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1、第一节 概述,(Introduction),概念(Concept),缺血器官在恢复血液灌注后缺血性损伤进一步加重的现象，称为缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)。,研究缺血-再灌注损伤的临床意义,器官缺血后恢复血供：休克、冠脉 痉挛、心脏骤停后复苏血管再通术：动脉搭桥、PTCA、溶栓疗法体外循环术器官移植及断肢再植术,第二节 缺血-再灌注损伤发生的条件,(Influence factors of ischemia-reperfusion injury),(Duration of ischemia),过长坏死,缺血时间太长或太短均不易发生IRI,过短功能恢复,
2、1、缺血时间的长短,2、再灌注时灌流液的条件,反常(calcium paradox):预先用无钙溶液短暂灌流后，恢复正常含钙溶液灌流，导致细胞外Ca2+大量内流而引起细胞损伤进一步加重的现象。,(Conditions of reperfusion fluid),氧反常(oxygen paradox):用低氧或无氧灌注液灌注心脏一段时间后恢复正常氧供应，心肌的损伤更趋严重的现象。,pH反常(pH paradox):再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，损伤反而进一步加重的现象。,pH反常(pH paradox),再灌注时纠酸,损伤加重,低氧灌注/缺氧培养,复氧,损伤加重,氧反常(oxygen par
3、adox),钙反常(calcium paradox),无钙液灌注,含钙液,心肌损伤加重,3、组织器官缺血前的功能状态,能量贮备及对缺血的敏感性 血液循环侧支代偿情况,(Functional state of organs before ischemia),第三节 缺血再灌注损伤的发生机制,(Mechanisms of ischemia-reperfusion injury),(Injury of reactive oxygen),活性氧(reactive oxygen)是化学性质活泼的含氧代谢物，包括氧自由基、单线态氧、过氧化氢、NO脂质过氧化物（LOOH）及其裂解产物脂氧自由基（LO）、脂过
4、氧自由基（LOO）等。,一、活性氧的作用,自由基(free radical)是指在外层电子轨道含有一个或多个不配对电子的原子、原子团或分子。以氧为中心的自由基称氧自由基。单线态氧(1O2)是一种能量较高的激发态氧，其氧分子的同一或不同外层轨道中有两个自旋方向相反的电子。这种氧分子在紫外光谱中呈现一条单线，故称单线态氧。一氧化氮(NO)是L-精氨酸在一氧化氮合酶催化下产生的，有一个不配对电子。作用具有双重性，生理状态下具有保护作用，能扩张血管、降低血压、松弛平滑肌，还具有信号传递、酶活性调节、免疫调节及抗氧化损伤等生物活性；诱导型NOS作用下大量合成则有毒性作用，不仅作用于铁蛋白，影响线粒体磷酸
5、化，还可生成OH等，可能造成组织、细胞损伤。,1.氧自由基(oxygen free radical，OFR),自由基的种类(Categories of free radicals),e-+H+,H2O,e-,e-+2H+,H2O2,e-+H+,H2O,OH,O2,O2、OH、1O2、H2O2,(二)再灌注时活性氧增多的机制,(Mechanism of reactive oxygen generation),1.黄嘌呤氧化酶途径(xanthine oxidase pathway),正常时 黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase,XO）占10，其前身黄嘌呤脱氢酶（xanthine dehy
6、drogenase,XD）占90。,缺血时 钙超载导致XD转化为XO ATP降解，次黄嘌呤增加,再灌注时 大量氧使次黄嘌呤生成黄嘌呤，再生成尿酸 上述两过程均有氧自由基生成,(+),(+),缺血,缺氧,补体趋化物质,中性粒细胞聚集,耗氧,氧经NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化生成大量氧自由基,中性粒细胞的呼吸爆发(respiratory burst),2.中性粒细胞途径(neutrophil pathway),3.线粒体途径(mitochondrion pathway),缺氧,再灌注,线粒体Ca2+,细胞色素氧化酶功能抑制,氧单电子还原,氧自由基,呼吸链传递电子效能下降,含Mn的SOD,呼吸
7、链复合体,缺血,缺氧,激活交感-肾上腺髓质系统,儿茶酚胺,单胺氧化酶,氧自由基,4.儿茶酚胺自身氧化途径(catecholamine auto-oxidation pathway),5.诱导型NOS表达增强,大量NO生成，NO及其代谢产物均可导致组织损伤,6.体内清除活性氧的能力下降,抗氧化酶类，如超氧化物歧化酶（SOD），过氧化氢酶（CAT）非酶性抗氧化物，如维生素E、谷胱甘肽、白蛋白铜蓝蛋白等,(1)破坏膜的正常结构,脂质过氧化,膜不饱和脂肪酸,不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调,膜液态性流动性,膜通透性,Ca2+内流,1.膜脂质过氧化作用增强(enhanced lipid peroxidati
8、on of membrane),(2)间接抑制膜蛋白功能,脂质之间交联,(-),钙泵、钠泵Na2+/Ca2+交换蛋白,胞内Na2+、Ca2+,钙超载、细胞肿胀,(3)促进自由基及其它生物活性物质生成,膜脂质过氧化,磷脂酶C磷脂酶D,膜磷脂分解,花生四烯酸,脂氧合酶,白三烯,过氧化物,环氧合酶,前列腺素内过氧化物,OH.,TXA2,PG,自由基,(+),(4)减少ATP生成,自由基对膜的损伤,蛋白质变性 蛋白质(酶)交联,例：,肌纤维蛋白对Ca2+反应性,心肌收缩力,肌浆网钙转运蛋白受损,钙调节异常,2.导致蛋白质变性和酶活性降低(protein denaturalization and dec
9、reased activity of enzymes),二、细胞钙超载引起再灌注损伤,(一)细胞钙超载的机制(Mechanism of calcium overload),Ca2+,Ca2+,ATP,Na2+,H+,Ca2+,正常细胞Ca2+运转体系,缺血,ATP,钠泵活性,Na+i,(+),Na+-Ca2+蛋白,酸中毒,再灌注,组织间隙H+细胞内H+仍高,(+),Na+-H+交换,1.细胞内Na+对Na+-Ca2+交换蛋白的直接激活(direct activation of intracellular high level of Na+to Na+-Ca2+exchanger),胞内钙,1.
10、线粒体功能障碍,线粒体摄Ca2+,消耗ATP磷酸钙,抑制氧化磷酸化,2.激活钙依赖性降解酶,Ca2+,(+),ATP,磷脂酶,膜磷脂分解,膜受损,花生四烯酸、溶血磷脂,(二)细胞内钙超载引起缺血再灌注损伤的机制(Mechanism of ischemia-reperfusion injury induced by calcium overload),3.致心肌心律失常,Na+-Ca2+交换,Ca2+入致一过性内向离子流,迟后除极,4.促进活性氧生成,Ca2+,(+),Ca2+依赖性蛋白酶(XDXO),5.破坏细胞骨架,三、白细胞的作用,1.趋化因子生成增多(increased producti
11、on of chemokines),(一)再灌注时白细胞聚集的机制,leukotriene、prostaglandin、PAF、kinin,neutrophils,2.细胞黏附分子生成增多(increased production of adhesion molecules),Integrin,selectin,(二)白细胞聚集引起缺血再灌注损伤的机制,1.阻塞微循环 无复流现象,L-selectin,VSMC,VSMC,Myocyte,Myocyte,Myocyte,Endothelium,VSMC,VSMC,VSMC,Myocyte,Myocyte,Myocyte,Interaction
12、between endothelial cells and neutrophils.,2.释放活性氧3.释放各种颗粒 酶性成分：弹性蛋白酶、胶原酶和凝胶酶 非酶性成分：次氯酸和氯胺4.产生各种促炎性细胞因子 TNF-、IL-1,第四节 缺血再灌注损伤时机体的功能及代谢变化,(Functional and metabolic changes during ischemia-reperfusion injury),(Ischemia-reperfusion injury of myocardium),一、心肌缺血再灌注损伤,1.再灌注性心律失常(reperfusion arrhythmia),在心
13、肌缺血再灌注过程中出现的心律失常。,在缺血心肌血流恢复后一段时间内，心肌舒缩功能仍不能恢复正常的状态，称为心肌顿抑。,2.心肌顿抑(myocardial stunning),3.再灌注对心肌代谢的影响(Influence of reperfusion on myocardium metabolism),4.再灌注对心肌超微结构的影响(Influence of reperfusion on ultrastructure of myocardium),二、脑的缺血再灌注损伤,(Ischemia-reperfusion injury of brain),病理性慢波,lipid peroxidation injury,水肿、坏死,1.小肠(intestine),黏膜屏障通透性,菌血症或内毒素血症,2.急性肾功衰,三、其他器官、组织的缺血再灌注损伤,(Ischemia-reperfusion injury of other organs),尽量缩短脏器缺血时间采用低压、低温、低钙再灌注液清除自由基及活性氧减轻钙超载：钙拮抗剂 Na2+/Ca2+、Na2+/H+交换抑制剂抗白细胞疗法补充能量及促能量生成启动内源性保护机制：缺血预适应和缺血后适应其它药物：细胞保护剂 扩管 稳膜等,第五节 防治的病理生理基础,
