

48、 acid吸收后，在体内被还原为四氢叶酸，四氢叶酸类辅酶是一碳基团（如-CH3，-CHO，=CH2）的传递体，一碳基团以folic acid为载体，参与嘌呤、嘧啶等核苷酸的合成。（图31-5）当folic acid缺乏时，其介导的一碳基团代谢障碍，影响了核苷酸的从头合成，特别是胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）合成受阻，导致细胞核中的DNA合成减少，细胞的分裂与增殖减少、血细胞发育停滞，造成巨幼细胞性贫血。【体内过程】食物中的folic acid多以聚谷氨酸的形式存在，吸收前必须在肠黏膜水解成单谷氨酸叶酸形式才易吸收。吸收后，部分被还原和甲基化成甲基四氢叶酸，进入肝脏等组织中，经细胞膜上叶酸蛋白受体介

49、导进入细胞内，转化为四氢叶酸才能发挥作用，脱氧腺苷维生素B12是此酶的辅酶，故当维生素B12缺乏时，可使四氢叶酸合成受阻。Folic acid及其代谢产物主要经肾脏排泄，也可经胆汁和肠道排出。,【应用】可用于各种原因所致的巨幼红细胞性贫血。尤其对营养不良或婴儿期、妊娠期巨幼红细胞性贫血疗效较好。治疗时，以folic acid为主，辅以维生素B12。对维生素B12缺乏导致的“恶性贫血”，folic acid仅能纠正异常血象，不能改善神经损害症状。故治疗时应以维生素B12为主，folic acid为辅。对缺铁性贫血无效。Vitamin B12 是一类含钴的水溶性B族维生素。药用vitamin B1

50、2为氰钴胺和羟钴胺。VitaminB12参与体内核酸、胆碱、蛋氨酸的合成以及脂肪、糖的代谢。在幼红细胞的成熟、肝脏功能和神经组织髓鞘的完整性方面发挥重要作用。正常人每日需vitaminB12仅1g2g，但必须从外界摄取。主要来源于动物性食品如肝、肾、心脏及乳、蛋类食品。妊娠和哺乳妇女食物中每日需提供2.3g3.0g方可保证机体需要。,【药理作用及机制】图31-6VitaminB12参与folic acid的代谢，vitaminB12通过从5-甲基四氢叶酸获得甲基，促进叶酸的循环利用。当vitaminB12缺乏时，叶酸代谢循环受阻，可导致叶酸缺乏症。同时，因为由vitaminB12转化来的5-脱