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1、肝脏的主要功能,代谢：糖、脂、氨基酸的代谢，血浆蛋白的合成。各种炎性介质的灭活、激素的灭活。体内非营养物质（内源、外源有毒物质）生物转化：降低其毒性，增加溶解度有利于排泄。胆汁排泄：胆汁酸（胆固醇的代谢产物）和少量酶，绝大部分是身体需要排泄的物质。胆红素靠白蛋白在血液中进行运输到肝脏，进行强大摄取、转化、排泄。,肝功能不全对机体的损害,糖、脂、氨基酸代谢异常，血浆（应激蛋白）合成低下。大量的凝血因子合成障碍，出凝血的异常。胆红素、各种有毒物质聚积，对肾造成“肝肾综合症”，“肝性脑病”。大量炎性介质聚积，周围血管张力下降，感染中毒性休克加重。有毒物质进一步损伤免疫机制，加重感染。胃肠道功能进一步
2、下降，导致医源性获得性感染的加重。,肝衰竭 内源性中毒学说,血液肝细胞,正常肝细胞的生理解毒示意,血浆白蛋白,结合毒素,胆酸,生物转化,细胞转运蛋白,Time up to 15 years,Liver function,Acute Liver Failure(5%),Acute on ChronicLiver Failure(95%),100%,*,critical functioning liver cell mass,大部分急性肝衰竭是可逆的,MARS 治疗流程图,膜：厚度仅为肾透析膜1/1001/500，孔径：50.000道尔顿,20%白蛋白（白蛋白滤液）,4%白蛋白(血液）,白蛋白结构
3、示意图,2个松散结合位点（容易清除），1个紧密结合位点,血液,透析液,血浆,白蛋白,透析液,白蛋白,可自由移动的低分子物质,白蛋白相关结合位点,白蛋白结合物质（胆红素，酚等）,膜转运示意图,MARS清除毒素,生物型人工肝评价,不能提供白蛋白和抗体生成等合成功能显示不出生物系统的优势没有必要用培养的肝细胞来解毒肝衰竭的血浆对培养的肝细胞具有毒性反而要用活性炭先净化血浆细胞培养,储存,物流健康,消毒,防污染后勤问题代价昂贵,难以操作2002 年,ISAO 主席 Bartlett 博士,非生物型人工肝 血液净化技术,血液透析(hemodialysis)血液滤过(hemofiltration)血液灌流
4、(hemoperfusion)血浆置换(plasma exchange),肝衰竭相关毒素,水溶性毒素(小分子物质)NH3,GABA,Octopamine白蛋白结合毒素(大分子物质)硫醇,酚类,吲哚类假性神经传导介质(苯乙醇胺)芳香族氨基酸,中链饱和脂肪酸内源性 benzodiazepines 类物质,102 103 104 105 106,血 液 滤 过,血 液 灌 流,血 浆 分 离,血液 透析透 析,清 除 方 法,不同血液净化清除物质大小范围,膜孔径0.040.05,MW1 500D,膜孔径0.10,MW5 000D,膜孔径0.2006.0,MW3 000 000D,血液透析 血液灌流
5、血浆置换 血液滤过治疗肝昏迷的疗效对照,1979,Opolon,存活率HD 23%HF 50%1990,Splendiani,意识和临床状态改善HD 40%;HP 50%;PE 37.5%HF 78%,传统血液净化疗法的局限性,HD去除血氨并不影响肝昏迷的病程不能治疗肝衰竭和肝肾综合征HP不能解决脑水肿,肾衰等主要并发症PE对早期,晚期患者存活率无重大影响中期患者存活率随并发症的增多而呈急剧下降趋势,HRS 对病死率的影响较大,不同中空纤维膜的孔径,0,01 m,0,02 m,0,09 m,0.30 m,高流量,高截留分子量,蛋白分离器,血浆分离器,膜内表面的电镜照片,不同模式清除总胆红素的对
6、照,39.3%,14.3%,25.5%,不同模式清除直接胆红素的对照,43.3%,18.9%,28.4%,不同模式清除总胆汁酸的对照,19.5%,4.5%,54.8%,不同模式 24 小时后总胆红素的反跳幅度,0.12,MARS,血浆灌流膜分离技术与吸附技术的结合,动脉血路 静脉血路,超滤分离血浆 灌流吸附后血浆,Bloodor Plasma,SMW-S,MMW-S,PB-S,Y,Sorbent,活性炭灌流,活性炭无条件吸附中分子物质,树脂吸附剂,棕色-中性树脂 白色-阴离子树脂,细胞因子的分子量,Cytokines MW(Dalton)IL-8 8 000IL-2 15 000IL-1 17
7、 500IL-10 20 000IL-6 26 000TNF 35 000 45 000Endotoxin 90 000,急性肝衰竭的预后,可逆性肝衰竭肝细胞如保留 50%以上肝细胞功能“顿抑”-水肿型虽有变性及功能障碍,渡过急性期,肝细胞再生迅速,可望恢复不可逆性肝衰竭肝细胞坏死面积 2/3者,视野一片荒凉肝细胞发生弥漫小泡性脂肪变性存活的肝细胞有重度变性,急性肝衰竭的预后,肝脏再生衰竭1 周时间,经 35 次连续治疗PTA 30%FP 7 ng/mlHGF 3 ng/mlAKBR(草酰乙酸/羟丁酸)0.60肝穿新生肝细胞团块面积 40%,人工肝治疗观念的进展,70 年代肝脏有强大的再生能力
8、To buy time for regeneration80 年代末肝移植前尚有残存功能的急性肝衰,及早开始治疗,有利于肝细胞再生21 世纪可逆性肝衰竭,提供暂时支持不可逆性肝衰竭,肝移植的桥梁,CRRT 期间肝肾功能动态曲线,MARS 治疗流程图,20白蛋白：脂溶性，80水溶性,MARS 肝脏支持系统-治疗套件,diaMARS IE250 吸附柱(树脂吸附罐),MARS 管路,diaMARS AC250 吸附柱(活性炭吸附罐),MARSFLUX 透析器,diaFLUX 透析器,MARS 肝脏支持系统-主机,MARS治疗时吸附柱外观变化,肾脏透析：去除水溶性物质MARS：清除脂溶性物质,血液灌
9、流和血浆置换,血液吸附：是血液直接经过活性炭将其中的炎性介质，及各种的有毒物质吸附。造成大量的凝血因子的破坏，及活性炭微粒入血，目前已经不用。血浆置换：象血滤一样，置换液是血浆，每次约50006000ml，清除有限，只能清除血清中的有毒物质，而深藏于组织中的则来不及清除，容易造成血清病，出凝血影响大。目前应用也在逐渐减少。,MARS可以有效清除的代谢物质,MARS,(1)Sorkine.Crit Care Med 2001;29(2)Awad.Surgery 2001;130(3)Novelli.Transpl Proc 2001;33(4)Mitzner.J Am Soc Nephr 200
10、1;12(5)Stange.Liver Transpl 2000;6(6)Sorkine.Transpl Proc 2001;33(7)Schmidt.Liver transpl 2001;7,MARS 炎性介质的清除,细胞因子的 MW(Dalton)IL-8 8 000;IL-2 15000IL-1 17 500;IL-10 20 000IL-6 26 000TNF 35 00045 000MARS 膜的孔径50 000,MARS具体应用,抗凝：同普通的血滤，ACT180200秒。流量：MARS：150mi/min，按照白蛋白20计算，透析滤器80150120ml/min。周期：每一套MAR
11、S系统，824小时，需要重新更换，因为活性炭以及树脂失效。,1例deathcap mushroom 15岁,5天MARS41h 后清醒2 周后出院同食家人死亡,毒蘑菇中毒-ALF,Shi Yu-fei,et al.Liver 2002;22,与其它治疗相比，更少的副作用和医源性风险血浆过敏反应/休克明显减少血液相容性问题，“丢失综合征”明显减少血流动力紊乱/低血压/电解质紊乱明显减少,MARS优点,高效模拟肝细胞的生物解毒过程，高度生物相容性，无细胞操作，不接触血液，副作用明显减少。有效清除蛋白结合毒素和水溶性毒素同时具备人工肾功能，调节水电解质，酸碱、血糖等内环境平衡。,支持的目标,“只有：
12、既清除了水溶性（氨、乳酸盐、肌酐和尿素等）又清除了脂溶性（胆酸、芳香氨基酸、胆红素、短及中链脂肪酸等），毒性物质才能得到合理有效的临床治疗”,我们并非要替代肝脏，也无法替代,辅助性支持直到细胞再生功能恢复，渡过危重期,在肝性脑病作用,血氨水平的明显降低减少了谷氨酸的水平，从而使缓解了星状胶质细胞的肿胀和脑水肿。关于HE的发病机制目前有多种假说。但是不管那一种都和肝衰竭时导致的某种水溶性或蛋白结合毒素有关。,降低颅内压，治疗肝昏迷,Sorkine et al.Crit Care Med 2001,肝肾综合症改善,清除了水溶性肾毒物质清除了蛋白结合肾毒物质改善了肾血灌注(通过改善血流动力学)MAR
13、S前中后：102 179202ml/min,改善病人血流动力学状态,Sorkine et al.Crit Care Med 2001,400,500,600,700,800,900,1000,MAP(mmHg),After,During,Before,2.5,3.0,3.5,4.0,4.5,5.0,5.5,CI(L/min/m2),SVR(dyn-5.sec/cm),60,72,84,96,108,Pre12 hr24 hrMAP(mmHg)71 79 84(55-78)(67-84)(69-91)Cardiac Output9.7 7.8 7.6(L/min)(7.2-11.4)(6.1-9
14、.4)(6.0-8.9)SVR914 11781098dyn.sec/cm5(774-918)(1010-1211)(989-1189)Liver Blood Flow354 456443(ml/min)(213-567)(319-672)289(256-611)Renal Blood Flow102179202(ml/min)(78-178)(145-321)(156-388),Jalan et al.Pilot trial on decompensated ALD-patients,MARS治疗以及12hr 后血液动力学的变化,MARS 治疗对血流动力学的影响,肝功能的改善作用,清除累计在
15、体内的毒素，减少毒素对肝细胞损害，改善肝功能,Before,After,100,200,300,400,500,600,700,800,900,胆红素水平从537(324-877)下降为 351(228-512)umol/l;p0,05,胆红素(mol/l),清除蛋白结合毒素（胆红素）,Schmidt et al.Liver Transpl 2001:7(8):709-12,0,10,20,30,40,50,60,70,PTA(%),p 0,01,肝脏合成功能的改善,MARS 治疗后,HDF 治疗后,Mitzner et al.Liver Transpl 2000 6(3);277-86,MARS在心血管外科应用,各种原因肝衰竭（药物，毒物，手术，创伤，过敏等）内科治疗无效的高胆红素血症肝功能不全：伴水电平衡紊乱，脑水肿，肝肾综合症，内毒素血症等。ECMO导致的大量游离血红蛋白的清除。需要清除大量炎性介质，以减少由此带来的副作用。肢体栓塞等缺血在恢复血供后的大量毒性物质的清除。严重感染导致的多脏器功能不全，合并肝功能障碍。,Thanks,
