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1、先天性肾上腺皮质增生症（CAH）患者表现为皮质醇合成障碍，是影响肾上腺 皮质激素合成的一组常染色体隐性遗传 病。涉及多种不同的类固醇羟化酶缺乏，最 常见的是 21-羟化酶缺乏。21-羟化酶缺乏导致 17-羟孕酮水平的增 高，皮质醇和醛固酮水平的降低。,CAH临床定义,各种类型CAH临床特征,21-羟化酶（90-95%）失盐型 失盐 男性假性性早熟，女性假两性畸形 单纯男性化型 正常 男性假性性早熟，女性假两性畸形11-羟化酶（5%）高血压 男性假性性早熟，女性假两性畸形17-羟化酶（罕见）高血压 男性假两性畸形，女性性幼稚3-羟类固醇脱氢酶（罕见）失盐 男性、女性假两性畸形 类脂性肾上腺皮质增
2、生(罕见)失盐 男性假两性畸形，女性性幼稚18-羟化酶（罕见）失盐 男女发育正常,酶缺陷 盐代谢 临床类型,CAH临床分类,分子学基础 21-羟化酶由496个氨基酸组成，基因（CYP21)定位于第6号染色体短臂（6p21.3),CYP21突变（包括点突变、缺失和基因转换等），致使21-羟化酶 部分或完全缺乏。临床分类-经典型（约占CAH60%）失盐型（21-羟化酶完全缺乏所致）单纯男性化型（21-羟化酶不完全缺乏所致）-非经典型（约占CAH30%)（轻型或迟发型，21-羟化酶不完全缺乏所致）,21-羟化酶缺乏性 CAH(占CAH的90-95%),CAH临床分类,失盐型（约占21-OHD典型患儿
3、的75%）,出生后 1-4周可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、低血钠、高血钾、代谢性酸中毒等。若治疗不及时，可因循环衰竭而 死亡。女性患儿出生时已有两性畸形，易于诊断。男性患儿诊断较困难，常误诊为幽门狭窄而手术或误诊为婴儿腹泻而耽误治疗。,CAH临床分类,单纯男性化型（约占21-OHD典型患儿25%）,女孩假两性畸形，出生时即呈现程度不同的男性化体征。2-3岁后可出现阴毛和 腋毛。青春期女性性征缺乏，无乳房发育和月经来潮。男孩假性性早熟。出生时无症状，出生6个月后出现性早熟征象，一般1-2岁后 外生殖器明显增大，阴囊增大，但睾丸大小与年龄相称。可早期出现阴毛、腋 毛、胡须、痤疮、喉结
4、，声音低沉和肌肉发达。无论男孩还是女孩均出现体格发育过快，骨龄超出年龄，因骨骺融合早，其最 终身材矮小。由于ACTH增高，可有皮肤粘膜色素沉着。,CAH临床分类,非典型型(约占CAH的30%),本症的临床表现各异，发病年龄不一。在儿童期或青春期才出现男性化表现。男性患儿为阴毛早现，性早熟，生长加速，骨 龄提前；女性患儿可出现初潮延迟，原发性闭经，多毛症及不 育症等。,CAH临床分类,11-羟化酶缺陷症(占CAH的5%),此酶缺乏时，雄激素和11-脱氧皮质酮均增多。临床表现出与21-羟 化酶缺乏相似的男性化症状，但程度较轻；可有高血压和钠褚留。多数 患儿血压中等程度增高，其特点是给与糖皮质激素后
5、血压可下降，而停 药后血压又回升。,CAH临床表现,发病率：CAH 1：10000-1：15000（男女之比为1:2）主要临床表现：重症：1.胎儿期、新生儿期性征异常;2.肾上腺危象：严重的水盐代谢失常、休克，后遗脑损 伤，甚至危 及生命(占CAH4-9%)。轻症：1.新生儿期无明显异常或轻度畸形;2.一年后开始出现性征异常：女婴-不同程度的男性化，“女性假两性畸形”男婴-外生殖器过早增大，“男性假性早熟”3.性心理障碍,CAH实验室检查,一.生化检测1.尿液17-羟类固醇(17-OHCS)，17-酮类固醇（17-KS）和孕三醇;2.血液17-羟孕酮（17-OHP）、肾素血管紧张素原（PRA）
6、，醛固酮（Aldo），脱氢异雄酮（DHEA），脱氧皮质酮（DOC）及睾酮（T）等 的测定，17-OHP基础值升高是21-羟化酶缺乏的特异性指标;3.血电解质的测定 失盐型可有低钠、高钾血症二.其他检查1.染色体检查外生殖器严重畸形时,可做染色体核型分析鉴别;2.X线检查拍摄左手腕掌指骨正位片，判断骨龄;3.B超或CT检查可发现双侧肾上腺增大;4.基因诊断采用直接聚合酶链反应，寡核苷酸杂交，限制性内切酶片 断多态性和基因序列分析可发现相关基因突变或缺失。,CAH临床治疗,目的：,1.纠正肾上腺皮质激素缺乏,维持正常生理代谢2.抑制男性化,促进正常的生长发育,CAH临床治疗,方法：针对失盐型患儿，
7、及时纠正水、电解质紊乱 有代谢性酸中毒时，0.45%氯化钠和碳酸氢钠静脉补液 重症失盐型，脉滴注氢化可的松25100mg，若低钠和脱水不易 纠正，肌肉注射醋酸脱氧皮质酮13mg/天或口服氟氢可的松 0.050.1mg/天。长期治疗方案：糖皮质激素：氢化可的松每日1020mg/每平方米体表面积，2/3量 睡前服，1/3量 早晨服 盐皮质激素：口服氟氢可的松0.050.1mg/天。症状改善后，逐渐 减量停药。外科矫形治疗：根据女性患者外生殖器男性化程度采取手术治疗。,不同国家CAH发生率,CAH临床发病率,根据全球数据统计 平均发病率 1：14,000,为什么要筛查CAH,筛查项目选择的基本原则疾
8、病危害较大，发病率高，但可以治疗。有潜伏期或早期症状期。合适的检测手段。阳性标准统一。灵敏度高，方法简便.有成本效益。公众对疾病的认识和对检测手段的认可。筛查必须具有连续性。国际新生儿筛查联合会,为什么要筛查CAH,筛查目的：防止新生儿肾上腺皮质危象。（注：肾上腺皮质危象是由于肾上腺皮质分泌激素明显减少或消 失引起的以代谢紊乱为主的临床重症和急症，但临床上往往因为漏 诊和误诊率较高而贻误了治疗时机。）预防男婴性别早熟和女婴性别发育异常。（注：以往文献报道成年女性患者中，87%的失盐型和50%的 单纯男性化型CAH仍保持单身。）,为什么要筛查CAH,筛查CAH的历史,1865年，Luigi De
9、 Crecchio，意大利解剖学家，首先报告此病。1950年，研究发现此病由肾上腺分泌可的松障碍引起，可采用可的松治疗。1962年，发现此病属常染色体隐性遗传，主要是21-羟化酶缺乏。1963年，发现21-羟化酶缺乏约占典型病例的95%。1977年，纽约Cornell Medical Center首次采用血片法检测17-OHP。1978年，发现21-羟化酶基因在6号染色体上。1982年，在东京一个国际新生儿筛查会议上，建议将CAH列入筛查项目。,如何筛查CAH,筛查方法：干血片17-OHP测定是一种非常有效的筛查CAH的方法。它的含量 仅当21或11羟化酶发生缺失的时候才会增加。21羟化酶缺乏
10、（约占CAH的90），11羟化酶缺乏（约占CAH的5）。故17-OHP的测定可以覆盖95的CAH患儿。可使70%的21-羟化酶缺乏CAH患儿在未出现临床症状前便得到早期诊断。,如何筛查CAH,新生儿出生35天内足后跟采血，3mm干血片标本。于采集后24小时 内运输或邮寄到实验室。采用PerkinElmer时间分辨荧光免疫技术平台，分析检测干血片样品17-OHP浓度。,如何筛查CAH,PerkinElmer 17OHP试剂盒：方法学,新生儿17OHP 试剂盒方法学竞争抑制法,PerkinElmer 17OHP试剂盒：正常参考值,17-OHP的正常参考值，取决于如下因素：-孕周-体重-采样时间早产
11、新生儿有较高的17-OHP水平，体重很轻的新生儿可能出现假阳性。对于出生后3-5天采血的足月出生新生儿，采取30nmol/L的浓度作为临床临界 值，30-90nmol/L需要招回复查，而浓度超过90nmol/L的高度可疑CAH；对于早产新生儿临床临界值定为60nmol/L。建议每个实验室建立自己的临界值（参考值）。,采血质量问题是导致漏诊的主要原因。因为如果血片不合格，将严重影响实验结果，而新生儿筛查是没有临床指征情况下发现相关疾病的，因此如果检测结果不准确将直接导致漏筛风险大大增加。,采血质量问题,血片质量问题主要有：,洗脱不全血未浸透重复滴血血片污染血片过小无法打孔,导致漏筛风险大大增加。
12、,至少3个血斑，且每个血斑直径大于8毫米。血滴自然渗透，滤纸正反面血斑一致。血斑无污染。血斑无渗血环。,合格滤纸干血片标准,正常采血时间为出生72小时后，7天之内，并充分哺乳。,采血时间：,对于各种原因（早产儿、低体重儿、正在治疗疾病的新生儿、提前出院者等）未采血者，采血时间一般不超过出生后20天。,规范的新筛采血流程,血片采集人员清洗双手并佩戴无菌、无滑石粉的手套。按摩或热敷新生儿足跟采血部位。可以使用热湿毛巾或湿布（低于42）覆盖在采血部位三到五分钟将新生儿腿部放置在低于心脏位置以利于增加静脉压力用75%乙醇擦拭婴儿足跟,规范的新筛采血流程,等待酒精自然干燥右图所示阴影部位进行穿刺,规范的
13、新筛采血流程,待乙醇完全挥发后，使用一次性采血针刺足跟内侧或外侧，深度小于3毫米。用无菌纱布或棉球轻轻擦去第一个血滴（第一个血滴中可能含有组织液，可造成样本稀释）等待形成第二个大的血滴用拇指轻柔地按压足跟周围，但不要靠近采血部位，形成血滴后停止按压,规范的新筛采血流程,用滤纸轻触血滴，让血滴浸透并充满滤纸。只能用滤纸的一侧吸收血样，观察所有血斑是否浸透滤纸两侧所有使用过的器具应放入生物危害专用垃圾箱内采集标本后应抬高婴儿足部，用无菌纱布或棉球轻按采血部位，直到完全止血。不要使用黏性绷带。将血片悬空平置，自然晾干呈深褐色，室温下至少放置3小时，避免放在吸水性物质上。避免阳光及紫外线照射、烘烤、挥
14、发性化学物质等污染，不要叠放或靠近热源。,样本干燥后放置在密封袋内，放在适当的容器中运输。所有血片应当按照血源性传染病标本对待，对特殊传染病标本，如艾滋病等应当作标识并单独包装。滤纸干血片应当在采集后及时递送，最迟不宜超过5个工作日。有完整的血片采集信息记录。,新筛采血其他要求,采血要注意的问题,1、婴儿哭闹，增加采血难度：针刺采血令婴儿疼痛，哭闹增加采血难度，而反复采多滴血也使一些家长有抵触情绪。,家长心疼小孩采血太疼，没有进行新生儿筛查，上幼儿园时才发现患有苯丙酮尿症，智力永远停留在35。,苯丙酮尿症 患儿,3、采血血量,采血要注意的问题,2、针刺深度的控制。,采血针刺深度要小于3mm，如果采血针刺深度过深，容易损伤新生儿。,在保证采血深度的同时，保证出血量能够渗透滤纸，形成直径8mm的血斑。要采集3个血斑。,
