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1、细胞内 Ca2+浓度 的调节,Ca2+参与多种生理生化反应，在生物信息传递和内环境稳定中，起极为重要的作用。,第一节钙、钙通道与钙通道阻滞药分类,一、细胞内钙的调节与钙离子病理生理意义,(一)细胞内钙的调节,（二）钙离子的病理生理意义,钙离子 在生物信息传递和内环境稳定中起重要作用。钙超载(calcium overload)在细胞损伤和细胞病理生理发生过程中具有重要意义。,二、钙通道的类型及分子结构,1.电压依赖性钙通道（VDC）L型钙通道（long-lasting calcium channel）最具药理学意义 T型钙通道（transient calcium channel）N型钙通道（ne
2、uronal calcium channel）,L型钙通道,1（175 kDa）2（143 kDa）（54 kDa）（30 kDa）（27 kDa）,主要功能单位,协同或调控1亚单位功能,I 亚区 II 亚区 III 亚区 IV 亚区,2.受体调控性钙通道（ROC）,ROC与细胞膜上受体偶联，当特异性受体激动剂与受体结合后可使ROC直接开放。ROC广泛存在于不同组织，参与血小板聚集、血管收缩、NO释放、痛觉传导及腺体分泌等生理功能。现有的钙通道阻滞药对ROC的阻滞作用较弱。,三、钙通道阻滞药分类 WHO分类(1987年),1.选择性钙通道阻滞药 I 类苯烷胺类(phenylalkylamine
3、s,PAAs)如：维拉帕米(verapamil)加洛帕米(gallopamil)噻帕米(tiapamil)II 类 二氢吡啶类(dihydropyridines,DHPs)如：硝苯地平(nifedipine)尼卡地平(nicardipine)尼群地平(nitrendipine)氨氯地平(amlodipine)尼莫地平(nimodipine)III 类 地尔硫类(benzothiazepines,BTZs)如：地尔硫(diltiazem)克仑硫(clentiazem)二氯夫利(diclofurine),2.非选择性钙拮抗药 IV 类 氟桂利嗪类 如：氟桂利嗪(flunarizine)桂利嗪(ci
4、nnarizine)利多氟嗪(lidoflazine)V 类 普尼拉明类 如：普尼拉明(prenylamine)VI 类 其他类 如：哌克昔林(perhexiline),第二节药理作用及临床应用,一、作用机制(一)与钙通道的结合方式,电压依赖性钙通道受电压调控，不同电压可使钙通道发生构象变化而表现出三种功能状态：开放态(O)失活态(I)静息态(R),钙通道阻滞药与开放态/失活态的亲和力高，可降低通道开放的频率，延长通道处于失活态的时间。L 型钙通道1亚单位上至少有三种不同种类钙通道阻滞药的结合位点。,（二）钙通道阻滞药作用特点,1.电压依赖性 膜极化程度愈高，药物的阻滞作用愈强。2.频率依赖性
5、 苯烷胺类和地尔硫类药物作用于开放态的钙通道，钙通道单位时间内开放的次数越多，药物进入细胞越多，对通道的阻滞作用就越强，呈频率依赖性。,二、药理作用(一)对心肌的作用,1.负性肌力作用(negative inotropic action)2.负性频率(negative chronotropic action)负性传导作用(negative dromotropic action)3.保护缺血心肌作用 阻止Ca2+内流，防止钙超载，保护线粒体功能，减少ATP消耗，抑制自由基产生和脂质过氧化，保护细胞膜。4.抗心肌肥厚作用 抑制内源性物质的促生长作用，防止或逆转左心室肥厚。其负性肌力作用可改善心室充
6、盈，增加冠状动脉储备，减少室性心律失常的发生率，维持左室泵功能。,(二)对平滑肌的作用 1.血管平滑肌 明显舒张动脉血管，增加冠状动脉流量及侧支循环量，改 善心绞痛的症状。对静脉血管、前负荷无明显影响。2.其他平滑肌 对支气管平滑肌松弛作用较为明显，较大剂量时也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。,(三)对动脉粥样硬化的作用 减轻Ca2+超载引起的动脉壁损害，抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管顺应性，抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。,The relative effects are from no effect()to most prominent(+).,Tab 21-1.Effect
7、s of common calcium antagonists on cardiovascular system.,(四)对红细胞和血小板的作用 1.对红细胞膜的稳定作用 抑制Ca2+经电压依赖性钙通道内流，降低细胞内Ca2+浓度，增强红细胞的变形能力，降低血液黏滞度。2.对血小板活化的抑制作用 抑制Ca2+内流，阻止血小板聚集与活性产物合成、释放。还能促进膜磷脂的合成，稳定血小板膜。,(五)对内分泌系统的作用 通过阻滞Ca2+内流而减少胞内Ca2+含量，抑制腺细胞的兴奋-分泌偶联过程，减少多种内分泌激素的分泌。,(六)对肾脏的作用 扩张肾入球、出球小动脉，有效降低肾血管阻力，增加肾血流量及肾
8、小球滤过率，抑制水和电解质的重吸收，因而有不同程度的排钠利尿作用。抑制肾脏肥厚特别是肾小球系膜增生，改善肾微循环。,三、临床应用,(一)心血管系统疾病 1.防治心绞痛 变异型心绞痛(variant angina)扩张冠状动脉，增加冠状动脉流量，改善心绞痛症状。劳累型心绞痛(exertional angina)或稳定型心绞痛 与增加冠状动脉流量及降低心肌氧耗有关。不稳定型心绞痛(unstable angina),2.治疗心律失常 对室上性心动过速及后除极触发活动所致的心律失常有良效。,3.抗高血压 舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力。二氢吡啶类药nifedipine、nicardipine、nim
9、odipine等扩张外周血管作用较强，用于控制严重高血压。Verapamil 和 diltiazem可用于轻、中度高血压。扩血管作用强度依次为nifedipine verapamil diltiazem,4.治疗心肌梗死 对于心电图显示的无Q波的心肌梗死，且受体阻断药禁用时，早期使用diltiazem 和verapamil，可显著减少再次心肌梗死及梗死后难治性心绞痛的发生率。,5.治疗充血性心力衰竭 当充血性心力衰竭合并心绞痛或高血压时，可应用钙通道阻滞药。对心室舒张功能障碍型心力衰竭的疗效尤佳。,6.治疗肥厚型心肌病 可减轻高血压引起的左室肥厚，非二氢吡啶类作用较优。Verapamil可改善
10、运动耐量及舒张功能，减轻心肌缺血，减轻左室流出道狭窄。但因其轻度减轻心脏后负荷，可使左室腔与流出道间压力梯度增高，不宜用于梗阻型心肌病的治疗。,7.抗动脉粥样硬化 防止新的血管损伤形成，延缓动脉粥样硬化的发展。,(二)其他系统疾病,1.脑血管疾病 预防蛛网膜下隙出血引起的脑血管痉挛 治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等 防治偏头痛,2.周围血管性疾病 雷诺病(Raynauds disease),3.呼吸系统疾病 原发性肺动脉高压、低氧血症 支气管哮喘尤运动性哮喘,4.其他 防治早产、消化性溃疡、糖尿病肾病等,第三节体内过程及不良反应,本类药物均为脂溶性药物，口服给药易被胃肠道吸收，但因首
11、关消除明显，其生物利用度不高。血浆蛋白结合率较高，血浆游离药物浓度较低。主要在肝代谢，t1/2相差较大(1.364 h)。其代谢产物主要经肾排出，肾原形排泄极少。,一、体内过程,Tab.21-3.Pharmacokinetic parameters of common calcium antagonists.,Tab 21-3.Pharmacokinetic parameters of common calcium antagonists.,二、不良反应,常见有头痛、面部潮红、头晕、脚踝水肿，在二氢吡啶类药物中更为多见。胃肠道反应有恶心、食管反流、呕吐。Verapamil还可引起便秘，长期治疗
12、偶牙龈增生。,严重的不良反应如低血压。在左室收缩功能降低患者，可加重心力衰竭；在心脏传导系统疾病患者，会导致心动过缓或心脏停搏。多发生在服用verapamil和diltiazem的患者。,基础血压偏低、左室收缩功能减弱、病窦综合征和房室结传导阻滞的患者慎用。顺行性旁路传导（如Wolff-Parkinson-White综合征）、逆行性折返型心律失常、心房纤颤、室性心动过速和复合性心动过速患者禁用。二氢吡啶类药物禁用于严重动脉粥样硬化患者。,第四节 常用的钙通道阻滞药,维拉帕米（verapamil，异搏定，isoptin）,【药理作用】1.对心脏的作用 降低窦房结自律性，减慢房室结传导，对心脏的负
13、性肌力作用强。对心脏的抑制作用较diltiazem和nifedipine明显。2.对血管的作用 舒张冠状动脉，增加缺血心脏冠状动脉流量和冠状动脉侧支循环。舒张外周血管，降低血压。其扩血管作用较二氢吡啶类弱，降压作用所引起的反射性交感神经兴奋也较弱。,【体内过程】口服吸收完全，但生物利用度低(10%20%)。口服后2 h 发挥作用，5 h 达高峰。静脉注射后，降压作用在 5 min 达高峰，而负性传导作用10 20 min达高峰。主要经肝代谢生成去甲维拉帕米，后者扩血管作用为verapamil的20%。代谢物70%以上经肾脏排出，15%经肠道排出，仅3%4%以原形从肾脏排出。严重肾衰竭情况下应减
14、量使用。,【临床应用】(1)室上性心动过速（首选药）(2)心房扑动及心房颤动(3)劳累型心绞痛及变异型心绞痛(4)轻、中、重度高血压(5)肥厚型心肌病,【不良反应】常见便秘。头痛、面红、眩晕及瘙痒等少见。静脉注射可能出现低血压，其次为房室传导障碍，尤其在窦房结及房室结功能不良患者。严重者可致室性停搏。病窦综合征、房室传导障碍、心动过缓、洋地黄中毒、低血压、心力衰竭、孕妇等禁用。,【药物相互作用】与受体阻断药合用时，易致心动过缓甚至室性停博。可减少digoxin、quinidine和cyclosporine清除率，增加后者毒性。Phenobarbital 能加速verapamil 代谢，降低其疗
15、效。,硝苯地平（nifedipine；硝苯吡啶、心痛定）,【药理作用】1.对血管的作用 扩血管作用较其心脏抑制作用强10倍。选择性扩张阻力血管，对高血压患者血压降低更显著。明显扩张冠状血管，解除冠状动脉痉挛，增加冠状动脉血流量。,2.对心脏的作用 对离体心脏有轻度负性肌力作用，对房室结抑制较弱。全身给药时，由于扩血管作用引起心率加快，心收缩力加强，从而抵消其对心脏的直接抑制作用。,【体内过程】舌下给药吸收 90%，口服吸收率40%70%。血浆蛋白结合率90%。舌下含服3 min或口服20 min后出现抗高血压作用，持续 8 12 h。主要经肝药酶代谢，代谢产物无药理活性。主要经肾脏排泄。,【临
16、床应用】(1)抗高血压 不同程度高血压(2)抗心绞痛 变异型心绞痛首选(3)抗心力衰竭 心肌缺血或高血压引起的急性左心衰竭(4)治疗雷诺综合征(5)其他 肺动脉高压,【药物相互作用】与血浆蛋白结合率高的phenytoin、quinidine、digitoxin、coumarin合用，可竞争性抑制，使药物作用和毒性增加。Propranolol 可增加nifedipine的生物利用度，diltiazem可提高其血浆水平，cimetidine则抑制其肝代谢，合用时均可使nifedipine扩血管作用增强，毒性增加。,【不良反应】头痛、低血压、肢端麻木、面部潮红、下肢水肿、眩晕等。低血压、肥厚型梗阻性
17、心肌病及严重动脉缩窄者禁用。心力衰竭、不稳定型心绞痛发作者慎用。,地尔硫（diltiazem，硫氮酮）,【药理作用】与verapamil类似，抑制房室结传导并延长其不应期，其直接减慢心率的作用较强，对病窦综合征心率有明显抑制作用。负性肌力作用弱于verapamil。舒张大冠状动脉及侧支循环，增加侧支循环血流量。舒张外周血管，降低血压。,【体内过程】口服吸收迅速且完全，吸收率45%，给药后30min血药浓达高峰。在肝脏主要经去乙酰化、N-去甲基及O-去甲基代谢，代谢产物去乙酰地尔硫有一定活性。,【临床应用】(1)抗高血压：轻、中度高血压(2)抗心绞痛：劳累型、变异型心绞痛 对S-T间期改变的心绞
18、痛患者有保护作用。对心电图无Q波的心肌梗死，能明显减少心脏事件的发生。(3)抗心律失常：室上性心动过速、房颤和房扑(4)治疗肥厚型心肌病,【药物相互作用】可升高digitoxin血浆浓度，增加其毒性，合用时digitoxin剂量应适当减少。与atenolol、amiodarone合用可致窦性停搏。Cimetidine增加diltiazem血浆浓度，药理作用和毒性均增加。,【不良反应】少见。主要为药疹、便秘、头痛、面红、眩晕、踝部水肿等，多在较高剂量时出现。静脉注射时，可能出现对房室结及心肌的抑制作用。禁忌证同verapamil。,哌嗪衍生物，脂溶性高，能通过血脑屏障，对脑血管选择性舒张作用，可
19、解除其痉挛，防治缺血缺氧后Ca2+的蓄积，保护大脑功能。用于偏头痛、眩晕、癫、间歇性跛行、脑动脉硬化、脑卒中、老年性痴呆症治疗。不良反应较少。有嗜睡、头痛、胃痛、口干等。高剂量有负性频率及负性肌力作用。较严重为抑郁症及锥体外系症状，停药后可恢复。,氟桂利嗪（flunarizine）,对心脏的选择性作用明显高于周围血管平滑肌。阻滞胞膜钙通道同时，亦可阻滞细胞膜钠通道，具有抑制窦房结及房室结功能的作用。负性肌力作用较弱。主要用于心绞痛、心肌梗死、室性期前收缩、室性心动过速等。不良反应有食欲不振、乏力、皮疹等。,普尼拉明（prenylamine，心可定，segontin）,阻滞 Ca2+内流及舒张冠状动脉的作用均较弱，基本无负性肌力作用。主要用于防治稳定型心绞痛。不良反应主要为肝功能损害及周围神经损害。用药期间应经常复查肝功能，注意周围神经受损引起的痛、触觉异常等。,哌克昔林（perhexiline，心舒宁）,第 21 章学习结束,END！,下一章,主菜单,前一章,
