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1、目录,目录,East-West研究：高血糖显著增加心血管事件发生风险,事件数/百人年,无心梗史人群(n=2194),有心梗史人群(n238),事件数/百人年,心肌梗死 卒中 心血管死亡,非糖尿病,糖尿病,所有P0.001Haffner SM,et al.N Engl J Med.1998 Jul 23;339(4):229-34.,心肌梗死 卒中 心血管死亡,糖尿病对心血管系统的影响,心血管疾病,胰岛素抵抗,甘油三酯升高,HDL-C降低,增高LDL-C,高胰岛素血症,微量白蛋白尿,内皮功能障碍,血压升高,炎症因子,*P0.0001；#P=0.04Stratton IM et al.BMJ.20
2、00;321:405412.,严格控制血糖的重要性,根据UKPDS研究，A1C降低 1%将获得：,21%*,14%*,12%#,37%*,所有糖尿病相关终点风险,心肌梗塞风险,卒中风险,微血管并发症风险,全因死亡及主要终点,N Engl J Med 2008;358:2545-59,目录,肠促胰岛素的生理功能,肠促胰岛素：是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应进食后由小肠内分泌细胞分泌帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60%左右,Nauck MA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1986
3、;63:492-497;Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.,GLP-1在外周组织中的作用,Baggio LL,Drucker DJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157.Reprinted with permission from Elsevier 2007.,脂肪组织,脑,肝脏,胰腺,肌肉,胃,葡萄糖摄取和储存,胰岛素敏感性,胰岛素分泌胰高糖素分泌胰岛素生物合成细胞增殖细胞凋亡,胃排空,食欲,神经保护,心脏保护,心脏功能,葡萄糖生成,心脏,GLP-1,肠道,目录,GLP-1及百泌达对心肌的保护作用及机制,G
4、LP-1的受体存在体内多个部位,Kiwon Ban,et al.Circulation 2008,117:2340-2350,A,B,C,大鼠的心肌细胞(A)、心内膜(B)、血管内皮细胞(C，三角形)和平滑肌细胞(C，箭头)、胰岛(D)和肝脏、肺、心脏(E)上可见GLP-1R表达,GLP-1能减轻小鼠体外心肌缺血再灌注损伤,梗死风险比(%),与a、b、c组相比，d组(GLP-1+VP)能显著降低梗死风险比，说明完整的GLP-1才具有心肌保护作用e组添加p70s6K抑制剂雷帕霉素后梗死风险比明显高于d组，说明GLP-1发挥心肌保护作用的机制可能涉及p70s6K途径,a 组，对照组；b 组，VP(
5、DPP-IV抑制剂)对照；c 组，单用GLP-1；d组，GLP-1+VP；e 组，GLP-1+VP+雷帕霉素；f 组，雷帕霉素对照Amal K.Bose,et al.Cardiovasc Drugs Ther(2007)21:253-256,*P0.0001,P0.05,PI3K和MAPK抑制剂可削弱GLP-1的心肌保护作用,细胞凋亡率(%),半胱天冬酶-3活性(*104),A B C D E F G,*P0.05 P0.01,图2,图3,A=对照，B=缺氧/复氧(H/R)，C=H/R+GLP-1，D=H/R+GLP-1+UO126(MAPK抑制剂)，E=H/R+GLP-1+LY294002(
6、PI3K)，F=H/R+UO126，G=H/R+LY294002XIE Yun,et al.Chin Med J 2008;121(21):2134-2138,LDH释放(U/L),图1,A B C D E F G,A B C D E F G,图1、2、3 GLP-1及相关的抑制剂对体外培养的心肌细胞的LDH活性、凋亡率及半胱天冬酶-3活性的作用,艾塞那肽改善缺血再灌注损伤猪的多项心脏功能,安慰剂 艾塞那肽,dP/dtMAX,安慰剂 艾塞那肽,安慰剂 艾塞那肽,安慰剂 艾塞那肽,安慰剂 艾塞那肽,安慰剂 艾塞那肽,收缩末期弹性,心肌僵硬度,射血分数,收缩末期容积,舒张末期容积,，P0.05 v
7、s 安慰剂；，P0.01 vs 安慰剂Leo Timmers,et al.J Am Coll Cardiol 2009;53:501-510,ml,ml,%,mmHg/s,mmHg/ml,mmHg/ml,假手术对照组心肌梗死组,艾塞那肽可以改善多种细胞凋亡和存活标志物,图2和图3，细胞核氧化应激和脱氧核糖核酸碎片含量；R=远处区域；B，边缘区域Leo Timmers,et al.J Am Coll Cardiol 2009;53:501-510,安慰剂 艾塞那肽,阳性细胞核/mm2,图2,P=0.003,安慰剂 艾塞那肽,阳性细胞核(%),图3,P=0.024,R B,R B,GLP-1及艾塞
8、那肽对心血管系统的实验研究：总结,体内多个器官都有GLP-1受体表达，心脏的GLP-1受体作用重要心肌细胞、心内膜、血管内皮细胞和平滑肌细胞、胰岛和肝脏、肺、心脏可见GLP-1R表达GLP-1改善心肌再灌注损伤。艾塞那肽改善缺血再灌注心肌损伤，减少细胞凋亡,目录,GLP-1及百泌达对内皮细胞功能的改善,GLP-1对内皮功能的有益作用健康个体,SRIF，生长激素抑制素；hGH，人生长激素；NTP，硝普酸钠；Ach，乙酰胆碱；Basu A et al;Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;293:1289-95,29名无糖尿病、血压正常、不吸烟、无糖尿病家族史、18
9、-50岁的健康个体 用静脉闭塞体积描记法测定前臂血流量(FBF)，反映内皮功能,GLP-1对内皮功能的有益作用2型糖尿病患者,*P0.05，vs 生理盐水(起始和钳夹)及GLP-1(起始)相比。Nystrom T et al;Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E1209-E1214,随机、交叉研究 12名伴稳定冠心病的2型糖尿病患者 用超声扫描测定肱动脉缺血后血流介导的血管舒张,GLP-1能显著改善缺血后血流介导的血管舒张作用GLP-1能改善伴冠心病的2型糖尿病患者的内皮功能障碍,GLP-1改善心力衰竭和心肌梗死患者的心功能,GLP-1对重度充血性心
10、力衰竭患者心脏的作用：研究介绍,Mean SEM.患者有纽约心脏协会 III级或IV级充血性心衰。对照组N=9(5例患者有糖尿病);GLP-1组 N=12(8例有糖尿病).LVEF=左室射血分数。Sokos GG,et al.J Card Fail.2006;12:694-699.,单中心、开放性、非随机化预试验旨在评价GLP-1(2.5 pmol/kg/min)输注5周的安全性和效果受试者为纽约心脏协会III/IV级心衰的患者，12例接受标准治疗+GLP-1治疗；9例单用标准治疗两组糖尿病患者的比例相似,GLP-1改善重度充血性心力衰竭患者的心功能,Mean SEM.患者有纽约心脏协会 II
11、I级或IV级充血性心衰。对照组N=9(5例患者有糖尿病);GLP-1组 N=12(8例有糖尿病).LVEF=左室射血分数。Sokos GG,et al.J Card Fail.2006;12:694-699.,左室射血分数的平均变化(%),GLP-1对急性心肌梗死和左心室功能障碍患者心脏的作用,Mean SEM;对照组 N=10;GLP-1组 N=11(急性心肌梗死患者(AMI)和LVEF 40%的患者直接血管成形术成功后。LVEF=左室射血分数。IV用GLP-1后=72小时静脉输注GLP-1后。包括糖尿病和非糖尿病患者Nikolaidis LA,et al.Circulation.2004;
12、109:962-965.,单中心、开放性、非随机化预试验旨在评价GLP-1静脉输注72 h的安全性和疗效受试者为10例高危心脏病患者定义为：心脏病发作的6 h内就诊，Killip II-IV级，左心室射血分数(LVEF)40%，接受过血管成形术治疗,GLP-1改善急性心肌梗死和左心室功能障碍患者的心功能,Mean SEM;对照组 N=10;GLP-1组 N=11(急性心肌梗死患者(AMI)和LVEF 40%的患者直接血管成形术成功后。LVEF=左室射血分数。IV用GLP-1后=72小时静脉输注GLP-1后。包括糖尿病和非糖尿病患者Nikolaidis LA,et al.Circulation.
13、2004;109:962-965.,A.S.E 局部室壁运动评分,局部室壁运动评分的平均变化,左室射血分数的平均变化(%),GLP-1,对照,艾塞那肽对体重、血脂、血压的影响,艾塞那肽3期临床试验的开放延伸试验,开放治疗，不设对照组 延伸试验的患者来源于安慰剂对照试验用二甲双胍和磺脲类不能很好控制血糖的2型糖尿病患者,Klonoff DC,et al.Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.,治疗(周),艾塞那肽治疗3年体重的改变,N=217；MeanAdapted from Klonoff DC,et al.Curr Med Res Opin 2008;24:27
14、5-286.,治疗(周),艾塞那肽治疗3.5年心血管危险因素的改善情况,TG=甘油三酯;SBP=收缩压;DBP=舒张压Klonoff DC,et al.Curr Med Res Opin.2008;24:275-286.,艾塞那肽对生物学标志物的影响：研究设计,随机、开放、活性药物对照、平行组、多中心试验艾塞那肽皮下注射(SC):5 g,每日2次(BID)用药4周，然后剂量改为10 g BID，或增加到20 g每日3次(TID)，使目标A1C 7.1%,或者用甘精胰岛素10 IU/d，每天睡前注射，治疗约1周，随后逐步增加剂量，使空腹血糖达到 5.6 mmol/L。甘精胰岛素的平均剂量为331
15、9 IU QD,主要入选标准:69例2型糖尿病患者年龄3075岁单用二甲双胍治疗，剂量不变6周BMI 2540 kg/m2A1C 6.6%9.5%FPG14.4 mmol/L,艾塞那肽+二甲双胍(n=36),甘精胰岛素+二甲双胍(n=33),入选,随机分组,周数,筛查,-1,4,12,0,20,28,36,44,51,57,-3,64,DEXA,DEXA,停药,二甲双胍,二甲双胍,艾塞那肽与胰岛素相比能显著降低收缩压,Okerson T,et al.Am J Hypertens 2010;23:334-9.,艾塞那肽胰岛素,艾塞那肽胰岛素,收缩压分层(mmHg),所有SBP正常的患者,所有SB
16、P异常(130)的患者,与基线值相比SBP的变化(mmHg),艾塞那肽对hsCRP、瘦素和脂联素的作用(与甘精胰岛素比较),Bunck MC.,et al.ADA 2009,总脂联素,瘦素,hsCRP,P=0.033,P=0.065,P=0.020,P=0.639,P=0.015,P0.001,甘精胰岛素,艾塞那肽,艾塞那肽对胰岛素敏感性的影响,艾塞那肽对胰岛素敏感性的影响：试验简介,Bunck et al.Diabetes Care 2009;32:762-8.,钳夹,钳夹,钳夹,目的：评价用艾塞那肽或甘精胰岛素52周强化治疗期间及12周停药期对细胞功能、血糖控制、体重及安全性的影响,*如A
17、CE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂,入选标准:年龄30-75岁；HbA1c介于6.5%9.5%体重指数介于2540 kg/m2之间用二甲双胍治疗，至少2个月用药剂量不变,筛查前3个月内不能用其他降糖药研究期间，已知可能影响细胞功能的其他药物*的用药方案不能改变用正常血糖-高胰岛素钳夹胰岛素敏感性，胰岛素敏感性M值的测定（血糖稳态时外源性葡萄糖输注率）,艾塞那肽,甘精胰岛素,胰岛素敏感性测定：M值,M=血糖稳态时外源性输注率，数据为均值 SE Bunck et al.Diabetes Care 2009;32:762-8.,治疗前52周用药期间4周停药期,M值(mg/min/kg),0,1,2,3
18、,4,5,艾塞那肽对心血管疾病的影响,艾塞那肽对心血管疾病的影响：研究设计,Jennie H.Best,et al.ADA 2010 0712-P,目的：评估初始接受艾塞那肽治疗 vs 非艾塞那肽降糖药物治疗的患者心血管疾病事件的相对发生率及心血管疾病相关住院率和全因住院率。对象：来自美国LifeLinkTM健康计划索赔数据库（health plan claims database）的2型糖尿病患者。方法：受试者随机接受艾塞那肽（bid）或非艾塞那肽降糖药物作为初始治疗，要求之前9个月内未使用过该种药物。分别有21 754和361 771例患者初始采用艾塞那肽和非艾塞那肽药物治疗。随访：患者出
19、现下列情况之一则终止随访：发生心血管疾病事件（急性心肌梗死、卒中或冠状动脉血运重建手术）、保险除名或研究结束。,艾塞那肽降低心血管疾病的风险,Jennie H.Best,et al.ADA 2010 0712-P,图2.艾塞那肽治疗组患者相对于非艾塞那肽治疗组患者因心血管疾病和全因入院的风险比,图1.采用多种方法分析艾塞那肽治疗组患者相对于非艾塞那肽治疗组患者发生心血管疾病事件的风险比,风险比,风险比,全因,CVD原因,ITT粗略分析,倾向性评分分层分析,倾向性评分加权分析,HR=0.81；P=0.011,HR=0.80；P0.0001,HR=0.88；P0.0001,风险比,HR=0.88；
20、P=0.017,HR=0.94；P0.0001,临床研究证实GLP-1及百泌达的心血管保护作用：总结,GLP-1与艾塞那肽有效改善血管内皮功能GLP-1改善充血性心力衰竭GLP-1改善左心室功能艾塞那肽调节体重、血脂、血压，获得心血管保护作用艾塞那肽有效提高胰岛素敏感性艾塞那肽降低心血管疾病发生风险,目录,总结：2型糖尿病的治疗需要重视心血管系统的保护,总结：GLP-1及百泌达对心血管系统有保护作用,总结：,百泌达有效降低HbA1c，并对心血管系统保护作用，患者将会获益更大,谢谢！,Back Up,糖尿病患者中心血管疾病的发生率,校正年龄后的患病率（/100例糖尿病患者*）,*2003年美国3
21、5 岁的患者。CDC Diabetes Public Health Resource Web site.Available at:cdc.gov/diabetes/statistics/cvd/index.htm.Accessed on June 6,2007.,0,5,10,15,20,25,30,35,40,所有心血管疾病 冠心病 卒中 其他心脏疾病,试验后中位随访时间8.5年后联合终点19972007任何糖尿病相关终点RRR:12%9%P:0.029 0.040 微血管病变RRR:25%24%P:0.00990.001心肌梗死RRR:16%15%P:0.0520.014全因死亡率RRR:
22、6%13%P:0.440.007,RRR=相对危险性降低幅度,P=时序检验,UKPDS 80.N Eng J Med 2008;359:,UKPDS随访10年,仍可观察到早期血糖强化控制的优势,GLP-1在人体中的效用：肠促胰岛素调节血糖的作用机制,促进饱胀感降低食欲,细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖输出,细胞:抑制餐后胰高糖素分泌,胃:帮助调节胃排空,Adapted from Flint A,et al.J Clin Invest.1998;101:515-520;Adapted from Larsson H,et al.Acta Physiol Scand.
23、1997;160:413-422;Adapted from Nauck MA,et al.Diabetologia.1996;39:1546-1553;Adapted from Drucker DJ.Diabetes.1998;47:159-169.,进食促进GLP-1分泌,心脏的GLP-1受体功能的重要性,Kiwon Ban,et al.Circulation 2008,117:2340-2350,LVDP(mmHg),时间(min),P0.05,肽,对照 WTEx-4(0.3 nM)Ex-4(3 nM)Ex-4(5 nM)GLP-1(0.3 nM),艾塞那肽对内皮功能的有益作用(研究设计)
24、,Koska J et al.Diabetes Care 2010;33:1028-1030,双盲、随机、交叉设计 28例IGT患者或最近发病(3年)的2型糖尿病患者年龄35-70岁，空腹甘油三酯1.65.6 mmol/l，A1C7.5%在进食高脂肪餐前注射一次艾塞那肽(10g)或安慰剂 用反应性充血外周动脉张力测定法测定内皮功能,艾塞那肽有效改善PAT指数，改善内皮功能,Koska J et al.Diabetes Care 2010;33:1028-1030,艾塞那肽对内皮功能的有益作用与餐后甘油三酯水平降低有关,GLP-1明显改善RPP的恢复情况,RPP，心率收缩压乘积；Wort=青霉素
25、Barbara Huisamen,et al.Cardiovasc J Afr 2008;19:77-83,对照组 GLP-1组,RPP恢复(%),*P0.01,-Wort,+Wort,按3年间体重变化的四分位分析患者体重的变化,四分位 I II III IV,体重变化(3年)的四分位,N=217.MeanSEKlonoff DC,et al.Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.,按3.5年间体重变化的四分位分析患者的血脂变化,NS,P0.05,按3.5年间体重变化的四分位分析总胆固醇变化,四分位 I II III IV,按3.5年间体重变化的四分位分析甘油三酯
26、变化,四分位 I II III IV,与基线相比的变化(mg/dL),与基线相比的变化(mg/dL),N=151Klonoff DC,et al.Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.,按3.5年间体重变化的四分位分析患者的血脂变化,按3.5年间体重变化的四分位分析HDL-C变化,四分位 I II III IV,按3.5年间体重变化的四分位分析LDL-C变化,四分位 I II III IV,NS,P0.05,与基线相比的变化(mg/dL),与基线相比的变化(mg/dL),N=151Klonoff DC,et al.Curr Med Res Opin 2008;24
27、:275-286.,艾塞那肽治疗3.5年心血管危险因素的改善情况,TG=甘油三酯;SBP=收缩压;DBP=舒张压Klonoff DC,et al.Curr Med Res Opin.2008;24:275-286.,按3.5年间体重变化的四分位分析患者的血压变化,按3.5年间体重变化的四分位分析收缩压变化,四分位 I II III IV,按3.5年间体重变化的四分位分析舒张压变化,四分位 I II III IV,N=151Klonoff DC,et al.Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.,用正常血糖-高胰岛素钳夹和高血糖钳夹两种方法联合测定胰岛素分泌情况和胰
28、岛素敏感性计算AUC180-190 min，判断第一相C肽分泌情况计算AUC190-260 min，判断第二相C肽分泌情况胰岛素敏感性M值的测定（血糖稳态时外源性葡萄糖输注率）高血糖钳夹期间，葡萄糖稳态浓度15 mmol/L时，测定用精氨酸刺激后的最大胰岛素分泌能力 计算精氨酸刺激后的C肽分泌(AIRarg)，即超过空腹C肽浓度以上的AUC260-270 min,钳夹试验方法,Bunck et al.Diabetes Care 2009;32:762-8.,胰岛素 40 mU/m2/min,葡萄糖 5.0 mM,葡萄糖 15.0 mM,输注20%葡萄糖,0,-30,90,120,165,180
29、,260,290,留置IV 导管,注射艾塞那肽,推注葡萄糖,推注精氨酸,时间(min),艾塞那肽可以改善多种细胞凋亡和存活标志物,艾塞那肽,A，再灌注2 h后心肌磷酸化Akt表达的蛋白印迹；B，再灌注4 h后半胱天冬酶-3表达；C，再灌注72 h后Bcl-2的表达；Leo Timmers,et al.J Am Coll Cardiol 2009;53:501-510,安慰剂,A 59 kD,B 18 kD,C 24 kD,完整的GLP-1对小鼠心肌缺血再灌注损伤的作用(体外研究),a 组，对照组；b 组，VP(DPP-IV抑制剂)对照；c 组，单用GLP-1；d组，GLP-1+VP；e 组，GLP-1+VP+雷帕霉素；f 组，雷帕霉素对照Amal K.Bose,et al.Cardiovasc Drugs Ther(2007)21:253-256,目的：验证完整GLP-1(用VP抑制其降解)对心肌缺血再灌注损伤的作用，并阐明其作用机制。对象：体外分离的雄性SD鼠心脏过程：先稳定15 min，之后局部缺血35 min，最后进行120 min的灌注。将GLP-1、VP、雷帕霉素溶入灌注液中(分为a、b、c、d、e、f共6个小组)。终点：危险区域的梗死面积，表示为梗死面积占危险区域的百分比,
