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1、关注问题一：关于氟康唑的几点疑惑,相对窄谱抗真菌药曲霉、克柔、光滑1990年上市，20年的广泛临床应用对念珠菌的耐药率有无影响？合理剂量的使用念珠菌感染如何合理选择抗真菌药物,1980s1,白念珠菌76%,非白念珠菌24%,199720002,白念珠菌54%,非白念珠菌46%,光滑念珠菌16%近平滑15%热带10%克柔2%其他3%,白念向非白念珠菌的变迁,1.Beck-Sagu CM et al.J Infect Dis.1993;167:12471251.2.Pfaller MA et al.J Clin Microbiol.2002;40:852856.,1980s1,199720002,
2、念珠菌血症菌株分布情况,1.Horn DL,et al.Clin Infect Dis 2009;48:1695.2.Leroy O,et al.Crit Care Med 2009;37:1612.3.Holley A,et al.Int J Antimicrob Agents 2009;33:554e.,深部真菌病病原体现状,北京协和医院南京军区总医院中国医大附属一院中国医大附属二院浙江省人民医院浙江大学附属一院,中山大学附属一院中山附属二院江苏省人民医院上海第一人民医院北大医院解放军304医院,6种抗真菌药物体外敏感性研究,深部真菌病病原体现状,白念珠菌 152热带念珠菌 91光滑念珠菌
3、 77近平滑念珠菌 61克柔念珠菌 17无名念珠菌 5季也蒙念珠菌 2挪威念珠菌 1,毛孢子菌属50新生隐球菌24罗伦隐球菌1浅白隐球菌1烟曲霉50黄曲霉35黑曲霉17,584株：无菌部分（80%）、下呼吸道分离株,10217,40670,20072009协和医院酵母菌构成比,华山医院10年间念珠菌血症的菌种分布,浙医一院2009年主要真菌分离结果,念珠菌3802（92）曲霉195（5）白色3013（80）烟曲霉97 热带344 黄曲霉20 光滑295（8）黑曲霉2 克柔56 未分型76 近平滑38,深部真菌病病原体现状,曲霉发病率在上升，尤其在粒缺、HSCT、SOT及危重症患者中，死亡率高念
4、珠菌仍然是最主要的病原体念珠菌占美国院内感染致病菌的第6位，院内血行感染的第4位。白念比率有所下降，非白念比率有所上升,General patterns of susceptibility of Candida species,氟康唑面临的困惑敏感性下降？,氟康唑面临的困惑敏感性下降？,ARTEMIS研究1997.6-2005.12134个中心参加，亚太地区28，拉丁美洲16，欧洲66，中/东非11，北美13共收集196508株念珠菌株,氟康唑面临的困惑敏感性下降？ARTEMIS数据,氟康唑面临的困惑敏感性下降？ARTEMIS数据,氟康唑面临的困惑敏感性下降？ARTEMIS数据,氟康唑面临的困
5、惑敏感性下降？ARTEMIS数据,氟康唑面临的困惑10年念珠菌监测研究数据,氟康唑面临的困惑 10年念珠菌监测研究数据,氟康唑面临的困惑 10年念珠菌监测研究数据,all species 94.5、3.3、2.3C.Albicans98.1、0.93、1.2C.Glabrata 86.1、8.0、5.9C.parapsilosis-97.6、2.1、0.3C.tropicalis-99.6、0.6、0.5,20052009浙医一院念珠菌对氟康唑的体外敏感性检测,20052009浙医一院念珠菌对氟康唑的体外敏感性检测,20052009浙医一院念珠菌对氟康唑的体外敏感性检测,20052009浙医一
6、院念珠菌对氟康唑的体外敏感性检测,念珠菌对氟康唑的敏感性,白念对氟康唑保持极高的敏感性（98）近平滑对氟康唑保持较高的敏感性（90）热带：国外9299，我院08年之后有所下降，但保持稳定，RI87光滑：国外敏感86，我院敏感81，RI95,氟康唑的合适剂量,氟康唑的合适剂量,氟康唑的合适剂量,氟康唑的合适剂量,肺隐球菌病（无合并隐球菌脑膜炎）患者的治疗,重视念珠菌感染的危险因素,临床决策中理性判断真菌种类侵袭性念珠菌病的危险因素广谱抗生素使用中心静脉导管留置接受全胃肠外营养ICU患者接受肾脏替代治疗中性粒细胞缺乏使用植入性人工装置免疫抑制剂治疗（激素、化疗药物、免疫调节剂）,播散性念珠菌病的治
7、疗策略Spellberg et al.Clin Infect Dis 2006;42:244-251,侵袭性念珠菌病确诊/拟诊,氟康唑,棘白菌素类脂质体两性霉素B伏立康唑,血液动力学不稳定?,光滑念珠菌感染危险因素HIV 感染、糖尿病、长时间住院、手术、导尿、静脉留置导管以及先前使用过抗生素或氟康唑,关注问题二：对IFI治疗失败的思考,IFI是我们在医疗实践中面临的严峻考验病情重合并症复杂诊断紧迫性强诊断手段欠缺，临床症像不典型治疗选择少,对IFI治疗失败的思考,IFI治疗失败机率：侵袭性念珠菌感染 20%-60%侵袭性曲霉菌感染 40%-70%侵袭性镰菌病 30%-100%我们的直接反应：耐
8、药？抗菌谱不能覆盖？换药？加药？事实：更多的因素导致了IFI治疗失败宿主基础疾病和/或免疫状态、药代/药效学、诊断等,对IFI治疗失败的思考,对IFI治疗失败的思考,宿主因素是IFI最重要的预后因素，也是治疗失败最常见的原因。基础疾病严重程度（合并症）、免疫抑制状态是否能纠正？在念珠菌血症中，疾病严重度评分是预后独立预测因子。血液系统恶性肿瘤患者中，持续粒缺在各种IFI中均是预后差的标志；在造血干细胞移植受者中，各种重度免疫抑制状态（如：糖皮质激素治疗、移植物抗宿主病和单核细胞缺乏）是重要的预后预测因素。,对IFI治疗失败的思考,宿主因素免疫抑制状态的恢复常常预示着治疗的成功运用各类重组免疫因
9、子（粒细胞集落刺激因子、粒-巨核细胞集落刺激因子、粒细胞输注、IFN-）预防治疗失败尚不明确，缺乏充分的循证医学证据。,对IFI治疗失败的思考,宿主因素免疫重建炎症综合征(immune reconstitution inflammatory syndrome,IRIS)概念：IFI治疗过程中，免疫系统的过度改变可以超过其保护性行为，并导致临床症状恶化。最初的经验：高效联合抗逆转录病毒治疗(HAART)有效抑制HIV复制,重建HIV/AIDS患者的免疫功能,显著降低AIDS相关疾病的发病率和病死率,对IFI治疗失败的思考,宿主因素免疫重建炎症综合征(immune reconstitution i
10、nflammatory syndrome,IRIS)但随着HAART的应用却发现部分HIV/AIDS患者在开始HAART后,尽管血浆HIV载量及CD4+T淋巴细胞计数两项指标均有改善,临床症状却出现恶化甚至死亡。难题：没有特殊的试验能足够正确的诊断IRIS。在重症病例，有必要给予一种免疫抑制剂和如糖皮质激素类的抗炎症药物。,对IFI治疗失败的思考,宿主因素免疫重建炎症综合征(immune reconstitution inflammatory syndrome,IRIS)IRIS可以发生在以下患者：AIDS伴IFI感染 HAART治疗中实体器官移植受者伴隐球菌感染粒缺乏伴肺部IA治疗中，中性粒
11、细胞快速恢复时,抗真菌治疗失败的处理程序,抗真菌治疗失败的处理程序,关注问题三：COPD与IPA,传统认为IPA是发生于严重免疫抑制宿主的一种疾病，但越来越多的证据告诉我们，IPA是发生于COPD患者、危重症患者等不具有经典高危因素患者的一种机会性感染性疾病。COPD是非经典免疫抑制宿主罹患IPA最主要的基础疾病，尤其是GOLD/级COPD是发生IPA的独立预测因子之一。,COPD患者IPA发病率,COPD患者确切的IPA发病率尚不知道严重的基础疾病掩盖了IPA的症状缺乏特异的临床特征缺乏有效的确诊手段缺乏统一的诊断标准缺乏大样本多中心前瞻性的流行病学调查,COPD患者并发IA死亡率高,Dav
12、id Denning.Aspergillosis who gets what,why and when.4th Trends in Medical Mycology.,Meersseman et al.Invasive aspergillosis in critically ill patients without malignancy.AJRCCM 2004,Proven and probable IPA without malignancy,COPD患者IPA发病率单中心数据,Guinea报道：2000.12007.12，共14618位COPD患者入院，其中IPA53位，发病率为3.6/1
13、000 COPD患者,Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease:incidence,risk factors,and outcome.Clin Microbiol Infect，2010,COPD患者IPA发病率,Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease:incidence,risk factors,and outcome.Clin Microbiol Infect
14、，2010,2000：7/10002007:13/1000,COPD患者IPA发病率单中心数据,Ann Saudi Med（SCI IF4.57）2010，30（3）：193197解放军150医院：1100张床位，呼吸科60张床位2006.102008.11，261位AECOPD患者，2例确诊IPA，3例临床诊断IPA，发病率5/261（1.91），死亡率80,我们的数据单中心数据,统计2009.7.12010.5.31以AECOPD为入院诊断的患者共483人其中7位患者符合IPA临床诊断标准据此推测：可能发病率为7/483（1.45/100位AECOPD患者）,关于COPD与IPA,我们知道
15、的：确实存在，发病率处于上升通道之中我们不知道的：确切发病率（3.1/1000 1.91/100）？低估？高估？,P Samarakoon,AO Soubani.Invasive pulmonary aspergillosis in patients with COPD:a report of five cases and systematic review of the literature.Chronic Respiratory Disease 2008;5:1927,糖皮质激素的角色,糖皮质激素的角色,Can Respir J,2005;12:199-204,糖皮质激素的角色,单/多变量
16、分析显示：近期内糖皮质激素大剂量使用（700mg）是LRT曲霉培养阳性的COPD患者发生IPA的预测因子,Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease:incidence,risk factors,and outcome.Clin Microbiol Infect，2010,糖皮质激素的角色,我们知道的：糖皮质激素与COPD患者发生IPA密切相关糖皮质激素的用量及疗程是关键因素：近期累积剂量超过强的松700mg 骨髓移植患者的经验告诉我们：0.25mg/Kg/day vs 0.5mg
17、/Kg/day我们不知道的：确切的剂量与时间，日剂量/累计剂量，个体易感性？,气道分泌物曲霉分离阳性的意义,呼吸道分离出曲霉菌的临床状态致病菌定植可能进一步发展为侵袭性病变确切地区分三种状态，有时可能是“不可能完成的任务”,气道分泌物曲霉分离阳性的意义,气道分泌物曲霉分离阳性提示IPA的概率粒细胞缺乏患者72实体器官移植患者58危重症患者28无经典高危因素患者12,COPD患者？,为期9月，73个中心ICU参加的研究36/1756呼吸道标本曲霉培养阳性：14例定植，20例侵袭性感染多变量分析显示：COPD（OR2.9）与糖皮质激素是RT曲霉阳性预示IPA的独立的危险因子,气道分泌物曲霉分离阳性
18、的意义,Guinea报道：2000.12007.12，因COPD入院患者中LRT曲霉阳性者239位，其中IPA53位，LRT曲霉阳性符合IPA诊断的比例为（53/239，22.1）,Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease:incidence,risk factors,and outcome.Clin Microbiol Infect，2010,单中心，ICU患者，1998.12004.8，共104位标本：痰（69）、BAL（11）、痰BAL（7）、活检（8）、其他（9）,气道分
19、泌物曲霉分离阳性的意义,我们知道的分离阳性患者死亡率较高危重COPD患者、激素/广谱抗生素使用历史、抗生素治疗无效的肺炎、多次阳性高度重视阴性并不意味着排除IPA定植也具有重要的临床意义：死亡率增高、潜在向侵袭发展的危险性,气道分泌物曲霉分离阳性的意义,我们不知道的如何准确区分定植菌与致病菌？根据临床特征判断、分子生物学技术定植状态是否需要治疗？局部治疗是否可行？早期干预能否降低死亡率？,气道分泌物曲霉分离阳性的意义,合理的思路不能简单地归为定植，而置之不理进一步全面的评估、密切的观察非常重要HRCTGM试验、G试验纤支镜检查重症患者，立即开始经验性抗真菌治疗,定植不一定意味侵袭 侵袭多来自于
20、定植,COPD患者并发IPA的治疗,AmB及其脂质体、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净等新型抗真菌药物在肺部组织的分布,伊曲康唑,伏立康唑,2-3,卡泊芬净,1,4-7 天,11,COPD合并IPA的治疗,目的：评估导致COPD合并IPA患者预后不佳的危险因素及疗效。结果：1999-2008年57例COPD合并IPA患者总死亡率为71.9%。四项独立因素与不良预后相关(P0.05)：（1）慢性心衰(OR 38.5;95%CI 2.7500)（2）入院前3个月内使用广谱抗生素(OR 16.4;95%CI 1.63166.7)（3）检出曲霉时COPD加重(OR 50;95%CI 2.71,000)（4
21、）使用除伏立康唑以外的其它抗真菌药物治疗(OR 46.5;95%CI 3.2668.1),Antifungal therapy with voriconazole improves outcome in patients with invasive pulmonary aspergillosis and chronic obstructive pulmonary disease.Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747.2009 ECCMID,伏立康唑可改善COPD合并IPA患者预后,结果（续）：27例患者(47.3%)使用伏立康唑(13例单独使
22、用，14例合并其它药物使用)，而30例患者(52.7%)使用其它抗真菌药物治疗。两组患者基础情况相当。伏立康唑组患者的生存率显著高于其它抗真菌药物治疗组:48%(13/27)vs 10%(3/30),P=0.002结论：（1）COPD合并IPA的患者具有高死亡率(70%)。（2）与其它抗真菌药物相比，伏立康唑治疗可更显著改善预后。,Antifungal therapy with voriconazole improves outcome in patients with invasive pulmonary aspergillosis and chronic obstructive pulmonary disease.Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747.2009 ECCMID,伏立康唑可改善COPD合并IPA患者预后,COPD与IPA,关于COPD与IPA，我们现在知道的是：,COPD与IPA,COPD患者并发IPA对于呼吸科医生是一项重大、严峻的考验诊断、治疗目前尚无单一的临床证据能可靠地用于诊断诊断需综合分析多项临床线索，概率诊断危重症患者诊断不宜控制太严，应及时治疗，反之则不宜无限扩大化,thank you!,
