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1、本 章 重 点,2.多发性硬化的诊断标准？,1.什么是脱髓鞘病？,保护轴索,传导冲动,绝缘作用,髓鞘的生理功能,髓鞘组成&生理功能,髓鞘:包绕在有髓神经轴索外面的脂质细胞膜 周围神经髓鞘:来源于雪旺细胞 中枢神经髓鞘:来源于少突胶质细胞,病理特点,脱髓鞘疾病概念,脱髓鞘疾病(demyelinative diseases):一组脑和脊髓以髓鞘破坏或髓鞘脱失病变为 主要特征的疾病,脱髓鞘是特征性病理表现,神经纤维髓鞘破坏,病灶呈多发性播散性。分布于CNS白质,沿小静脉周围炎症细胞袖套状浸润。神经细胞轴突&支持组织保持相对完整,Schilder病 坏死性出血性白质脑炎 轴突&髓鞘损害均严重,仍在本组
2、讨论,神经脱髓鞘示意图,神经脱髓鞘示意图,正常髓鞘的脱髓鞘病,原发性,继发性,多发性硬化 视神经脊髓炎弥漫性硬化 同心圆硬化 播散性脑脊髓炎,缺血性卒中 CO中毒 脑桥髓鞘中央溶解症 其他因素(脑外伤肿瘤等),髓鞘形成障碍性疾病,异染性脑白质营养不良 肾上腺脑白质营养不良,免疫介导的炎细胞浸润,中枢神经系统脱髓鞘病分类,第一节 多发性硬化(Multiple Sclerosis,MS),发病率较高 呈慢性病程 倾向于年轻人罹患 估计全球年轻 MS患者约100万,概 念,MS主要临床特点,CNS白质散在分布的多病灶与病程中呈现缓解复发，症状体征空间多发性&病程的时间多发性。,MS是以中枢神经系统(
3、CNS)白质炎症脱髓鞘病变为特点,遗传易感个体与环境因素作用发生的自身免疫病,病因&发病机制,迄今不明,MS可能是T细胞介导的自身免疫病,流行病学:MS与儿童期病毒感染有关,如嗜神经病毒(麻疹病毒),但MS脑组织未分离出病毒,1.病毒感染&自身免疫,用髓鞘碱性蛋白(MBP)免疫Lewis 大鼠,造成MS实验动物模型-实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)将MBP多肽致敏的细胞系转输给正常大鼠,也引起EAE,病因&发病机制,分子模拟学(molecularmimicry,感染病毒可能与CNS髓鞘蛋白&少突胶质细胞存在共同 抗原病毒氨基酸序列与MBP等髓鞘组分多肽氨基酸序列 相同或极相近 T细胞激活&生
4、成抗病毒抗体与髓鞘多肽片段 发生交叉反应脱髓鞘病变,自身免疫与MS的脱髓鞘过程,病因&发病机制,2.遗传因素,MS有明显家族倾向 两同胞可同时罹患 约15%的MS患者有一患病亲属 患者一级亲属患病风险较一般人群大1215倍,MS遗传易感性可能由多数微效基因相互作用,决定MS发病风险,中国预测为2:10万,面对较大的人口基数,MS仍是严峻问题,病因&发病机制,3.环境因素,MS发病率随纬度增高而呈增加趋势,MS在高社会经济地位群体较常见 提示与贫穷无关,发病率:北欧北美澳洲温约100:10万(1:1000),亚洲&非洲约5:10万,流行病学,MS流行病学受人种遗传影响爱斯基摩人西伯利亚雅库特人非
5、洲班图人吉普赛人 不罹患MS,MS与6号染色体组织相容性抗原HLA-DR 位点相关表达最强的是HLA-DR2,病 理,脑&脊髓冠状切面:粉灰色分散的形 态各异脱髓鞘病灶,直径120mm,半卵 圆中心&脑室周围,侧脑室角最多见早期:缺乏炎性细胞反应,病灶色淡 边界不清,称影(shadowplaque)我国急性病例多见软化坏死灶,呈海绵状空洞,与欧美典型硬化斑不同,大脑白质脊髓脑干小脑视神经&视交叉,髓鞘脱失,胶质细胞增生,淋巴细胞套,病 理,局灶性散在髓鞘脱失,伴淋巴细胞等炎细胞浸润,反应性少突胶质细胞增生,轴突相对完好,临床表现,临床特点,MS急性亚急性&慢性起病我国急性亚急性较多 MS临床表
6、现复杂,临床表现,1.首发症状,1个肢体无力麻木刺痛感单眼突发视力丧失视物模糊&复视,平衡障碍膀胱功能障碍(尿急或不畅)急性&逐渐进展痉挛性轻截瘫&感觉缺失持续数d数w消失,缓解期数mon数y,要点提示,MS临床特点,MS患者的体征多于症状,患者主诉一侧下肢无力 走路不稳&麻木感,检查时却可能发现双侧锥束征或 Babinski征 眼球震颤&核间性眼肌麻痹并存指示为脑干病灶,是高度提示MS的两个体征,临床表现,2.复发,感染可引起复发女性分娩后3个月易复发体温升高能使稳定的病情暂时恶化复发次数可多达10余次或更多,多次复发后无力僵硬感觉障碍肢体不稳视觉损害&尿失禁可愈来愈重,临床表现,3.常见的
7、症状体征,(1)常见不对称痉挛性轻截瘫,下肢无力&沉重感,(2)视力障碍自一侧,再侵犯另侧;或两眼先后受累 发病较急,常缓解-复发,数周后可恢复,(3)眼震多水平或水平+旋转,复视约占1/3 病变侵犯内侧纵束核间性眼肌麻痹 脑桥旁正中网状结构(PPRF)一个半综合征 少见:中枢性&周围性面瘫耳聋耳鸣眩晕构 音障碍吞咽困难,临床表现,(4)半数患者感觉障碍,包括深感觉障碍&Romberg征,(5)半数病例共济失调,Charcot三主征(眼震意向 震颤吟诗样语言),仅见于部分晚期患者,(6)神经电生理证实,MS可合并周围N损害,如PN多发性单N病(P1与CNS-MBP为同一组分),(7)可出现欣快
8、兴奋抑郁易怒淡漠嗜睡 强哭强笑反应迟钝重复语言猜疑迫害妄想等,MS极罕见的症状,可作为除外标准,临床表现,失语症偏盲锥体外系运动障碍严重肌萎缩&肌束颤动,临床表现,4.MS发作性症状,Lhermitte征：颈部过度前屈,异常针刺样疼痛自颈部 沿脊柱放散大腿&足(颈髓受累征象),球后视神经炎&横贯性脊髓炎通常可视为MS发作表 现常见单肢痛性痉挛发作眼前闪光强直性发作阵 发性瘙痒广泛面肌痉挛构音障碍&共济失调等,但极 少以首发症状出现,年轻患者典型三叉神经痛,双侧应高度怀疑.,临床表现,MS特征性症状&体征(8点),不对称性痉挛性轻截瘫视力下降:视神经可与脊髓先后或同时受累眼肌麻痹:特别是核间性眼
9、肌麻痹眼球震颤感觉障碍:不对称性或杂乱性束带感,Lhermitte征,痛性肌痉挛共济失调Charcot三联征,表1：MS与治疗决策有关的临床病程分型,临床表现,临床分型:根据病程分为五型,与治疗决策有关,辅助检查,1.脑脊液(CSF)检查,（1）CSF单个核细胞(MNC)轻度增多&正常(一般50106/L大于此值应考虑其他疾病而非MS，约40%MS病例CSF-Pr轻度增高,可为MS临床诊断提供重要证据为其他方法无法取代,辅助检查,(2)IgG鞘内合成检测：MS的CSF-IgG增高主要为CNS内合成,CSF-IgG指数：(IgG鞘内合成定量指标)CSF-IgG/S(血清)-IgG/CSF-Alb
10、(白蛋白)/S-Alb,IgG指数0.7提示鞘内合成,约70%MS患者(+),CNS 24小时IgG合成率意义与IgG指数相似,辅助检查,(2)IgG鞘内合成检测,CSF-IgG寡克隆带(OB)(IgG鞘内合成定性指标)琼脂糖等电聚焦&免疫印迹(immunoblot)技术OB阳性 率达95%,CSF-OB并非MS特有 Lyme 病神经梅毒SSPEHIV感染&多种结缔组 织病CSF也可检出,辅助检查,(2)IgG鞘内合成检测,同时检测CSF&SCSFOB(+),S-OB()才支MS诊断,辅助检查,2.诱发电位,MS脱髓鞘病变使 神经传导速度减慢 潜伏期延长,波幅降低,视觉诱发电位(VEP)脑干听
11、觉诱发电位(BAEP)体感诱发电位(SEP)50%90%的MS患者可有一&多项异常,辅助检查,3.MRI检查,大小不一类圆形 T1WI低信号T2WI高信号多位于侧脑室体部前角&后角周围半卵圆中心 胼胝 体,或为融合斑可有强化,MS患者MRI显示脑室周围 白质多发斑块并强化,辅助检查,3.MRI检查,MS患者脊髓MRI的T2W像多发斑块 增强后强化,辅助检查,3.MRI检查,MS患者MRI脑干脑室旁丘脑颞叶半卵圆中心皮质下多发病灶,诊 断,确诊MS准则 缓解-复发病史 症状体征提示CNS一个以上分离病灶,目前国内尚无MS诊断标准 Poser(1983)MS诊断标准可简化如下表：,1.诊 断,诊
12、断,1.诊 断,Poser(1983)的MS诊断标准,要点提示,MS临床特点,缓解-复发的病史&症状体征提示CNS一个以上 的分离病灶 是长期以来指导临床医生确诊MS的准则,脑动脉炎 系统性红斑狼疮 Sjgren综合征 神经白塞病等 可通过病史MRI&DSA鉴别,鉴别诊断,(1)复发性疾病,鉴别诊断,进展缓慢的脑干胶质瘤,(2)脑干胶质瘤,颇似亚急性进展的脑干脱髓鞘病变 MRI可鉴别,T2,T2,鉴别诊断,(3)神经莱姆病,脊髓病&脑病 MRI多发白质病变 流行病史可资鉴别,Lyme病的MRI,鉴别诊断,(4)颈椎病,脊髓压迫症 进行性痉挛性截瘫,伴后索损害 与脊髓型MS鉴别 脊髓MRI可确诊
13、,T1,T1,鉴别诊断,(5)Arnold-Chiari畸形,部分小脑&下位脑干嵌入 颈椎管锥体束&小脑功能缺损,鉴别诊断,(6)热带痉挛性截瘫(TSP),3545岁多发,女性稍多 痉挛性截瘫颇似MS脊髓型 CSF-MNC可,可出现OB VEPBAEPSEP异常 S&CSF中HTLV-抗体(放免法&ELISA),鉴别诊断,(7)大脑淋巴瘤,CNS多灶复发病损 类固醇治疗反应好 MRI脑室旁病损 类似MS斑块 但CSF无OB 病情不缓解,2例淋巴瘤的MRI影像,治 疗,1.复发-缓解R-R型多发性硬化治疗,目 的,抑制炎性脱髓鞘病变进展 防止急性期病变恶化&缓解期复发 晚期对症&支持疗法,减轻神
14、经功能障碍带 来痛苦,抗炎&免疫调节作用 MS急性发作&复发 加速急性复发恢复 缩短复发期病程 不能预防复发 可出现严重副作用,(1)皮质类固醇,甲基泼尼松龙(methylprednisolone)大剂量短程疗法成 人中重症复发病例,1g/d+5%葡萄糖500ml,i.v 滴 注,3-5d一疗程,泼尼1mg/(kg.d)p.o,4-6周逐渐减量,泼尼松 80mg/dp.o,1w;60mg/d,40mg/d,各5d,每5d减10mg,1疗程4-6w(发作较轻病人),免疫调节作用抑制细胞免疫,(2)B-干扰素疗法,IFN-b1a&IFN-b1b重组制剂已作为RR-MS推荐 用药批准在美国&欧洲上市
15、,IFN-b1a与人类生理性IFN-b结构基本无差异 IFN-b1b缺少一个糖基,17位由丝氨酸取代半胱氨酸,IFN-b1b&IFN-b1a对急性恶化效果明显 IFN-b1a对维持病情稳定有效,耐受性较好发生残疾较轻,(2)B-干扰素疗法,IFN-b1a(Rebif)治疗首次发作MS:22mg-44mg,皮下注射,1-2次/w,IFN-b1a(Rebif)确诊的RRMS:22mg/次,2-3次/w,IFN-b1a&IFN-b1b 通常需持续用药2年以上 用药3年疗效下降,(2)B-干扰素疗法,常见副作用:流感样症状持续24-48h,2-3mon后 通常不再发生,IFN-b1a可引起注射部位红肿
16、疼痛肝功能损害,严重过敏反应如呼吸困难,IFN-b1b可引起注射部位红肿触痛,偶引起局部坏 死 血清转氨酶轻度白细胞减少&贫血,妊娠 应立即停药,国际MS协会推荐,Glatiramer acetate&IFN-b作为MS复发期首选治疗,(3)醋酸格拉太咪尔(Glatiramer acetate),20mg/次/d,皮下注射,是人工合成的亲&力天然MBP的无毒类似物 可作为IFN-b治疗RR-MS的替代疗法,注射部位可产生红斑,约15%病人注射后出现 暂时性面红呼吸困难胸闷心悸&焦虑等,(4)硫唑嘌呤(azathioprine),2-3mg/(kgd)p.o 可降低MS复发率 不影响残疾的进展,
17、(5)大剂量免疫球蛋白静脉输注(IVIg),0.4g/(kgd)3-5d 降低RRMS复发率疗效肯定 宜复发早期应用 根据病情加强治疗1次/mon,0.4g/(kgd),连续3-6mon,治疗方法尚不成熟,仅用于皮质类固醇无效,(1)氨甲蝶呤(methotrexate,MTX),可抑制细胞&体液免疫,具有抗炎作用慢性进展型+中-重度残疾MS患者,MTX 7.5mg/w,po,治疗2年,可显著减轻病情恶化,继发进展型疗效尤佳临床中等疗效时毒性很小,免疫抑制剂,2、继发进展（sp）型MS治疗：,有助于终止SP型MS进展,(2)抗肿瘤药 硫唑嘌呤(azathioprine)环磷酰胺(cyclopho
18、sphamide)可拉屈滨(cladribine)米托蒽醌(mitoxantrone),环磷酰胺 宜用于MTX治疗无效的快速进展型MS,环孢霉素A(cyclosporine A),强力免疫抑制药,可延迟完全致残时间,剂量2.5mg/(kgd)之内,5mg/(kgd)易发生肾中毒,需监测血清肌酐水平(1.3mg/dl),分23次,p.o 84%的患者出现肾脏毒性,高血压常见,(3)IFN-b1b(及可能IFN-b1a),最近临床及MRI研究提示可降低SP型MS病情进展,确诊SPMS 可用IFN-b1a(Rebif)44mg,2-3次/w,皮下注射,采用特异性免疫调节治疗无效，主要是对症治疗,血浆
19、置换对暴发病例有用.随机对照试验显示,慢性病例疗效不佳.,3、原发进展型多发性硬化,(1)运动&物理治疗,保证足够的卧床休息 避免过劳,尤其急性复发期,疲劳是常见主诉,金刚烷胺(100mg,晨&午po)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(氟西汀西酞普兰),4、对症治疗,(2)严重膀胱直肠功能障碍,氯化氨基甲酰甲基胆碱(bethanechol chloride)对尿潴留可能有用,监测残余尿量是预防感染的重要措施,(3)严重痉挛性截瘫&大腿痛性屈肌痉挛 可用氯苯氨丁酸(baclofen),po 安置微型泵&内置导管鞘内注射,姿势性震颤:异烟肼300mg/d,po,每周增300mg,直至1200mg/d 合用吡哆醇100mg/d 少数病例卡马西平&氯硝西泮可能有效,预 后,急性发作后可部分恢复,但无法预测复发的时间 女性40岁前发病,视觉体感障碍等,预后良好 锥体系&小脑功能障碍提示预后较差,大多数MS患者预后较乐观 约半数患者发病10年只遗留轻&中度功能障碍,存活期长达2030年 少数可于数年内死亡,
