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1、卵巢晚期癌的治疗原则,手术化疗放疗的综合治疗：手术化疗，主要治疗方式；放疗，对敏感类型和孤立的转移灶及未控灶有效。,晚期卵巢上皮癌肿瘤细胞减灭术（减瘤术）,对卵巢癌患者，既使已发生盆腹腔广泛种植转移，手术仍有价值，主张尽可能将原发灶和转移灶切除干净，最大限度地减少肿瘤负荷。理想的减瘤术是使残存肿瘤1cm，若残存肿瘤病灶1cm，则为非理想的减瘤术。理想的减瘤术是卵巢上皮癌治疗成功的关键。,应避免的误区,不能因为临床有了强有力的化疗药物就放松对减瘤术的要求。,卵巢上皮癌的化疗,应避免的误区,对初治患者，避免先一线后二线的用药方式，应尽可能一步到位。,化疗指征,除高、中分化的a、b期病例外，其余期别
2、术后均需行化疗。,几个有争议的问题,腹 腔 化 疗,腹腔化疗的主要依据,GOG172:Ovarian(optimal III),Cisplatin 100 mg/m2 IP d2Paclitaxel 135 mg/m2(24 h)IV d1Paclitaxel 60 mg/m2 IP d8,Epithelial Ovarian Cancer Optimal Stage III No prior therapy Elective Second-Look,I,II,Cisplatin 75 mg/m2 ivPaclitaxel 135 mg/m2 iv(24 h),GOG 172:Ovarian(
3、optimal III),结果：IP组 IV组 PFS 23.8 18.3个月（P=0.05）MOS 65.6 49.7个月（P=0.03）副作用：IP组神经毒性、血液系统等较IV组明显多见,其中86例IP组因化疗毒副作用及置管并发症未能完成IP组而转为IV组。研究者认为，腹腔化疗技术需进一步改进，减少并发 症。理想的外科切除术患者有可能改善生存率！,腹腔化疗的价值,NCCN作为和静脉化疗同等的证据对待，但本人认为卵巢癌属于全身性疾病，应该以全身静脉用药为主，腹腔用药为辅。,腹腔化疗的适应证,适应证：大量腹水术前用药；术后残留肿瘤小于1cm；用药次数：不宜过多，建议2-3次,腹腔化疗存在的问题
4、,并发症：肠粘连；肠管损伤；感染；药物的渗透能力：,15,早期卵巢上皮癌的化疗问题,目前多数专家主张将早期上皮癌按预后因素如分级、组织病理类型等分为:高危组和低危组,16,Early Stage Ovarian Cancer,Low risk Stage IA or IB Grade 1 Epithelial cancerHigh risk Stage IC Grade 2、3 Clear cell cancer,Recommendations for Early Stage Ovarian Cancer,Low Risk90%cure with surgery aloneNo adjuvan
5、t chemoHigh Risk 30-40%recurrence Immediate chemo vs chemo at relapse(ACTION&ICON trials)7%improvement in survival for immediate chemo(75%vs 82%),早期卵巢上皮癌化疗临床观察结果,意大利临床观察结果：92例期G2、G3患者 单药PDD50mg/m2 iv 6程 无治疗的观察组总的5年生存率分别为：78%和 57%。二组有显著差别！,IA期或IB期,分级1级,分级2级,分级3级,观察,观察或紫杉醇/卡铂静脉化疗3-6周期,紫杉醇/卡铂静脉化疗3-6周期,
6、紫杉醇/卡铂静脉化疗3-6周期,IC期，分级1,2或3,d透明细胞癌属于3级！。,新辅助化疗,22,晚期卵巢癌术前先给予2-3疗程化疗，使肿瘤负荷减小，以提高手术切除率，这种化疗称-新辅助化疗；新辅助化疗可以减少手术、麻醉风险，提高手术切除率；新辅助化疗是否导致患者易产生耐药性，对总的预后的影响均有待进一步研究。,卵巢上皮癌的术前新辅助化疗,指征：患者一般情况较差，不能耐受手术；大量腹水，手术风险大；盆腹腔广泛播散，直接手术达不到理想减瘤术目的；有肝实质、肺、锁骨上等远处转移。,作用,缩小肿瘤，降低手术难度，减轻术中创伤；达到最大限度减瘤效果。,术前新辅助化疗的用药途径及疗程,腹腔灌注：以铂类
7、为主，以控制腹水为目标；全身化疗：以缩小肿瘤，减轻肿块与周围粘连，创造出手术机会为目的，一般1-3个周期。,对新辅助化疗的争议,先用化疗对手术操作的影响：多数学者认为，2-3个疗程化疗后可使肿瘤体积缩小，周围粘连松解，有利于手术操作，增加肿瘤细胞减灭术的成功率。但也有个别学者认为，化疗23个疗程后肿瘤会有炎性反应，致使组织界限不清，操作更为困难。,对术前化疗的争议,术前化疗对术后化疗的影响：有的学者认为，术前化疗可增加肿瘤细胞的耐药性，影响术后化疗的疗效。术前化疗的疗程对手术的影响：多数学者认为，术前给12个周期化疗足够，以免副反应不能缓解，贻误手术时机。,28,维持治疗问题,晚期（-）卵巢上
8、皮癌在手术和化疗后，大部分患者获得临床完全缓解(CR)。但是，这些获得CR的患者中70以上仍将出现复发，且中位复发时间不到2年。对获得临床CR的患者继续巩固或维持化疗还是停药观察、待复发后再予二线化疗？,29,近20年的巩固维持治疗的方案,干细胞移植下的高剂量化疗全腹放疗磷或同位素结合抗体腹腔灌注延长单药化疗持续一线化疗方案腹腔化疗激素治疗生物治疗,几种特殊化疗药物的用法,CTX：本身无活性，需在肝脏内代谢，分解出磷酰胺氮芥才能有效，所以必须静脉给药；5-FU：需在肝脏内代谢为5-氟去氧尿嘧啶才能发挥抗肿瘤效应，必须静脉给药。,几种特殊化疗药物的用法,阿霉素顺铂氮芥,静脉用药对脑转移有效的药物
9、,CCNU（环己亚硝脲）；BCNU（氯乙亚硝脲）；VM-26（替尼泊甙，威猛）；替莫唑胺；PDD,CA125指导卵巢上皮癌化疗的价值,卵巢上皮癌合理的化疗周期？,减瘤术后的疗程数？NCCN推荐6-8周期！理想减瘤术，术后3周期化疗内CA125即降至界定值以下：6周期联合化疗；理想减瘤术，术后3-6周期化疗后CA125降至界定值以下：6周期联合、足量+2-3周期巩固化疗；理想减瘤术，术后化疗过程中CA125未降至界定值以下：持续治疗。,卵巢上皮癌合理的化疗周期？,减瘤术后的疗程数？次理想减瘤术，术后3周期化疗内CA125即降至界定值以下：6周期联合化疗+2-3周期巩固化疗；次理想减瘤术，术后3-
10、6周期化疗后CA125降至界定值以下：6周期联合、足量用药+3-4周期巩固化疗；次理想减瘤术，术后化疗过程中CA125未降至界定值以下：继续治疗。,卵巢上皮癌合理的化疗周期？,减瘤术后的疗程数？非理想减瘤术，术后3周期化疗内CA125即降至界定值以下：6周期联合化疗+3-4周期巩固化疗；非理想减瘤术，术后3-6周期化疗后CA125降至界定值以下：6周期联合、巩固化疗怎么用？非理想减瘤术，术后化疗过程中CA125未降至界定值以下：继续治疗？。,卵巢上皮癌的化疗,方案的调整问题,复发性卵巢上皮癌的化疗,CA125在诊断复发卵巢上皮癌中的价值,连续三次升高,复发性卵巢上皮癌化疗敏感性的定义,难治性,
11、既往的治疗,耐药性,敏感,03 61218 24,复发时间（月）,非常敏感,对铂类耐药或难治性的复发卵巢上皮癌,综合国内外文献，可能有效的药物有：紫杉醇、多烯紫杉醇、VP-16、拓扑替康、吉西他滨、脂质体阿霉素、培美曲塞、异环磷酰胺、贝伐单抗等。有效率：10-27%,我院妇科自行设计的方案 吉西他滨+异环磷酰胺+蒽环类,适应证：难治性或耐药性卵巢癌PC方案、PAC方案、TP方案耐药K氏评分：70分以上目的：避开铂类和植物碱类，延长时间间隔，为逆转耐药换取机会。,以吉西他滨为基础的联合化疗治疗复发耐药卵巢上皮性癌的临床观察,研究背景,卵巢癌患者首次化疗结束和肿瘤复发之间的时间间隔(treetme
12、nt free interval,TFI)是影响患者对再治疗反应性的最重要的预后因素。因此应尽量延长TFI的时间，更确切的应是延长停止铂类治疗的时间，据研究对铂类耐药是一种不稳定现象，随着TFI的延长而逐渐消失。,研究目的,研究吉西他滨联合异环磷酰胺和蒽环类化疗药物治疗复发耐药卵巢上皮性癌的近期疗效及毒性。,资料与方法,收集我院自2006年1月起，采用吉西他滨联合异环磷酰胺和蒽环类药物治疗减瘤术后化疗后复发、且对常规方案耐药的卵巢上皮癌患者60例。所有患者经体格检查、B超、CT或MRI扫描证实至少存在一处可测量的病灶，CA125呈连续上升趋势。,60例患者临床病理资料,适应证选择,减瘤术后用P
13、C（顺铂+环磷酰胺）或TP（紫杉醇+顺铂）方案化疗过程中肿瘤进展；应用PC或TP方案化疗后6个月内肿瘤复发；既往未应用过吉西他滨、异环磷酰胺和蒽环类药物；Karnofsky评分大于70分。,用药方法,患者既往无心脏病史，选择吉西他滨、异环磷酰胺+表阿霉素联合用药，如患者既往有心脏病史，或出现心电图异常改变则选用吉西他滨、异环磷酰胺+米托蒽醌。具体用药方法：吉西他滨800mg/m2，第1、8天；异环磷酰胺(IFO)1.5g/m2静滴，第1-3天或1-5天。阿霉素40mg/m2或表阿霉素60mg/m2静推，第1天，或米托蒽醌10mg/m2静滴，第1、8天。,用药方法,每21-28天重复给药，每周期
14、用药前复查三大常规、肝肾功能、心电图及肿瘤标志物。每2个周期后进行全面体格检查（妇科检查+影像学检查+肿瘤标志物检查）以评价疗效及毒副作用。,疗效及毒性评定,疗效与毒性判定标准 以完成2个疗程后肿瘤变化判定疗效,以完成1个疗程后出现的各种毒性表现判定毒性。,疗效判定标准,疗效按照WHO 疗效评价标准，即完全缓解(CR)：肿瘤全部消失，腹水消失，无新病灶出现维持1个月；部分缓解(PR)：肿瘤缩小50%以上，腹水消失，无新病灶出现维持1个月；稳定(SD)：肿瘤无明显变化，包括缩小与增加不超过25%，无腹水或新病灶出现；进展(PD)：肿瘤增大超过25%或出现腹水或新病灶。,不良反应判定标准,按WHO
15、 抗癌药物不良反应分度标准评价，出现明显血象下降或非血液毒性反应者按研究计划规定调整剂量或终止治疗。,随访,生存期自应用本方案治疗开始至死亡或末次随访为止。所有患者采用每23个月门诊复查或电话、信访等方式进行随访。随访截至日期为2009年12月31日。,结果,结果,初始入组患者共71例，未完成预定治疗者11例。其余60例患者均按计划完成两个周期以上化疗，其中32例完成2个周期，8例完成3个周期，16例完成4个周期，4例完成5个周期，全组共完成172周期，其中接受含MIT方案的化疗共14个周期。,结果,60例患者均完成两个周期以上化疗，60例患者共完成172个周期化疗。,疗效,60例患者中无CR
16、，PR 22例(36.7%，22/60)，SD 23例(38.3%，23/60)，PD 15例（25%，15/60）。治疗后中位PFS期为7个月，中位OS期为20个月，临床总缓解ORR为 36.7%，总获益率(CR+PR+SD)75.0%。,疗效,疗效与既往铂类敏感和耐药的关系,复发病例类型与疗效的关系,不良反应,本方案不良反应主要为骨髓抑制，白细胞、血小板减少最为常见，有5例达度骨髓抑制。但经积极对症、支持处理，大部分患者均能按计划完成治疗方案。消化道反应均为、度。其他毒副反应发生率均很低且为轻度，全部患者均能耐受，无化疗相关死亡发生。,毒性反应,与文献报道的其他方案的疗效比较,我们参照了治
17、疗复发耐药性卵巢上皮癌的含GEM或蒽环类药物的3种不同的用药方案1,2,3，并将其反应率和毒性反应与本方案进行了对比。GIA方案反应率介于GEM+EPI方案与DDP+IFO+GEM方案之间，但毒性反应明显减轻。GIA方案与GEM+PLD方案相比，反应率略高，但毒性反应也较重。,讨论,复发卵巢癌治疗策略是姑息性治疗而非治愈，因此强调减轻症状，延长生存期，提高生活质量。至今复发性卵巢癌尚无治疗统一的规范或指南，手术与化疗仍占主要地位。,本研究将耐药型、顽固型和难治型患者统归为耐药型，文献报道的各药物疗效相似，总缓解率均不高，为10%25%，中位PFS8个月，中位OS约为1年。联合用药的目的是为提高
18、抗肿瘤效应，选择药物的原则在于相互间作用机制不同，无交叉耐药性，同时毒性不叠加。目前常用的联合化疗方案多是以上几种药物的组合，如GEM+蒽环类药物（EPI或PLD），GEM+TPT等。,应用此类药物时应尽量减轻毒性，在应用2到3个疗程后进行效果评估，不能期望大多数此类患者疗效会达到CR或PR，应以毒性能够耐受、病情稳为治疗目标。,本研究选择GIA方案基于以下考虑,（1）GEM、IFO和蒽环类药物作用机制不同，有协同抗肿瘤作用，与既往PC或TP方案无交叉耐药，使再次化疗有效成为可能；（2）GEM、IFO和蒽环类药物毒副作用无叠加，患者能耐受；（3）尽可能拖延植物碱类和铂类再次应用的时间，使再次应
19、用时患者对这两类药物恢复敏感性成为可能；,（4）虽然近年来复发耐药卵巢上皮癌的化疗倾向于以单药为主，应用单药是因为考虑到减轻患者的副作用，但如果我们设计出的联合用药方案有切实的疗效，毒副作用患者能够耐受，仍有临床应用价值和推广价值，探讨这种有效低毒的联合化疗方案就非常有必要。,吉西他滨抗肿瘤机制,属嘧啶类抗代谢药物，具有细胞周期特异性,主要作用于DNA合成期,。进入人体代谢为二磷酸及三磷酸双氟脱氧胞嘧啶核苷，这些活性产物插入肿瘤细胞的DNA，导致DNA合成中断，可将细胞增殖阻断至S期和G1期。,GEM属嘧啶类抗代谢药物，抗瘤谱广，体外实验证实其能逆转上皮性卵巢癌对多种药物，包括PDD、EPI、
20、PLD等的耐药性，且与其他药物无交叉耐药。2006年，GEM联合卡铂（Carboplatin，CBP）用于治疗在完成含铂方案治疗后半年出现复发的进展期卵巢上皮癌，二者联合在ORR、PFS、OS方面优于单用卡铂。,异环磷酰胺抗肿瘤效应,IFO属恶唑磷酰胺氮芥类，为广谱抗肿瘤药，其抗癌作用比环磷酰胺强，与环磷酰胺及铂类无交叉耐药，可杀灭处于G0期的肿瘤细胞，但必须在体内经肝脏内的酶活化后才有抗癌作用。文献报道对铂耐药者客观有效反应率10%20%。,蒽环类药物,常用的有ADM、EPI、MIT，均为蒽环类抗癌抗生素，抗肿瘤效能相似，但EPI、MIT在结构上与ADM有所不同，使其心脏、神经毒性作用较AD
21、M明显下降。,联合用药的作用,在联合用药方面，动物实验表明，GEM联合蒽环类药物对铂类耐药的卵巢上皮癌有效。期临床试验显示，二者作用机制不同，副作用不重叠，联合应用在体外试验中显示有协同作用。,联合用药治疗复发耐药卵巢上皮癌疗效,Petru等 的研究显示，吉西他滨联合PLD治疗30例可评估的铂耐药或难治性EOC患者，总的ORR为33%(20%患者完全缓解)，中位PFS为3.8个月，中位OS为15.8个月。,联合用药治疗复发耐药卵巢上皮癌疗效,Karaoglu等的观察结果表明，GEM 1000mg/m2(d1,d8)+PLD 25 mg/m2 d1（4周重复）方案治疗复发耐药卵巢上皮癌，中位PF
22、S为6个月（4-8个月)，中位OS为17个月(12-22个月)，临床获益率达74.3%。,联合用药治疗复发耐药卵巢上皮癌疗效,Galligioni等2报道的30例铂类耐药病例,给予GEM 1000mg/m2（d1,d8）+EPI 60mg/m2,d1，每3周重复，共6个周期,27例可评价患者中，ORR 48.1%(1例CR,12例PR),PFS 8个月。,联合用药治疗复发耐药卵巢上皮癌疗效,Polyzos等应用GEM+IFO+DDP三药联合方案治疗接受过紫杉醇+铂类化疗后的卵巢上皮癌患者以克服耐药，24例入组，PR、SD、PD的分别为33.3%、25.0%、41.7%。中位PFS 6个月（3-
23、16个月），中位OS为12个月(3-24个月)。,本方案的优点,吉西他滨联合异环磷酰胺、蒽环类药物作为挽救化疗方案，观察到总有效率36.7%，治疗后中位生存期20个月，疗效均高于文献关于吉西他滨、PLD、拓扑替康、异环磷酰胺单药治疗效果的报道，,与GEM联合PLD两药联合治疗耐药或难治卵巢上皮癌的疗效（33%）相似，但费用要低得多。临床受益率（CR+PR+SD）较高，为75.0%。化疗后有效或稳定患者全身功能状态均有不同程度改善。,不良反应方面,血液学毒性是本方案的剂量限制性毒性。血液学毒性均为可逆性。治疗期间同时给予保肝、止吐、水化、营养支持治疗，非血液学毒性均不严重，患者耐受性较好。,结论
24、,吉西他滨、异环磷酰胺、蒽环类药物三种联合应用，产生协同作用，毒副作用无叠加，因此可作为复发耐药卵巢上皮性癌可供临床选择的化疗方案。,临床应用洛泊的体会,适应证疗效毒副作用,洛铂为第三代铂类抗肿瘤药：高效、低毒、不交叉耐药高效：血浆蛋白结合率较低，初始血药浓度高，组织分布快，有良好抗肿瘤作用低毒：离去基团较稳定，药物排泄半衰期短，毒性低，对肾功能无影响。不交叉耐药：载体配基与一、二代铂结构差异明显，与之不交叉耐药。,含洛铂联合化疗治疗复发耐药卵巢上皮癌的临床观察,2007-2008，2010-至今两个阶段用药对象：复发耐药卵巢上皮性癌共治疗11例，均完成2次的静脉化疗（26）；均为联合用药，剂量：30-50mg/m2 iv 2h。近期疗效：CR1例，PR4例，SD3例，PD3例。,毒副作用,肾毒性轻微，不需水化；神经毒性轻微；消化道毒性轻微，恶心呕吐程度轻；剂量限制性毒性为中性粒细胞减少、血小板减少，特别是血小板减少比较明显。,谢 谢！,
