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1、2023胰腺上皮性肿瘤规范化标本取材及病理诊断共识（全文）摘要胰腺癌发病率逐年上升，胰腺癌尤其是胰头癌标本结构复杂，取材方式多样，为提高胰腺上皮性肿瘤的诊断准确性和可重复性，亟需建立统一的取材及报告规范。本共识提供了胰腺占位各种手术标本的取材和报告规范,及常见胰腺上皮性肿瘤的病理诊断特点，为临床治疗和预后评估提供可靠的病理依据。正文胰腺癌是迄今为止恶性程度最高的肿瘤之一，发病率呈逐年上升趋势。尚缺乏有效的药物治疗方式，手术切除是目前最好的治疗手段。随着影像学技术的进步，发现的胰腺占位性病变越来越多，这些占位性病变的性质及治疗策略也各有不同。这些都亟需在胰腺占位性病变的病理诊断方面进行规范，保持
2、一致性，为临床提供更精准的治疗依据。一、胰腺上皮性肿瘤概论胰腺是人体内解剖位置最深的器官之一，其上皮细胞包括腺泡细胞、导管细胞及神经内分泌细胞（胰岛）三个分化方向，均可以发生相对应的肿瘤。本文只讨论导管和腺泡分化方向的肿瘤，神经内分泌肿瘤参见中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识（2020版）。导管分化，主要表现为腺管或乳头结构，伴有黏液分泌，可表达MUCKMUC5AC.MUC6、癌胚抗原等，最常见的恶性S中瘤是胰腺导管腺癌；部分肿瘤可不伴有黏液分泌，如浆液性囊腺瘤、未分化癌等。腺泡分化，主要表现为肿瘤细胞产生胰腺外分泌酶，免疫组织化学表达胰蛋白酶、脂肪酶及bc1.-10;最常见的腺泡分化的恶性
3、肿瘤是腺泡细胞癌。胰腺实性假乳头状肿瘤组织来源不确定，可向多个方向分化；胰母细胞瘤则可不同程度的向三个方向分化。胰腺上皮性肿瘤一般分为实性占位和囊性占位两大类。实性占位最常见的是导管腺癌，约占胰腺肿瘤的90%;其次是腺泡细胞癌和胰母细胞瘤。囊性占位主要包括浆液性囊性肿瘤（SCN）、黏液性囊性肿瘤（MCN）、导管内乳头状肿瘤（intraducta1.papi1.1.aryneop1.asm,IPN）以及实性肿瘤发生囊性改变，如实性假乳头状肿瘤、导管腺癌囊性变等。胰腺上皮性肿瘤多发生在成人，儿童少见。儿童的胰腺肿瘤主要是胰母细胞瘤，腺泡细胞癌也可发生在儿童，但儿童的导管腺癌极为罕见。根据肿瘤发生部
4、位,可分为胰头部、体尾部、全胰占位等，相对应的手术方式分别为胰十二指肠切除术（Whipp1.e术）、远端胰腺切除术及全胰切除术等。二、胰腺肿瘤手术标本取材及报告规范接收标本后，仔细核对患者姓名、住院号或ID号，标本名称及部位等信Mo注意临床是否有额外标识，如系线处是肝固有动脉、部分门静脉等。根据手术方式的不同，病理科接收到的标本，主要有胰十二指肠切除（Whipp1.e术）标本、远端胰腺切除标本、全胰切除标本、胰腺包块切除标本及穿刺胰腺标本等。穿刺胰腺标本多为细长小条状，仔细平铺放置在滤纸上，滴伊红标记。下面我们详述手术切除标本的取材方式。(-)胰十二指肠切除术/Whipp1.e术标本胰腺Whi
5、PP1.e术式是一种用于胰头、十二指肠、胆管远端、Vater壶腹肿瘤的标准术式。手术切除标本包括部分胃、小肠、胰腺及胆总管，并包含一个特殊的解剖结构：壶腹部。肿瘤可发生在胰腺、胆管、壶腹部及小肠等各个部位。取材之前要确定肿瘤的具体部位，如肿瘤较大，不能明确是在哪个部位内，建议结合影像学检查及临床特点综合判断。本共识仅讨论发生在胰腺内的上皮性肿瘤。1.观察和固定：标本定位，确定胰腺断端、胆管断端、门静脉沟和腹膜后软组织切缘，并用墨水标记(图1)。仔细观察腹膜后切缘及门静脉沟，结合病理申请单，确认是否有部分门静脉切除，以及切除的门静脉的长度、宽度、血管内皮是否有溃疡等。通过幽门前壁及十二指肠胰腺对
6、侧打开胃及十二指肠，找到大乳头。找到胆总管，沿胆总管向壶腹方向插入探针。沿胆总管自胰腺后方打开胆管壁至十二指肠大乳头，观察胆总管黏膜面是否光滑，有无狭窄及黏膜僵硬区，测量其周径及厚度；观察大乳头，检直是否有肿物。垂直于胆总管书页状切开胰腺，每片间隔3mm,注意不要完全切断；距离大乳头1cm内不要垂直切开，方便检查大乳头是否有病变，如有病变，则不按照本规范取材，而是按照壶腹癌的取材方式。仔细观察胰腺切面是否有肿物，检查其与十二指肠、壶腹、胆总管、胰腺实质及周围脂肪组织的关系。如未发现明确结节，需快速联系临床，并与影像学资料对照。图1胰腺Whipp1.e术标本大体图，可见门静脉沟（绿色）及腹膜后切
7、缘（紫色），二者相邻图2胰腺Whipp1.e术标本切面，A为模式图,在切面上可以看到胰腺及肿瘤、部分十二指肠、胆总管、胰管及门静脉沟、腹膜后切缘等；B为切面图，胆总管可见一切口，在显微镜下可与胰管分开图3胰腺导管腺癌（高分化），可见胰腺内神经侵犯，箭头示正常胰管HE低倍放大图4胰腺上皮内肿瘤（PanIN）;A示低级别PanIN;B示高级别PanINHE中倍放大图5胰腺导管内肿瘤，A示胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）伴低级别上皮内肿瘤；B示胰腺IPMN伴高级别上皮内肿瘤，左侧可见浸润性癌（胶样癌）；C示胰腺导管内管状乳头状肿瘤；D示胰腺导管内嗜酸性乳头状肿瘤HE低倍放大图6胰腺腺泡细胞癌，
8、肿瘤呈实性片状，可见腺泡结构HE低倍放大图7胰母细胞瘤，A示右侧肿瘤呈腺泡排列，左侧可见一鳞状小体HE低倍放大；B示-catenin染色，鳞状小体呈核阳性，周围腺泡结构呈细胞膜阳性EnViSion法低倍放大图8胰腺实性假乳头状肿瘤，A示肿瘤呈假乳头状排列，血管丰富，局部呈囊性HE低倍放大；B示-catenin染色呈弥漫核阳性EnVision法低倍放大；C示CD1.o染色，呈细胞膜弥漫阳性EnVision法低倍放大2.大体取材：在3.7%中性甲醛缓冲液中充分固定过夜后，沿第1天书页状切开的切面切开，把所有切面按照同一个方向平铺在取材台上，这些切面包括胰腺、部分十二指肠、胆总管和胰管及门静脉沟、腹
9、膜后切缘（图2）,拍照，分块取材，这种取材方法涵盖了肿瘤、门静脉沟、腹膜后切缘、肿瘤与周围器官如十二指肠、胆总管及周围脂肪组织的关系。至少取材2个完整组织片，并做好部位编号,和照片能对应。如条件允许,且肿瘤直径2cm,建议把带肿瘤的组织片全部取材。取材时要注意5个断端：十二指肠、胰腺、胆总管、胃及腹膜后切缘。胰腺切缘是临床离断胰头与胰体尾的部位，可以见到主胰管。取材时垂直主胰管切下2mm的一片胰腺，临床离断面朝下全部包埋。胃断端、十二指肠断端，取垂直切缘。胰腺Whipp1.e手术标本腹膜后切缘的定义为胰头后方肠系膜上动脉背面和两侧的胰周脂肪组织。按照上面的取材方法，腹膜后切缘已经包含在组织片中
10、，不推荐单独取材腹膜后切缘。如有部分门静脉切除，也不推荐单独取材，可包含在上面的组织片中，另外血管的两个断端需要单独取材。淋巴结对分期和预后具有重要意义。除了临床分别送检的各组淋巴结外，在Whipp1.e标本上还需要找以下几组淋巴结，这部分淋巴结只按照部位来分组，包括胃大弯侧、小弯侧、十二指肠周及胰腺周围。胰腺周围的淋巴结要在肿瘤取材后再找，避免破坏腹膜后切缘。所有淋巴结的总数量一般要达到12枚。3.病理诊断包括的内容：病理报告内容应包含肿瘤组织学类型与分级，肿瘤大小及侵犯范围，与胰周脂肪、胆管、肠壁等结构的关系，侵犯血管壁的深度，脉管内瘤栓及神经侵犯，各切缘情况及淋巴结情况。如果胰腺内同时可
11、见其他伴随病变,如导管内乳头状黏液性W瘤(IPMN)、MCN等，需要单独写在诊断里，以便临床医师及影像学医师回顾及解释病情。(二)远端胰腺切除标本肿物位于胰体尾部时,行此术式。标本包含部分胰腺及脾脏。少见情况下，行保脾的远端胰腺切除。1 .观察和固定：标本定位，确定胰腺切缘、被覆浆膜的前面和有脂肪的腹膜后切缘，并用墨水标记。2 .大体取材：先取材胰腺切缘，然后垂直主胰管书页状切开，把所有切面按照同一个方向平铺在取材台上，拍照，选取病变最大的两个切面，全部取材，包含肿瘤及其与周围脂肪组织和血管、浆膜面及腹膜后切缘的关系。取材后在胰周及脾门脂肪组织中找淋巴结。脾脏常规固定取材。3 .病理诊断包括的
12、内容：病理报告内容包括肿瘤组织学类型与分级，肿瘤大小及与胰周脂肪、脾血管、脾脏等结构的关系，侵犯血管壁的深度，脉管内瘤栓及神经侵犯，胰腺切缘、浆膜及腹膜后切缘情况，淋巴结情况（胰周及脾门）。（三）胰腺包块切除标本胰腺包块单纯切除，包块周围仅见少许胰腺组织，没有胰腺切缘，通常也没有与周围组织的关系。这种术式通常只需提供病理诊断。（四）全胰腺切除标本全胰腺切除,标本包括Whipp1.e术标本和远端胰腺切除标本,因此大体取材方法及病理诊断包含的内容，基本等同二者之和，只是不需要报告胰腺切缘。三、胰腺上皮性肿瘤病理诊断（-）胰腺导管腺癌及胰腺上皮内肿瘤1.导管腺癌：胰腺最常见的恶性上皮性肿瘤是导管腺癌
13、，约占胰腺肿瘤的90%以上。导管腺癌多见于胰头部，呈实性占位性改变；CT及超声改变多呈不规则实性低密度影，易包绕血管。大体表现为边界不清的灰白灰黄色实性结节，可累及胰腺周围脂肪组织、胆总管、壶腹部或十二指肠壁。显微镜下，在促纤维间质反应背景中可见腺癌浸润，多为高至中分化（图3）。腺癌细胞多为立方形到柱状，可见黏液分泌；细胞核圆形或卵圆形，有时异型性不明显。胰腺癌常见沿神经周浸润性生长，侵犯血管尤其是静脉时，会沿血管内皮蔓延，类似胰腺上皮内肿瘤（PanIN）高分化腺癌需要与慢性胰腺炎鉴别。胰腺导管腺癌最常见的基因改变包括癌基因KRAS突变及抑癌基因P53、SMAD4(DPC4)及CDKN2A的失
14、活；除此之外,约有15%可出现BRCA2等DNA修复基因突变,具有临床意义。除了经典型外，导管腺癌还有其他组织学亚型,如大导管型(Iargeductpattern)、泡沫腺体型(foamyg1.andpattern)、透明细胞型(c1.earce1.1.subtype)、空泡型(vacuo1.atedpattern)及囊性乳头状亚型(cysticpapi1.1.arypattern痔。这些组织学亚型虽然在病理形态上具有一些特点，但是临床特点、生物学行为、预后都类似经典型导管腺癌。胰腺导管腺癌有多个病理变异亚型，包括腺鳞癌和鳞癌、胶样癌、肝样腺癌、髓样癌、浸润性微乳头状癌、印戒细胞癌、未分化癌、
15、伴破骨细胞样巨细胞的未分化癌等。这些变异亚型不同于上文提到的组织学亚型，具有不同于经典导管腺癌的预后和基因改变，故需要在病理报告中明确报告。诊断腺鳞癌时,腺癌和鳞癌的成分均需超过30%；基因改变类似经典导管腺癌,预后较差。胶样癌时，细胞外黏液要超过80%,多同时伴有肠型IPMN,免疫组织化学显示MUC2和CDX2阳性，预后较好，5年生存率55%。髓样癌境界清楚、推挤性生长、合体样细胞伴间质较多淋巴细胞聚集，多有微卫星不稳定，可用免疫治疗，预后好于经典型导管腺癌。浸润性微乳头状癌要求微乳头结构不低于50%,常伴有较多中性粒细胞浸润,具有更高的侵袭性。诊断胰腺未分化癌时，肿瘤细胞没有明显的分化方向
16、，腺样结构很少；且肿瘤细胞密集,间质成分少；免疫组织化学显示广谱细胞角蛋白(CKpan)和波形蛋白阳性；形态学上又分为3个亚型：间变型、肉瘤样型和癌肉瘤；未分化癌预后很差，平均生存期约5个月。2.PanIN:是显微镜下可见的非浸润性上皮病变，分为高级别和彳氐级别两类。低级别PanIN上皮扁平或乳头状（图4A）,有轻至中度异型性，多见于慢性胰腺炎等，为良性病变，临床意义不大；高级别PanIN上皮乳头状或微乳头状（图4B）,有明显的异型性，是胰腺癌最常见的癌前病变。Pan1.N有时要与IPMN鉴别,PanIN直径多0.5cm。导管腺癌经常出现沿导管管腔蔓延，类似于高级别PanIN,当这种病变出现在
17、胰腺切缘时，就需要引起足够重视并加以鉴别。（二）胰腺囊性病变胰腺囊性占位大部分为良性，主要是根据被覆上皮来区分。浆液性囊腺瘤是良性上皮性W瘤，手术切除即可治愈；发生远处转移时，方可诊断浆液性囊腺癌；二者从临床特点、影像学表现及病理形态学均无法鉴别。浆液性囊腺瘤分为微囊性、寡囊性、实性、VH1.相关性及混合性浆液性-神经内分泌肿瘤；浆液性肿瘤上皮扁平或立方状，无异型性，细胞核小而圆，胞质透明。MCN和IPMN均被覆黏液上皮，依据细胞的异型程度分为高级别及低级别，可伴有浸润性癌氐级别为良性病变，高级别为恶性前病变，伴有浸润性癌时则同导管腺癌或黏液腺癌相同。MCN上皮下可见卵巢样间质，与胰腺导管不相
18、通，可与IPMN鉴别。目前胰腺导管内肿瘤根据上皮分化方向差异,分为IPMN.导管内管状乳头状肿瘤（ITPN）、导管内嗜酸性乳头状肿瘤（IOPN）等3种类型。IPMN上皮可向胃型、肠型、胰胆管型分化根据细胞异型性及是否有间质浸润分为低级别图5AX高级别、伴有浸润性癌3个级别，浸润性癌多为管状腺癌，部分为胶样癌（图5B）;ITPN以管状结构为主,无黏液过度分泌，常可见到粉刺样坏死（图5C）,仅有高级别和伴有浸润性癌两个级别；IOPN细胞嗜酸性（图5D）,也仅有高级别和伴有浸润性癌。免疫组织化学MUC1、MUC2、MUC5AC、MUC6等有助于鉴别。胰腺还存在其他少见的囊性病变，如腺泡细胞囊性转化，
19、过去称为腺泡细胞囊腺瘤，现在认为是非肿瘤性病变，系胰腺导管和腺泡囊性扩张所致。（三）胰腺腺泡细胞癌腺泡细胞癌是少见的胰腺恶性肿瘤，大部分为实性占位，偶尔呈囊性，可沿导管蔓延生长。显微镜下肿瘤多呈腺泡或实性片状、梁状等结椒图6）,细胞多有嗜酸性颗粒状胞质，过碘酸雪夫（PAS）和D-PAS阳性,大部分病例细胞核内见明显的核仁。免疫组织化学具有诊断价值，胰蛋白酶、糜蛋白酶、bc1.-10等抗体的灵敏度和特异度俱佳；10%的病例局灶有B-catenin核阳性表达。部分病例形态学与神经内分泌肿瘤有重叠，且可灶性表达神经内分泌标志物，需要注意鉴别，尤其是穿刺标本。（四）胰腺混合性肿瘤胰腺混合性肿瘤极为罕见
20、，导管、腺泡、神经内分泌分化等任意2个或3个分化方向混杂在一起，且每种肿瘤30%方可诊断；混合性腺泡-神经内分泌癌最为常见。混合成分包含神经内分泌肿瘤时，诊断标准参见中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识（2020版）。（五）胰母细胞瘤胰母细胞瘤是极为少见的恶性上皮性肿瘤，以向腺泡方向分化为主，可见小灶导管和神经内分泌分化，伴鳞状小体形成。多发生在10岁以下的儿童，偶见成人型胰母细胞瘤。大部分病例表现为胰腺实性占位，平均直径Wcm,部分有包膜，边界尚清，可有出血坏死后囊性变。显微镜下，该肿瘤结节状，富于细胞，有腺泡状、实性片状、梁状排列等器官样结构，类似腺泡细胞癌；可见到具有诊断意义的鳞状小体（
21、图7A）,细胞嗜酸或透明，无明显异型性及核分裂象，有时可见明显的角化。免疫组织化学显示胰母细胞瘤大部分有甲胎蛋白阳性，catenin细胞核局灶阳性（图7B）,有些病例,核阳性仅局限于鳞状小体，同时鳞状小体上皮细胞膜抗原（EMA）阳性。胰母细胞瘤预后较好,5年生存率约50%o（六）胰腺实性假乳头状肿瘤胰腺实性假乳头状肿瘤缺乏特定的分化方向，属于低度恶性肿瘤，可局部复发及远处转移。多发生在年轻女性，胰尾部多见。大体呈单发、边界清楚的囊性或囊实性占位，肿瘤较小也可呈实性；切面常见出血、坏死。组织学显示肿瘤细胞之间黏附性差，围绕血管生长，呈现假乳头状生长方式（图8A）。肿瘤细胞嗜酸性或空泡状，可见PA
22、SD阳性的嗜酸性小球。免疫组织化学显示-catenin弥漫核阳性（图8B）,CD10scyc1.inD1、TF臼和波形蛋白阳性，30%70%有CKpan阳性，突触素可阳性，嗜铭粒素A（CgA）阴性。该肿瘤形态可类似神经内分泌肿瘤和腺泡细胞癌,但免疫组织化学缺乏相应分化方向的蛋白表达。四、肿瘤的分级分期及预后相关因素胰腺导管腺癌的预后相关因素最重要的就是可切除性。手术切除患者的生存期明显高于不能切除的患者。对于手术切除患者，预后相关因素主要包括肿瘤分期、淋巴结转移、腹膜后切缘、组织学分型等。根据2017年第8版国际抗癌联盟（UICC）TNM分期（表1）,肿瘤T分期主要依靠肿瘤大小而不是侵犯范围；
23、淋巴结转移也分为NI（I3个淋巴结转移）和N2（4个淋巴结转移）。腹膜后切缘很大程度上决定肿瘤是否是RO切除；非Ro切除的患者，术后需增加放疗等治疗手段。表1腺肿榭TM分期T：原发肿剧TX原发肿剧雉以评估TO无原发肿梅Tis原位第T1.肿栩最大径GemT1.a肿橘最大楼（0.5CmT1.b肿榴最大径0.5cm,rmT1.r肿棉最大径Icm.GcmT2肿描最大径2cm.W4（mT3肿栩J大径4cm.但未累及腹腔干及肠系膜1.动脉T4肿槽侵犯腹腔干、肠系朦上动脉,和/或肝同行动脉N:区域淋巴结NX淋巴结无法部估NO无淋巴结转移N1.1-3个淋巴结转移N2X个淋巴结转移M：远处转移MO无远处转移M1.远处转移表1胰腺肿瘤TNM分期总之，胰腺肿瘤手术切除标本复杂，涉及器官较多，标本取材是正确诊断的基础，尤其是要精准找到腹膜后切缘，并明确报告，为手术后患者的下一步治疗方案选择提供规范化的病理诊断基础。另外，如果发现明确的癌前病变及伴发病变，要在病理报告中体现出来,以期能合理解释临床症状及影像学表现。目前胰腺导管腺癌尚无具有价值的分子靶向药物标志物。
