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1、内容,慢乙肝肝硬化需要NA长期抗病毒治疗 贺普丁慢乙肝肝硬化长期治疗策略慢乙肝肝硬化长期治疗应选择安全性高的OAV,HBV感染的转归,急性感染,慢性感染,肝硬化,死亡,1.Saikia N,et al.Postgrad Med J.2007;83:3239.2.Chu CM,et al.Semin Liver Dis.2006;26:142152,25年内，5%10%的慢性乙肝病毒感染者1,肝硬化失代偿,每年有1%5%的慢性乙肝病毒感染者1,90%的受感染的儿童发展为慢性肝病15%免疫功能正常的成年感染者发展为慢性肝病1,肝硬化的患者中，23%的患者在5年内进展到失代偿期1,肝癌(HCC),肝
2、移植,携带者,每年有3%8%的肝硬化患者2,国外指南：慢乙肝肝硬化需要长期治疗,2009年美国肝病协会指南代偿期肝硬化：应该接受长期治疗。但HBeAg阳性病人如果确证HBeAg血清转换且完成了6个月巩固治疗，HBeAg阴性病人确证HBsAg清除后可能可以停药失代偿期肝硬化：推荐终生治疗 2009年欧洲肝病学会指南肝硬化患者需要长期治疗2008年美国消化协会治疗规范长期治疗直至HBV DNA转阴且HBsAg消失,中国指南：慢乙肝肝硬化需要采用NA长期抗病毒治疗,慢性乙型肝炎防治指南.2005年慢性乙型肝炎防治指南2010年（中华肝脏病杂志，2011;19(1):13-23）,肝硬化抗病毒治疗更加
3、重视,慢性乙型肝炎防治指南2005年慢性乙型肝炎防治指南2010年（中华肝脏病杂志，2011;19(1):13-23）,内容,慢乙肝肝硬化需要NA长期抗病毒治疗 贺普丁慢乙肝肝硬化长期治疗策略慢乙肝肝硬化长期治疗应选择安全性高的OAV,慢性乙型肝炎治疗一般流程图（2010年）,慢性乙型肝炎防治指南2010年(中华肝脏病杂志，2011;19(1):13-23）,Liaw YF.Liver International.2009;29(s1):100107.,使用核苷类似物持续抑制HBV复制，可减轻肝纤维化的进一步恶化、逆转进展期纤维化、减少肝硬化发生，以及预防疾病进一步进展（如肝纤维化或肝硬化患者
4、发生HCC）,贺普丁：唯一经双盲随机安慰剂对照试验证实可延缓慢乙肝肝硬化疾病进展唯一经长期临床(10年)验证有可能逆转肝纤维化的核苷类似物,NUCB 4006试验结果及分析,4006研究3年,4006研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究参加中心包括：澳大利亚、中国、中国香港、马来西亚、新西兰、菲律宾、新加坡、中国台湾和泰国的41个医学中心98%是亚裔患者研究结果发表在新英格兰杂志上,Liaw YF et al.N Engl J Med 2004;351:152131.,研究设计,Liaw YF et al.N Engl J Med 2004;351:152131.,3年内贺普丁
5、组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰剂17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾病进展*,Liaw Y-F,Leung N,Guan R et al.Liver Int 2005:25;472-489.LiawYF,Sung JJY,Chow WC,et al.N Engl J Med 2004;351:1521-31.,17.7%,7.8%,*疾病进展：Child-Pugh评分增加2分，SBP，肾功能不全，胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡,4006试验3年数据证实:贺普丁可延缓代偿期肝硬化疾病进展,Liaw YF et al.N Engl J Me
6、d 2004;351:152131.,4006试验3年数据证实：贺普丁显著降低肝癌发生率,3年内LAM组患者仅3.9%发生肝癌，安慰剂组则有7.4%出现肝癌,4006研究(3年)意义,4006研究是乙肝肝硬化领域唯一的全球多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究4006研究首次证实长期抗病毒可明确延缓疾病进展基于4006研究结果全球乙肝治疗指南都将延缓疾病进展，减少肝癌发生作为乙肝治疗目标,许蓓等.中华传染病杂志.2010;28:656-661,NUCB 4006试验随访研究10年,入选患者：ISHAK评分4分主要临床终点：疾病进展*疾病进展定义：Child-pugh评分升高至少2分，自发性
7、细菌性腹膜炎伴脓毒血症，肾功能不全，胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝脏疾病相关的死亡,研究对象,39例慢性乙型肝炎患者均于1999年纳入NUCB 4006研究主要入选标准HBsAg阳性六个月以上HBV DNA阳性入选时均进行肝组织学穿刺，ISHAK纤维化分期等于或大于F4期主要排除标准肝细胞癌肝功能失代偿,许蓓等.中华传染病杂志.2010;28:656-661,贺普丁长期治疗(10年)疗效出色,有1例患者由于肝癌导致死亡（随访第5年）,许蓓等.中华传染病杂志.2010;28:656-661,患者比例（）,Ishak评分,n=16,贺普丁长期治疗(10年)肝纤维化明显改善，18.8%
8、的患者肝纤维化完全逆转,P=0.011,许蓓等.中华传染病杂志.2010;28:656-661.,16例经过两次肝穿的患者由贺普丁治疗10年，有12例（75）达到了组织学改善，其中有3例患者肝纤维化被完全逆转,*组织学改善的定义：炎症活动指数较治疗前减少2份以上，而纤维化评分无恶化。*肝纤维化被完全逆转：纤维化评分由5分降至0分,3例患者纤维化完全逆转(治疗前),HE染色,网状纤维染色,图a和b（HE染色）：肝组织结构紊乱、重度界面性肝炎和小叶内炎症。,图c和d（网状纤维染色）：可见多个长纤维间隔、肝硬化结节形成。,箭头表示炎症细胞浸润，重度界面性肝炎,箭头表示长的纤维间隔,箭头表示假小叶形成
9、,许蓓等.中华传染病杂志.2010;28:656-661,3例患者纤维化完全逆转(随访末),HE染色,网状纤维染色,几乎为正常肝组织，无纤维组织增生。,许蓓等.中华传染病杂志.2010;28:656-661,贺普丁长期治疗(10年)仅17.9%的患者出现疾病进展,贺普丁治疗10年，至随访终点，28例患者中出现Child-Pugh评分上升大于2分的仅1例，另外有2例患者出现食管胃底静脉曲张破裂出血，1例接受肝移植术，1例死于原发性肝癌。,有1例患者由于肝癌导致死亡（随访第5年）,许蓓等.中华传染病杂志.2010;28:656-661,结论:,4006研究10年随访研究数据证实：贺普丁长期治疗明显
10、改善组织学，3例患者纤维化完全逆转贺普丁长期治疗血清转换率高，83%的患者E抗原消失，39%患者E抗原血清学转换贺普丁长期治疗病毒学应答率高，所有患者HBV DNA均小于1000copies/ml,4006研究10年随访意义,基于贺普丁的长期治疗(长达10年)可延缓疾病进展甚至逆转组织学改变，并获得持续的病毒学应答基于贺普丁的长期治疗(长达10年)的安全性是可靠的为设计进一步的干预策略(如早期加药，长期稳定控制HBV DNA)以获得更佳预后奠定基础,现实和挑战：慢乙肝肝硬化对NA抗病毒治疗应答不佳和耐药如何积极应对？,贺普丁优化治疗帮助实现长期治疗目标,治疗中密切监测定期检测HBV DNA，以
11、及时发现原发性无应答或病毒学突破及时联合治疗：对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗,慢性乙型肝炎防治指南2010年（中华肝脏病杂志，2011;19(1):13-23）,贺普丁优化治疗循证证据,拉米夫定和阿德福韦酯在乙型肝炎相关性代偿期肝硬化患者中的长期疗效研究48周结果,姚光弼等.中华医学会第十一次全国感染病学术会议.2010年9月,贺普丁治疗代偿期乙肝肝硬化患者,144,48,36,24,0,周,
12、LAM（100mg/d）N=102,ADV（10mg/d）N=101,24周和36周时，如果病人血清HBV-DNA104copies/ml，或HBV DNA与之前的治疗最低点相比升高超过1 log10copies/ml，则加用另一种药物（拉米夫定或阿德福韦）,LAM+ADV,203名患者1：1随机,入组患者：临床诊断为代偿期肝硬化的慢性乙型肝炎病人患者概况：LAM组102人，ADV组101人，基线时两组的HBV DNA水平分别为（6.1 log10copies/ml，6.2 log10copies/ml，p=0.63），ALT分别为(73.1u/l，72.9 u/l，P=0.61)。E抗原阳性
13、患者LAM组为58例，ADV组为63例,评价疗效,贺普丁治疗24周HBV DNA300copies/ml的患者继续采用贺普丁治疗，48周时83.6%的患者依然保持HBV DNA检测不到,拉米夫定治疗至24周,采用拉米夫定继续治疗至48周,48周HBV DNA300copies/ml的比例可达83.6%(51/61),48周HBeAg消失的比例可达27.3%(6/22),贺普丁治疗代偿期乙肝肝硬化(48周)病毒学与血清学应答良好,LAM治疗48周，n=94,*,*HBV DNA检测不到：HBV DNA300copies/ml,LAM治疗代偿期肝硬化患者，48周HBV DNA检测不到率达66%，A
14、LT复常率达58%，近18%的病人E抗原消失。,66%,72.3%,17.6%,13.8%,58%,百分比（%）,经贺普丁优化治疗48周后，患者白蛋白有显著上升，具有统计学意义,结论,贺普丁在HBV相关代偿期肝硬化患者中疗效良好24周达到HBV DNA检测不到的患者继续应用贺普丁治疗，在48周时均能取得良好应答经贺普丁治疗后，HBV相关代偿期肝硬化患者的白蛋白水平可获得显著提高,内容,慢乙肝肝硬化需要NA长期抗病毒治疗贺普丁慢乙肝肝硬化长期治疗策略慢乙肝肝硬化长期治疗应选择安全性高的OAV,各类OAV的不良反应比较,*在肝功能受损的CHB患者中治疗1年之内发现,1.Fontana RJ.Hep
15、atology.2009 May;49(5 Suppl):S185-95.2.Lange CM,AASLD 2009 Abstract 217,指南推荐：贺普丁拥有卓越的安全性,1.慢性乙型肝炎防治指南2010年（中华肝脏病杂志，2011;19(1):13-23）2.EASL.Journal of Hepatology.2009,50:2272423.Liaw YF,et al.HepatolInt,2008,2:263-283.,贺普丁单药治疗肝硬化患者安全性良好，不良事件发生率与安慰剂相似,Liaw YF et al.N Engl J Med 2004;351:152131.,LAM+AD
16、V联合治疗肝硬化患者安全性循证证据充分,1.Carey I,et al.AASLD 2009,Abstract 417.2.Li HZ,etc.J ClinHepatol，2009.12(4):265-267 3.Pan HY,et al.AASLD 2008Abstract 217。4.Lampertico.P,AASLD 2008.Abstract 906,结论,慢乙肝肝硬化需要应用NA长期抗病毒治疗慢乙肝代偿期肝硬化抗病毒治疗更加重视贺普丁在HBV相关代偿期肝硬化患者中疗效良好唯一经大规模多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验证实可延缓慢乙肝肝硬化疾病进展的核苷类似物唯一经长期临床(10年)验证能逆转纤维化的核苷类似物贺普丁优化治疗有效降低耐药发生率和提高疗效，帮助肝硬化患者 实现长期治疗目标贺普丁长期优化治疗乙肝相关性肝硬化安全可靠,谢 谢!,
