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1、The HYpertension in the Very Elderly Trial,N.Beckett,R.Peters,A.Fletcher,C.Bulpitt on behalf of the HYVET committees and investigators,ClinicalTrials.gov:NCT00122811,研究背景:老年高血压患者(80岁),人群流行病学调查显示血压水平与生存率有正相关性 临床研究很少使用老老年患者.荟萃分析(n=1670)(Gueyffier et al.1997)降低36%卒中发生率(BENEFIT)增加14%(p=0.05)总死亡率(RISK)老老
2、年患者高血压研究(HYVET)先期试点研究结果(n=1273)与荟萃分析相仿(Bulpitt et al.2003),研究特点:多国参与,多中心,随机双盲安慰剂对照入选标准:排除标准:80 岁,站立SBP 140mmHgSBP;160-199mmHg 过去6月内有卒中发生+DBP;110 mmHg,痴呆知情同意 生活不能自理首要终点:各种卒中(致死性,非致死性),Target blood pressure 150/80 mmHg,统计学设计,统计学计算基于卒中事件减少 35%=0.01=0.1卒中发生率 40/1000需要采集10,500 病人年的数据预计有3 次阶段性分析因卒中及全因死亡率的
3、下降,提前于第二次分析时结束研究独立的管理,伦理和数据管理委员会独立的终点数据分析委员会(盲性分析)ITT 及PP 分析其它主要研究终点:总死亡率,心血管死亡率,卒中死亡率,心衰,3845人 进入随机分组;Western Europe(86人)Eastern Europe(2144人),China(1526人),Australasia(19人),Tunisia(70人)研究结束时;1882人依旧双盲,17人失访,220人随访尚未结束,安慰剂组,治疗组,961人未随机入组,4761人进入安慰剂清洗期,基线数据,SBP 下降 20mmHg 和/或 DBP 下降 10mmHg,基线数据(心血管疾病史
4、),基线数据(心血管危险因素),血压变化,Median follow-up 1.8 years,15 mmHg,6 mmHg,各种卒中事件(降低30%),P=0.055,全因死亡(降低21%),P=0.019,致死性卒中(降低39%),P=0.046,心衰(降低64%),P0.0001,ITT 小结,Per-Protocol 分析,生化指标自基线改变(2 年群体分析),血清以下指标无改变:PotassiumUric acidGlucoseCreatinine在第2年时 治疗组有73.4%使用联合治疗方案,安慰剂组有85.2%,安全事件,严重不良反应事件(随机分组后)安慰剂组448例,治疗组35
5、8例(p=0.001)5例 可能为相关的 SADRs(安慰剂组3例,治疗组2例),结论,抗高血压治疗 indapamide(SR)1.5mg(perindopril)在老老年人群中能够减少卒中死亡及全因死亡.卒中NNT(2 年)=94;死亡NNT(2 年)=40在减少心衰事件及复合心血管事件方面也有显著和较大的收益收益较早即有体现该治疗方案安全性很好,注意事项,本项研究涉及人群为该类人群中较为健康的群体对于收缩压在160mmHg以下人群的治疗收益尚需进一步研究研究中血压控制目标为150/80 mmHg对于更低目标的收益还需进一步研究,HYVET研究的临床提示意义,再次证明了“降压是硬道理”,那
6、么如何优化药物选择？,年龄本身不是拒绝降压治疗的主要理由,强调首选药物的降压观念已经过时，因为大多数患者都需要2种或更多的药物使血压达标,需要联合用药方案,2007ESC/ESH高血压指南,Am J Kidney Dis 2004;43(5 Suppl 1):S1-290.Journal of Hypertension 2007,25:11051187.,噻嗪类利尿剂,ARB,ACEI,-阻滞剂,-阻滞剂,钙拮抗剂,Journal of Hypertension 2007,25:11051187.,实线代表普通高血压人群首选的联合用药;方框表示经对照干预试验证明此类药物有益,2007ESC/E
7、SH高血压指南,ONTARGET:The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial,希望回答问题:是否替米沙坦（ARB）“不劣于”雷米普利（ACEI）?是否ACEI+ARB由于ACEI?终点事件:首要终点:CV death,MI,stroke,CHF hosp次要终点:CV death,MI,stroke(HOPE trial outcome)设计:入组n=29,019随机，双盲，双模拟733个中心40个国家参加n=25,620随访56个月,治疗药物 用法,洗脱期(单盲)Da
8、y 1-3Ram 2.5 mg+Tel PlaceboDay 4-10Ram 2.5 mg+Tel 40 mgDay 11-18Ram 5.0 mg+Tel 40 mg随机化(双盲)2 weeksRam Placebo+Tel 80 mgRam 5 mg+Tel PlaceboRam 5 mg+Tel 80 mgThenFull doses(Tel 80 mg daily,Ram 10 mg daily)for the 3 arms,没有随机化处理的原因,主要的基线特点,血压的变化(mmHg),终止使用研究药物的比较,ONTARGET,终止使用研究药物的原因,首要终点事件比较,ONTARGET
9、,Primary Outcome&HOPE Primary Outcome,ONTARGET 非劣势比较,ONTARGET,ACEI+ARB vs ACEI,首要终点事件比较,ONTARGET,终止使用研究药物的原因,结论:替米沙坦 VS 雷米普利,无论是首要还是次要终点事件，替米沙坦不劣于雷米普利在副作用方面，替米沙坦略优于雷米普利更少的咳嗽和血管性水肿虽然有更多轻微的低血压发生，但是并没有比雷米普利有更多的严重性低血压发生，比如晕厥,结论：替米沙坦+雷米普利 VS 雷米普利,ACEI+ARB的组合不仅在终点事件方面没有由于单用ACEI，而且还会有更多的副作用发生,ONTARGET研究的临床
10、提示意义,ACEI+ARB双阻断RAAS不是一个可以广泛采用的降压联合治疗方案,ONTARGET,那么如何优化降压药物联合治疗方案的选择？,+,第一个严格意义上的降压联合方案的大规模研究:欧洲最大的高血压研究ASCOT,ASCOT研究设计,ASCOT：络活喜组降压优于阿替洛尔组,ASCOT:终点事件发生率,(苯磺酸氨氯地平+/-培哚普利 vs 阿替洛尔+/-苄氟噻嗪),*P0.05,降低百分比(%),-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,*,*,*,*,*,*,*,非致死心梗和冠心病死亡,心血管死亡,总死亡,总冠脉事件,致死/非致死性卒中,总心血管事件和介入,新发糖尿病,肾
11、损害,Dahlof B,Sever P,et al.Lancet.2005;366:895-906.,*,Avoiding Cardiovascular Events throughCOMbination Therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension,Kenneth Jamerson1,George L.Bakris2,Bjorn Dahlof3,Bertram Pitt1,Eric J.Velazquez4,and Michael A.Weber5 for the ACCOMPLISH InvestigatorsUniversit
12、y of Michigan Health System,Ann Arbor,MI1;University of Chicago-Pritzker School of Medicine,Chicago,IL2;Sahlgrenska University Hospital,Gothenburg,Sweden3;Duke University School of Medicine,Durham,NC4;SUNY Downstate Medical College,Brooklyn,NY5,Clear data,Clear win,and a Clear message,Accomplish cha
13、llenges current guidelines!,ACC 对Accomplish研究的新闻评论,ACCOMPLISH:一项独特的高血压研究,传统的高血压研究:以单药治疗起始,逐渐加药以致血压达标 ACCOMPLISH:以单片复方药物治疗起始治疗高危高血压某些特殊复方药物组合可能有降压外器官保护作用,ACCOMPLISH:研究设计,Jamerson KA et al.Am J Hypertens.2003;16(part2)193A,*Beta blockers;alpha blockers;clonidine;(loop diuretics).,14 Days,Day 1,Month 1
14、,Month 2,Year 5,Screening,Amlodipine 5 mg+benazepril 20 mg,Randomization,Benazepril 40 mg+HCTZ 12.5 mg,Benazepril 40 mg+HCTZ 25 mg,Free add-on antihypertensive agents*,Month 3,Free add-on antihypertensive agents*,Amlodipine 5 mg+benazepril 40 mg,Amlodipine 10+benazepril 40 mg,Benazepril 20 mg+HCTZ 1
15、2.5 mg,Titrated to achieve BP140/90 mmHg;130/80 mmHg in patients with diabetes or renal insufficiency,Primary Endpoint,研究的首要终点,心血管发病率与死亡率:心因性死亡非致死性心梗非致死性卒中因不稳定性心绞痛入院 冠脉重建术(PCI or CABG)心脏复苏后猝死(Resuscitated sudden death),Jamerson KA et al.Am J Hypertens.2003;16(part2)193A.,ACCOMPLISH 入选标准,男性,女性 55 岁SB
16、P 160 mmHg 或正在接受高血压治疗心血管及肾脏损害依据,基线特征,*Denmark,Finland,Norway or Sweden,收缩压变化,mm Hg,Month,5731538752064999480442852520104557095377515449804831428625941075,Patients,*Mean values are taken at 30 months F/U visit,129.3 mmHg,130mmHg,差值 0.7 mmHg p0.05*,DBP:71.1,DBP:72.8,ACCOMPLISH:起始为联合治疗的控制率,ACEI/HCTZN=5
17、733,控制率(%),CCB/ACEIN=5713,10,20,30,40,50,60,70,80,90,P0.001 随访30月时,对照组为 140/90 mmHg,ACCOMPLISH 研究提前中止 DSMB Oct 17 2007,在研究进展到60%时,提前到达预先设定的有效性指标,因此研究提前中止.末次病人数据采集:2008年1月24日,首要终点的Kaplan-Meier 曲线,累积事件发生率,HR(95%CI):0.80(0.72,0.90),到达首发CV事件的时间(天),p=0,650,526,.0,0,0,2,中期 数据 Mar 08,20%,首要终点的分析,复合CV 死亡率/发
18、病率CV 死亡率非致死性心梗非致死性卒中因不稳定性心绞痛入院冠脉重建术心脏复苏后猝死,Incidence of adjudicated primary endpoints,based upon cut-off analysis date 3/24/2008(Intent-to-treat population),Risk Ratio(95%),Favors CCB/ACEI,Favors ACEI/HCTZ,0.80(0.720.90)0.81(0.62-1.06)0.81(0.63-1.05)0.87(0.67-1.13)0.74(0.49-1.11)0.85(0.74-0.99)1.75(
19、0.73-4.17),中期 数据 Mar 08,首要及次要终点,复合CV 死亡率/发病率首要事件伴/无冠脉重建术严重CV 终点事件(CV死亡,非致死性MI,致死性卒中)全因死亡,Incidence of adjudicated primary endpoints,based upon cut-off analysis date 3/24/2008(Intent-to-treat population),Risk Ratio(95%),0.80(0.720.90)0.79(0.680.92)0.80(0.680.94)0.90(0.751.08),Favors CCB/ACEI,Favors A
20、CEI/HCTZ,中期数据 Mar 08,结论（1）,平均研究观察30个月后,总体血压控制率从37%增加到 80%平均 SBP 从 145 下降到 130 mmHg50%患者只用单药复方治疗控制血压.经过平均39月的随访,CCB+ACEI优于ACEI+利尿剂CV发病率/致死率下降 20%(p=0.0002)CV一级硬终点(CV死亡,卒中及心梗)下降 20%(p=0.007),结论（2）,ACCOMPLISH研究采用的治疗方案达到了非常卓越的血压控制率，为成千上万高血压患者的治疗带来了新的选择 ACCOMPLISH研究结果挑战现有指南中以利尿剂为基础的联合治疗方案,专家评论（一）Dr.Venka
21、ta Ram,Accomplish 为起始采用联合治疗提供了重要的数据Accomplish 再次肯定了ACEI/ARB在高血压长期治疗中的作用Accomplish 结果证明，从此无需怀疑DHP-CCB（络活喜）在靶器官保护治疗策略中的份量Accomplish 结果挑战现有指南提倡的利尿剂在初始治疗中的地位,专家评论（二）Dr.Michael Weber,根据ACCOMPLISH研究结果，应该肯定的是:利尿剂在高血压治疗策略中的地位会被改变DHP-CCB（如络活喜）会被推荐为高血压治疗策略中必不可少的一部分,Im sure that recommendation will change.it w
22、ill take away the recommendation for diuretics,and adding the calcium-channel blocker will invariably be a part of that.“Michael Weber,专家评论（三）Dr.Salim Yusuf,“Based on the presented data,the ACCOMPLISH study will challenge current guidelines.”,关注几个显著的事实,ASCOT 和 ACCOMPLISH 研究均提前终止ASCOT 和 ACCOMPLISH研究均全面更多获益ACCOMPLISH：血压控制率：37%VS 80%ACCOMPLISH：血压和获益 0.7mmHg VS 20%,ASCOT 和 ACCOMPLISH均选择了络活喜,讨论,0.7 mmHg的血压差距带来了20%的终点获益优势，是否和络活喜的全面高质量降压作用有关？尽管ASCOT和ACCOMPLISH选用的CCB是络活喜，但是否其他CCB也有类似作用？,
