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1、抗病毒治疗在特殊人群中的临床经验,特殊人群,乙型肝炎肝硬化小儿慢性乙型肝炎,肝硬化的主要病因,感染 病毒 慢性乙肝（是亚太地区肝硬化最主要的原因）慢性丙肝 其他感染性疾病酒精性肝病 非酒精性脂性肝炎(NASH)自身免疫性肝病遗传代谢性肝脏疾病胆管疾患 胆汁淤积药物、毒素肝脏淤血隐原型肝病,肝硬化的病因:,(1)感染 肝炎病毒：最常见的是乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒及丁型肝炎病毒的感染。乙型肝炎病毒感染者有部分人发生慢性肝炎，而慢性乙型肝炎又有部分发展为肝硬化。丙型肝炎约一半发展为慢性肝炎，其中10%30%会发生肝硬化。丁型肝炎病毒依赖乙型肝炎病毒方能发生肝炎，有部分患者发展为肝硬化。寄生虫感染：
2、血吸虫感染在我国南方多见，可导致血吸虫病，进一步引起肝脏纤维化导致肝硬化。人体感染华枝睾吸虫后治疗不及时可发生肝硬化。,肝硬化的病因,(2)酒精性肝病 长期大量饮酒导致肝细胞损害，发生脂肪变性、坏死、肝脏纤维化，严重者发生肝硬化。非酒精性脂性肝炎(NASH)(3)胆管疾患及胆汁淤积：长期慢性胆汁淤积，导致肝细胞炎症及胆小管反应，甚至出现坏死，形成胆汁性肝硬变。,肝硬化的病因,(4)淤血因素：长期反复的慢性心功能不全、缩窄性心包炎及肝静脉阻塞可引起肝脏淤血，使肝细胞缺氧而坏死、变性，终致肝硬化。其中由于心脏引起的肝硬化称心源性肝硬化。,肝硬化的病因,(5)药物性或化学毒物因素：长期服用某些药物，
3、如双醋酚汀、辛可芬、甲基多巴等可导致药物性肝炎，最后发展为肝硬化。长期接触某些化学毒物，如四氯化碳、砷、磷等可引起中毒性肝炎，发展为肝硬化。,肝硬化的病因,(6)遗传代谢性疾病：铜代谢紊乱，见于肝豆状核变性。铁代谢紊乱，见于血色病、半乳糖血症、纤维性囊肿病、-抗胰蛋白酶缺乏症、糖原贮积病、酪氨酸代谢紊乱症、遗传性出血性毛细血管扩张症，以上情况与遗传代谢缺陷有关，均可导致肝硬化。,肝硬化的病因,(7)自身免疫性肝病 自身免疫性肝炎 原发性胆汁性肝硬化(8)其他因素：高度营养不良可致肝硬化，还有少部分肝硬化原因不明为隐匿性。,以上是引起肝硬化发生的常见原因，其中慢乙肝是最主要的病因，特别是在亚太地
4、区。在我国，80%左右的肝硬化患者都源自乙肝病毒感染。在慢性乙肝患者中 近30%发展为肝硬化。,肝硬化疾病进展,代偿期肝硬化,肝细胞癌,死亡,失代偿期肝硬化,5年病死率14-20%,5年病死率70-86%,每年发生率3%,中国慢性乙肝防治指南2005EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.J Hepatol，2003,39(Suppl):S3-S25,研究国家/地区 样本量 随访 每年转化率 n(年)(%),Kinoshita 19811 日本20 4.53.3Liaw 19882 台湾684 2.92.1Hsu YS 20
5、023 台湾 283 9 2.6,慢性乙型肝炎进展至肝硬化的比例,1.Kinoshita et al.J Infect Dis.1981 Oct;144(4):303-6 2.Liaw YF et al.Hepatology,1988,8:493-4963.Hsu YS et al.Hepatology,2002,35:1522-1527,1、Weissberg et al,Ann Intern Med.1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh et al,Gastroenterology.1992 Nov;103(5):1630-5,肝硬化的结局(慢性乙肝肝硬化的五年
6、生存率),慢性乙肝肝硬化发生的危险因素,HBV DNA负荷 HBeAg持续阳性 ALT水平高或反复波动 嗜酒 合并HDV、HCV、HIV感染 性别,Di Marco V et al.Hepatology,1999,30:257-264Brunetto MR et al.Hepatology,1989,10:198-202Fattovich G et al.Hepatology,1988,8:1651-1654,Chen CJ et al JAMA 2006;295:65Iloeje U et al Gastroenterology 2006;130:678686,慢性乙肝肝硬化发生与血清HBV
7、 DNA水平密切相关,随着HBV载量升高，肝硬化发生率增加,Chen CJ et al JAMA 2006;295:65Iloeje U et al Gastroenterology 2006;130:678686,HBV病毒载量与慢性肝病死亡高度相关(无HCC),HBV DNA 105cps/mLRR=1.5(0.211.8),HBV DNA(-),HBV DNA 105cps/mLRR=13.4(1.997.1),Chen G et al.55th AASLD Boston,Nov 2004;Poster 1362,1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3
8、,4,5,6,7,8,9,10,11,12,存活时间(年),存活率（）,影响肝硬化恶化的因素,年龄肝功能：白蛋白、胆红素、ALT反复增高门静脉高压：血小板、脾肿大HBV DNA载量,Realdi G,et al.J Hepatol,1994,21:656-66Fattovich G,et al.Am J Gastroenterol,2002,97:2886-95Evans AA,et al.J Infect Dis,1997,176:845-50,HBV DNA是肝硬化进展最重要的危险因素,基线时HBV DNA阳性患者5年肝硬化失代偿发生相对危险性比HBV DNA阴性患者高4.05倍,Fatt
9、ovich G et al.Am J Gastroenterol,2002,97:2886-95,基线时HBV DNA阳性患者5年死亡相对危险性比HBV DNA阴性患者高5.9倍,Fattovich G et al.Am J Gastroenterol,2002,97:2886-95,HBV DNA是肝硬化进展最重要的危险因素,Mahmood S et al.Liver International,2005;25:220-5,一项对肝硬化患者随访7年的研究显示：HBV DNA水平是乙肝肝硬化患者发生肝癌唯一的预测因子,代偿期肝硬化患者治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生失代偿期肝硬化
10、患者治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，延缓疾病进展，以延缓或减少肝移植的需求,肝硬化的治疗,一、治疗目标,中国慢性乙肝防治指南2005,二、治疗指征,中国慢性乙肝防治指南规定：代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg(+)：HBV DNA 105 拷贝/ml，ALT正常或升高HBeAg(-)：HBV DNA 104 拷贝/ml，ALT正常或升高失代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBV DNA阳性，ALT正常或升高,中国慢性乙肝防治指南2005,代偿期肝硬化:核苷类药物长期治疗，干扰素慎用失代偿期肝硬化：拉米夫定，或加用其它核苷类药物，不可轻易停药，干扰素禁用,三、治疗方法,中国慢性乙肝防治指南2005
11、,最新美国消化协会乙肝治疗规范代偿期肝硬化患者治疗拉米夫定不再推荐做为代偿期肝硬化一线治疗药物,CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006;Vol.4(8):936,最新美国消化协会乙肝治疗规范失代偿期肝硬化患者治疗,CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006;Vol.4(8):936,长期抗病毒治疗对肝硬化患者生存时间的影响,Di Marco V et al.Antivir Ther.2005;10(3):431-9,时序检验 P=0.001,无疾病生存率,维持病毒学应答的肝硬化患者的生存时间要明
12、显优于发生耐药及没有病毒学应答的患者,N=59,拉米夫定和阿德福韦长期治疗导致基因型耐药增加,阿德福韦1,3(N236T/A181V),拉米夫定2*(M204V/I),0%,2%,11%,18%,24%,42%,53%,70%,0,20,40,60,80,100,Year 1,Year 2,Year 3,Year 4,出现耐药患者比例%,29%,AASLD最新数据,Year 5,*Year 5 data not available from this study,1.Qi et al.EASL 2004.Abstract 57.2.Lai et al.Clin Infect Dis.2003;
13、36:687.3.Hadziyannis et al.AASLD 2005.Abstract 72492,体外研究证明:博路定是目前抗病毒活性最强的核苷类药物,野生株 WT:ETV EC50=3.75 nM(300倍 更强活性)LVDR 耐药株:ETV EC50=29 nM(活性较其它核苷类药物更强),在细胞培养中比较核苷类药物对HBV的EC50,Ono SK,et al.J Clin Invest 2001;107:449-5,博路定治疗慢性乙肝患者96周优于拉米夫定,J Gastroenterol Hepatol 2006;21(Suppl 2):abstract 52J Hepatol
14、2006;44(Suppl 2):abstract 45,博路定快速降低血清HBV DNA水平，2周降低HBV DNA2log拷贝,治疗核苷初治患者HBV DNA 较基线的变化均值（bDNA法）,中华肝脏病杂志 2005，vol 13(7):484,博路定治疗肝硬化患者48周HBV DNA 300拷贝/毫升的患者比例高于拉米夫定,E.Schiff，AASLD2005,Poster No.986,博路定治疗肝硬化患者48周获得组织学改善的患者比例高于拉米夫定,E.Schiff，AASLD2005,Poster No.986,博路定治疗肝硬化患者48周ALT复常的患者比例高于拉米夫定,E.Schi
15、ff，AASLD2005,Poster No.986,博路定治疗核苷初治中重度肝纤维化患者48周纤维化改善患者比例高于拉米夫定,患者比例(%),改善*,没进展,恶化,57,0,35,49,6,59,2,31,53,5,HBeAg+,HBeAg-,*改善=Ishak评分改善：自基线下降1分；恶化：自基线增加1分基线和48周时有可评价的肝活检结果的患者,41st Annual Meeting of the EASL poster,*改善=Ishak评分改善：自基线下降1分；恶化：自基线增加1分基线和48周时有可评价的肝活检结果的患者,41st Annual Meeting of the EASL
16、poster,博路定治疗拉米夫定耐药中重度肝纤维化患者48周肝纤维化改善比例高于拉米夫定,小 结,乙肝肝硬化患者，需长期抗病毒治疗以延缓疾病进展，减少失代偿和肝癌发生，延长生存期，提高生活质量抗病毒治疗宜选择抗病毒能力强且耐药发生低的药物博路定：肝硬化抗病毒治疗的新选择,博路定:慢性乙肝肝硬化新选择,博路定强效快速抑制病毒复制，治疗慢性乙肝核苷初治患者3年耐药为零博路定治疗肝硬化患者在降低HBV DNA水平、组织学改善、ALT复常等方面均有明显疗效有效改善肝纤维化，逆转肝脏损害,15例肝硬化患者博路定治疗情况,年龄 39岁 78岁男:女 9:6HBV DNA Log10拷贝 4 7 ALT/L
17、 N 300u疗程 12周 48周HBV DNA阴转 2周 8周临床情况好转 100%,11例儿童乙型肝炎患者博路定治疗情况,年龄 3岁1例 5岁5例 710岁3例 1215岁3例HBV DNA Log10拷贝 5 8 ALT/L 80u 500u药物剂量 0.167mg0.5mg疗程 12周 48周HBV DNA阴转 2周 8周临床情况好转 100%,婴儿乙型肝炎患者干扰素治疗1例,年龄 6/12岁开始HBV DNA Log10拷贝 4 8 ALT/L 111u 300uBIL 94umol/L药物剂量 10ug/d疗程 48周HBV DNA阴转 12周 HBeAg 阴转 HBsAg 阴转,谢 谢大家！,胡东胜 摄于青海湖,
