《炎症应课件文档资料.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《炎症应课件文档资料.ppt（170页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、第一节概述,炎症反应,具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应。机体组织受损伤时所发生的一系列保护性应答，以局部血管为中心，典型特征是红、肿、热、痛和功能障碍作用：有利用局限、消除致炎因子和清除坏死组织，促进炎症局部组织修复。,Inflammation,是机体对组织损伤所产生的以防御为主的病理过程:机体受到损伤或病原体侵入时，免疫系统激活并招募大量炎症侵润，分泌多种细胞因子与细胞外基质一起构成新的微环境，形成急性炎症。以抗感染或组织修复为目的，有助于消除损伤因子和坏死组织。过强或发生在一些特殊的部位，将严重损伤机体，危及生命。,炎症反应,炎症反应,多种细胞、多种因子（炎症介质、促炎和抗
2、炎因子）参与的复杂反应，复杂的调控网络炎细胞包括：单核吞噬细胞、PMN、嗜酸性粒细胞，参与炎症反应的血小板和内皮细胞、成纤维细胞(岗哨细胞）表现在：一方面激活单核/巨噬细胞,促使其合成释放炎症细胞因子和炎症介质；另一方面激活吞噬细胞（中性粒细胞和单核/巨噬细胞），使其迁移至炎症部位，吞噬和杀灭细菌或清除异物,根据持续时间不同分为急性和慢性。急性炎症以发红、肿胀、疼痛等为主要征候。局部血管扩张，血液缓慢，血浆及中性白细胞等血液成分渗出到组织内，渗出主要是以静脉为中心，能够增强血管透性的种种物质的作用受到重视。这种物质主要有：（1）组织胺、5-羟色胺等胺类物质可导致炎症刺激后所出现的即时反应。（2
3、）以舒缓激肽、赖氨酰舒缓激肽、甲硫氨酰-赖氨酰-舒缓激肽为代表的多肽类。其共同的特征是可使血管透性亢进、平滑肌收缩、血管扩张，促进白细胞游走。（3）血纤维溶解酶、激肽释放酶、球蛋白透性因子等蛋白酶，其本身并不能成为血管透性的作用物质。但可使激肽原变为激肽而发挥作用。在组织学上可以看到发生急性炎症时出现的血管渗出反应和修复过程混杂在一起的反应。从炎症的主要组织变化可分：（1）变质性炎症。（2）渗出性炎症（浆液性炎、纤维素性炎、化脓性炎、出血性炎、坏死性炎、卡他性炎）。（3）增生性炎症。（4）特异性炎症（结核、梅毒、麻疯、淋巴肉芽肿等）,分类,Comparison between acute an
4、d chronic inflammation,急性炎症过程,血管的改变：反应性改变（管径和血流的变化）；血管壁通透性增加（液体和蛋白渗出）白细胞游出、聚集和吞噬作用炎症介质的释放,血管反应性改变,细动脉收缩，随后扩张毛细血管床开放，炎性充血扩张初期通过神经轴突反射引起，整个过程主要是化学介质：前列腺素、组胺、NO等其作用白细胞边聚，为游走创造条件,血管壁通透性增加,小静脉内皮间隙形成（可逆的）内皮细胞收缩（速发短暂反应30min：在组胺、缓激肽、白三烯等作用下，主要发生在微静脉）细胞骨架重排（迟发反应：细胞因子IL-1、TNF、IFN等作用下，还主要发生在毛细血管）穿胞作用：小囊泡连接内皮细胞
5、损伤：直接损伤：速发持续反应；迟发延续反应；白细胞介导：新生毛细血管的高通透性:细胞间连接，VEGF,血管内皮收缩,紧密连接开放示意图,动态调节:内皮细胞收缩蛋白,扩大细胞间隙;内皮细胞间和基底膜间的连接和黏附增加细胞接触的力,VEC激活与损伤的表现：界突,白细胞游出、聚集和吞噬作用,白细胞的黏附与游走(magination,rolling,adhesion,transmigration)：shear stress,黏附分子白细胞（N,M,L,E B)在损伤部位聚集：趋化作用吞噬作用：嗜中性粒细胞和巨噬细胞，分：识别和粘着；吞入、杀伤和降解3个步骤。杀伤和降解主要依赖活性氧和溶酶体成分。,Ne
6、utrophils migrate from blood vessels to the inflamed tissue via chemotaxis,where they remove pathogens through phagocytosis and degranulation,shear stress,Figure1.Multistep paradigm for leukocyte recruitment.(a)Model of a post-capillary venule illustrating the four steps of leukocyte recruitment.The
7、se are(1)initial attachment(2)low-velocity rolling(3)arrest and activation of leukocyte integrin via locally expressed chemokines and(4)transmigration.(b)Fluid shear stress.In small venules,flow has been calculated as laminar shear stress with a parabolic velocity profile(minimum velocity at the ves
8、sel wall,maximum at the center line of the vessel).Fluid shear stress also can act directly on endothelial cells and T cells.(EC,endothelial cell;BM,basement membrane.)(Reprinted with permission from Alper,J.Searching for medicines sweet spot.Science 291,23382243(2001).).Original illustration by C.C
9、ain,redrawn by B.Crimi.),慢性炎症的分子病理,部分是由急性转化，大部分是独立地隐匿性发生和发展原因：持续的低毒力感染 机体长期暴露于内源性和外源性的低毒力损伤因子：AS，硅肺 自身组织引发多态性,慢性炎症,巨噬细胞,是慢性炎症的主要细胞,淋巴细胞,肥大细胞,嗜酸性细胞,和巨噬细胞相互作用密切，被激活的L释放淋巴因子，其中IFN-是巨噬细胞的主要激活物；巨噬细胞释放的CK又可活化L,慢性炎症,巨噬细胞的生物学功能：可产生多种酶类；产生和分泌多种生物活性物质，起到吞噬杀灭降解微生物，参与免疫应答和免疫调节的作用。,细胞因子 IL-1、TNF、IFN、PDGF、FGF 等 神
10、经递质 ACTH、内啡肽补体成分 C1、C2、C3、C4、C5、B因子等凝血因子 凝血酶原、凝血因子、纤溶酶原及其激活物其他酶类 胶原酶、蛋白酶、ACEI,PLA2基质蛋白 纤维连接蛋白、明胶结合蛋白生物活性酯 PGE2、PGF2、前列环素、白三烯，PAF活性氧 NO，O2-.对组织和细胞具有毒性成分（活性氧）；破坏细胞外基质（蛋白酶）；趋化淋巴细胞和嗜中性粒细胞（细胞因子和趋化因子）；纤维母细胞增生，血管发生（生长因子）,第二节炎细胞对致炎因子的识别和炎症细胞的启动,炎症反应的原因,任何能够引起组织损伤的因素都可成为炎症的原因，即致炎因子（inflammatory agent）。（一）生物性
11、因子 细菌、病毒、立克次体、支原体、真菌、螺旋体和寄生虫等为炎症最常见的原因。由生物病原体引起的炎症又称感染（infection）。（二）物理性因子 高温、低温、放射性物质及紫外线等和机械损伤。（三）化学性因子 外源性化学物质如强酸、强碱及松节油、芥子气等。内源性毒性物质如坏死组织的分解产物及在某些病理条件下堆积于体内的代谢产物如尿素等。（四）异物 通过各种途径进入人体的异物，如各种金属、木材碎屑、尘埃颗粒及手术缝线等。（五）坏死组织 在新鲜梗死灶边缘所出现的充血出血带和炎性细胞的浸润都是炎症的表现。（六）变态反应,炎症反应的启动（识别）,病原相关分子模式(Pathogen associate
12、d molecular patterns,PAMPs)损伤相关分子模式(Danger associated molecular patterns,DAMPs),PAMPs,广泛存在病原体表面，如细胞胞壁成分：脂多糖，多肽糖，胞壁酸；细菌鞭毛蛋白；酵母细胞壁的甘露糖等受体：TLR(Toll-like receptors)清道夫受体 NOD(nucleotide-binding oligomerization)-like receptors（NLRs）,TLR(Toll-like receptors）,最先被鉴定且研究最深入的PAMP受体。在哺乳动物细胞中现已发现13种TLR，均为跨膜蛋白。TLR
13、位于胞质内的结构域与白细胞介素1受体的胞质区十分相似，并因此并成为TLR/IL1受体域(Toll/IL1 receptor domain,TIR)；但它们的胞外域却相差很远。TIR可介导蛋白质之间的相互作用，也就是说，来自不同蛋白质的TIR常可相互结合。各种不同的TLR各司其职，分别识别不同的PAMP。例如TLR4主要识别细菌脂多糖，而TLR9的识别对象是未甲基化的细菌CpG DNA。与病毒感染及干扰素诱生有关的主要是TLR3、TLR7和TLR8，除此以外TLR4和TLR9也有一定的作用。TLR3、TLR7、TLR8和TLR9位于内体膜上，负责识别病毒核酸。而TLR4位于细胞膜上，其识别对象是
14、位于细胞外或细胞表面的病毒蛋白，例如呼吸道合胞病毒的F蛋白。,Fig 1 Schematic structure of Toll and Toll-like receptors(from Rock FL,et al.Proc Natl Acad Sci USA.1998,95:588 with some modification)Toll及Toll样受体的基本结构如图1所示，Toll属于I型跨膜受体蛋白，其细胞外区段由富含亮氨酸的重复序列和半胱氨酸结(半胱氨酸残基形成链内二硫键袢)所组成，果蝇Toll含2个半胱氨酸结，使其细胞外区段被第二个半胱氨酸结分隔成2个节段，而人Tlrs的细胞外区段仅含
15、1个半胱氨酸结，紧邻细胞外膜；其细胞内胞浆区段与哺乳动物IL-1受体的胞浆区段具同源性，果蝇Toll蛋白的胞浆区段的氨基酸序列与哺乳动物IL-1受体分子胞浆序列的同一性为26%，其相似性为43%。然而，Toll蛋白的细胞外区段显然与IL-1受体相异，后者在结构上属Ig超家族。细胞膜CD14是一富含亮氨酸重复序列的糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白，虽然与Toll蛋白细胞外区段在结构上具某种相似性，但缺乏胞浆区段，不能向细胞内传递信息。因此，Toll蛋白应为一类新的信号受体蛋白。,Activation of Toll-like receptors and type I IL-1 receptor induc
16、es inflammation in immune cells via shared signaling cascades.,TIR(Toll/IL-1 receptor homologous region),图2-1.干扰素的诱生和作用机制。病毒的各种PAMP(Viral PAMPs)被细胞受体(Receptors)所识别，经过不同的信号衔接蛋白(Adaptors)，激活多种蛋白激酶(Kinases)，对特定的转录因子(Transcription Factors)或其调节蛋白进行磷酸化修饰，导致转录因子从细胞质进入细胞核内，结合于启动子上的相关效应元件，最终激活干扰素基因或干扰素效应基因的转
17、录。引自Fields Virology第五版251页(Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,USA,2007)。,通过MyD88依赖性和TRIF依赖性信号通路促进炎症介质和1型干扰素表达，,IRF3（干扰素调控因子3）,The extracellular domains of Toll-like receptors(TLRs)include multiple leucine-rich repeats;TLR cytoplasmic domains are similar to the cytoplasmic portion of the interl
18、eukin 1(IL-1)receptor(IL-1R).TLR2 recognizes the pathogen-associated molecular patterns that are produced by Gram-positive(Gram+)bacterial cell wall components.TLR4,in association with CD14 and a molecule known as MD-2,is crucial for the recognition of lipopolysaccharide(LPS)from Gram-negative(Gram)
19、bacteria.Flagellin,the principal element of bacterial flagella,is a highly virulent molecule that is recognized by TLR5.TLR9 is required for the inflammatory response that is triggered by bacterial DNA.TLR3 engages the innate immune response in the presence of viruses that produce double-stranded RN
20、A(dsRNA).The broad spectrum of components recognized by these receptors indicates that TLRs form heteromeric complexes.The cytoplasmic domain of TLR2 can form functional pairs with TLR6 and TLR1,leading to signal transduction and cytokine gene expression.All TLRs activate signalling pathways that ar
21、e similar to those activated by IL-1,because they share a Toll/IL-1R homology domain that can interact with the adaptor protein MyD88.p50 and p65 are the two most common DNA-binding subunits of the nuclear factor B(NF B)dimer,and have the ability to trigger the transcription of target genes that enc
22、ode cytokines,chemokines,proteins of the complement system,enzymes,adhesion molecules,immune receptors and others.See main text for details of the kinases involved in the NF B nuclear translocation.ACP1,accessory protein 1;IKAP,I B kinase complex(IKK-)-associated protein;I B,inhibitor of NF B;IRAK,I
23、L-1R-associated kinase;LTA,lipoteichoic acid;NIK,NF B-inducing kinase;PGN,peptidoglycan;RIP,receptor-interacting protein;TNF,tumour necrosis factor;TNFR,TNF receptor;TRADD,TNFR1-associated protein with death domain;TRAF,TNFR-associated factor;Ub,ubiquitin.,DAMPs,组织细胞会主动分泌或被动释放。包括HMGB1、S100蛋白家族，HSP等,
24、高迁移率族蛋白B1（high-mobility group box-B1,HMGB1）,高迁移率族蛋白B1（high-mobility group box-B1,HMGB1）是高度保守的非组蛋白DNA结合蛋白，哺乳动物中HMGB1具有99%的同源性质，HMGB1作为一种核蛋白，在DNA结构、基因转录、重组、细胞存活等方面发挥重要的调控作用。分布广泛，细胞核，细胞质和细胞外，是HMGB家族中唯一可分泌到细胞外并具有细胞因子活性的蛋白质来源，细胞内释放，免疫细胞主动分泌,作用活化巨噬细胞，促进促炎介质和趋化因子的释放促进中性粒细胞表达促炎因子促进内皮细胞表达黏附因子，炎症介质等促进白细胞跨内皮迁移
25、,高迁移率族蛋白B1（high-mobility group box-B1,HMGB1）,第三节 炎症介质的生成和释放,炎症介质的一般特点,来自细胞和血浆；存在时间短暂大多数通过与靶细胞表面的特异性受体结合发挥生物学效应，但也有些本身具有酶活性或能介导活性氧造成组织损伤作用于靶细胞可使其产生次级炎症介质，其作用可与原介质相同或相似，也可截然相反，产生放大或拮抗效应产生炎症瀑布反应一种介质可作用于一种或多种靶细胞，有时可产生不同的效应，取决于细胞和组织本身具有潜在致损伤能力,在炎症过程中由细胞释放或由体液中产生的、参与或引起炎症反应的化学物质称为炎症介质(inflammatory mediato
26、rs)。,主要的炎症介质及其作用机制,炎症介质：促炎介质(炎症介质)、抗炎介质炎症介质的作用：激活炎细胞，再产生炎症介质；收缩血管内皮细胞，血管壁通透性升高；血管和其他部位的平滑肌收缩；诱导细胞黏附分子的表达 产生炎症瀑布反应,炎症介质的种类,按其作用的靶细胞和功能分类,介导天然免疫的CK：TNF、IL-1、IL-6,8;IFN-等 介导特异性免疫的CK：IL-2、4、5 激活炎症细胞的CK：IFN、MAF、IL-81012等 趋化因子,细胞因子,细胞因子(cytokine)是多种细胞所分泌的能调节细胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症发生和创伤愈合等小分子多肽的统称。（monokine,lym
27、phokine),促炎细胞因子TNF（重点讲解）interleukin 1，IL1,主要的炎症介质,Interleukin-1，IL1产生细胞：活化的单核巨噬细胞，PMN和T淋巴细胞，EC；生物效应：体内作用最强的促炎因子之一。作用与TNF-基本相同：促进炎症细胞的渗出与趋化：上调VEC和WBC黏附分子的表达；激活炎性细胞：释放其它炎症介质；引起发热和参与组织损伤。不同点：主要活化巨噬细胞和内皮细胞，不直接活化PMN；稳定多种细胞因子的转录，稳定mRNA。受体：型、型；信号转导通路：IL-1与型受体结合后，通过IRAKTRAF6NIKIKKNF-B激活,AP-1,JNK,IL1主要信号转导途径
28、,JNK:c-Jun 氨基末端激酶；AP-1:activator protein 1,IL-1的生物学效应,对基因表达的影响：提高起始转录：IL-1ra,TNF、IL-2；稳定 mRNA：IL-3、IL-12、GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）；既提高又稳定：IL-6、TGF-,G-CSF,M-CSF,IFN-,IL-8,COX-2对受体表达的影响：改变受体表达数量，诱导配体与受体结合等调节细胞因子受体、非细胞因子受体及黏附分子的表达,Although there are many interactions of IL-1 with other cytokines,the most
29、consistent and most clinically relevant is its synergism with TNF.IL-1 and TNF are both acute phase cytokines which act to promote fever and inflammation.There are,in fact,few examples in which the synergism between IL-1 and TNF has not been demonstrated.These include radioprotection,the Shwartzman
30、reaction,PGE2 synthesis,sickness behavior,nitric oxide production,nerve growth factor synthesis,insulin resistance,loss of mean body mass,and IL-8 and chemokine synthesis,其他促炎细胞因子,趋化因子,炎症介质中有一大类能促使细胞定向运动和（或）迁移的化学物质，即他们对白细胞等细胞具有趋化作用。经典：细菌趋化性肽、PAF、LTB4和活化的补体成分具有趋化作用的细胞因子：IL-8,趋化因子,DAG和激活的PLA诱导AA代谢产物的形
31、成；DAG介导的PC活化，促进WBC脱颗粒和溶酶体释放某些趋化因子可增加WBC表面AM的表达当WBC游走时，可促使L-selectine脱落,不仅诱导WBC运动，同时参与WBC的激活,脂质炎症介质产生：磷脂酶A2(PLA2)作用于细胞膜磷脂种类：AA衍生物：前列腺素(PGs)、白三烯类(LTs)、TXA2和血小板活化因子(PAF)；环加氧酶产物：TXA2、PGE2、PGI2。脂加氧酶产物：LTs 脂毒素（lipoxins,抗炎因子）,血小板,VC,脂质炎症介质效应环加氧酶产物：TXA2、PGE2、PGI2。TXA2使血小板聚集、肺小动脉和支气管收缩；PGE2、PGI2扩张血管、血管壁通透性升高
32、；PGE2抑制巨噬细胞的功能，也是重要的抗炎介质，但增加痛觉；脂加氧酶产物：LTs很强的化学趋化因子和活化因子：促使PMN表达黏附因子，增强其与血管内皮细胞的黏附；收缩血管和支气管；脂氧（毒）素（lipoxins）：在WBC与血小板接触后PMN有中间介质转入后才能形成。拮抗LTs，抑制PMN的黏附和趋化,Cyclooxygenase,COX(环氧合酶）,COX-1（生理条件下，多种组织和细胞合成，胃肠道、肾、血小板等）；COX-2（由NO,IL-1，TNF等诱导巨嗜等炎症细胞合成）；COX-3(possibly),non-steroidal anti-inflammatory drugs(As
33、pirin)：main COX inhibitors解热、镇痛、抗炎；防治肿瘤；预防心血管疾病,脂质炎症介质platelet activating factor,PAF：磷脂 产生细胞：单核巨噬细胞、PMN、内皮细胞、血小板、型肺泡上皮细胞等在内毒素、凝血酶、TNF、LTs、PAF本身等刺激下产生；作用：a活化血小板：黏附、聚集、释放组胺等；b活化PMN和单核巨噬细胞，分泌细胞因子；c活化内皮细胞，表达黏附因子；d增加血管的通透性，作用比组胺强100-1000倍,黏附分子,粘附分子(adhesion molecule)是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白或糖脂。,粘附
34、分子之间的作用以受体与配体的形式进行；结合是可逆的；不具高度特异性；在介导粘附的同时启动信号转导；同一种属同类粘附分子基本相同,粘附分子的种类及性质,免疫球蛋白超家族*整合素超家族选择素超家族钙依赖粘附因子超家族*H-细胞粘附分子超家族,能介导钙非依赖性同种和异种细胞黏附结构：由1或2条同源或异源的肽链构成。细胞外片段含有1至数个Ig样功能区，由易变区和恒定区构成；跨膜片段；细胞内片段：传递信息。主要成员：ICAM-1,2,3;VCAM;PECAM-1，NCAM;CD44,免疫球蛋白超家族(immunoglobulin superfamily),ICAM-1分子的结构（模式图）,配体主要是整合
35、素或免疫球蛋白。,CD2（LFA-2）LFA-3（CD58）ICAM-1 LFA-1，Mac-1，p150,95ICAM-2，3 LFA-1VCAM-1 VLA-4NCAM（D56）NCAMPECAM-1（CD31）PECAM-1CD44 透明质酸,ICAMs,ICAM-1：分布：广泛，激活的EC、上皮、M、L。功能：是LFA-1的配体，参与炎症WBC粘附，协同激活T细胞；ICAM-2：分布：PMN以为外的WBC，所有的静止内皮细胞；与LFA-1粘附依赖Ca2+，不受CK影响。功能：炎症细胞粘附、L再循环；ICAM-3：分布：白细胞，B、T最高，内皮不表达。功能：介导WBC间粘附、T细胞的激活
36、；,VCAM-1（血管细胞黏附分子）,配体：与整合素家族VLA4结合The VCAM-1 gene contains six or seven immunoglobulin domains,and is expressed on both large and small blood vessels only after the endothelial cells are stimulated by cytokines.。,分布：VEC、上皮、M等，IL-1、TNF诱导增多。,功能：参与炎症细胞粘附、迁移（Eos、M、L）；不参与中性白细胞的粘附；参与造血细胞生长、发育（定位、细胞与基质形成的聚
37、集体、归巢和迁移）；肿瘤细胞迁移等。,PECAM-1,分布：血管壁各细胞、EC连接，单核、中性等WBC。,配体：同种亲和性粘附PECAM-1，异种亲和性粘附非PECAM-1。功能：炎症细胞粘附，通过基底膜；血管的形成嗜同粘附；心脏的发育等嗜同粘附。,整合素超家族(integrin superfamily),整合素家族(20多种)分布广泛；也表现出组织特异性；(14种)和(11种)链二聚体；性质-糖蛋白；配体为细胞外基质成分，大多有RGD（精-甘-天冬）序列。介导细胞与ECM、白细胞与EC的粘附。,根据链的结构，整合素主要有3类：VLA（very late antigen）亚家族（1亚家族），有
38、6个成员；白细胞亚家族（2亚家族)*；细胞粘附素（3亚家族)。,1整合素,gpa，为CD29迟现抗原（vary late appearing antigen，VLA）,成员/亚单位 结构 分布 配体,VLA-1 CD49a/CD29 11 MTNKN CO、LN 平滑肌VLA-2 CD49b/CD29 21 LMPtEn CO、LNVLA-3 CD49c/CD29 31 MTB FN/LN/CO/EPVLA-4 CD49d/CD29 41 LThy嗜酸 FN、VCAM-1 肌细胞 MadCAM-1VLA-5 CD49e/CD29 51 ThyTMPt FNVLA-6 CD49f/CD29 61
39、 ThyTMPt LN、FN,*2整合素只分布在白细胞，包括3种糖蛋白，与白细胞黏附和游走关系密切。,识别ICAM-1,2,3，FN、Fg等 ICAM-1,C3bi,X因子 ICAM-1,参与M/PMN与内皮细胞、纤维蛋白原的粘附,LFA-1（lymphocyte function associated antigen-1)(CD11a/CD18),MAC-1(CD11b/CD18),P150 95(CD11c/CD18),介导白细胞的定位、渗出和迁移,淋巴、髓样细胞 髓样细胞、血小板 同左,3整合素,CD61、GPa表达于血小板、巨核、单核、巨噬、内皮细胞等。,成员/亚单位 结构 分布 配体
40、,CD41 CD41/CD61 b/3 PtECMMac Fg/FN/vWF(gpba)PMN/TSP/CD51 CD51/CD61 v/3 PtEnMMac VN/Fg/FN(VNR-3)NKPMN vWF/TSP 等 平滑肌破骨,1、3整合素都是ECM的受体。协同活化T细胞。,选择素超家族(selectin superfamily),表达于WBC、EC和血小板表面的糖蛋白。3个成员。,A：lectin样功能区；B：EGF样功能区；C：跨膜功能区；D：胞浆尾部；数字：补体调节蛋白样功能区,选择素P 活化EC、介导N、M滚动、活化血小板 单核、L 血小板定位、血栓,选择素L PMN、淋巴结内
41、介导WBC滚动、小静脉、活化2整合素、单核、持续渗出，淋巴细胞 活化EC L归巢，信息转导,选择素家族的组成,选择素E 活化的EC 同上 介导WBC粘附,功能：E-、L-选择素在normal EC上缺乏WBC滚动（P-、L-选择素）；淋巴细胞归巢（L-选择素）；血栓形成（P-选择素）；信号传导等。,钙依赖粘附因子超家族(cadherin superfamily),属于Ca2+依赖的粘附因子，参与同种细胞间的粘附。Ca2+缺乏时，容易被蛋白水解酶分解。目前已鉴定有20种分子。重要的有3种。,细胞外区有粘附识别位点、Ca2+结合位点、糖基化位点和蛋白酶切位点。识别位点上有组-丙-缬（HAV）序列，
42、介导钙粘附素同种细胞间的粘附。,功能：钙粘附素-连环素-肌动蛋白丝的结构维持了胞膜的机械支持；通过同种亲和性介导同种细胞之间的粘附连接，维持组织器官的形态；参与信号传导，调节基因表达和细胞生长。,配体：与自身钙粘附素相同的分子。,血管内皮钙粘附素（VE-cadherin，VE-CD）,存在于不同类型VEC，形成VE-CD/连环蛋白复合体，介导VEC的粘附连接（adhesion junction，AJ）。,AJ是VEC连接的4个类型之一：AJ、紧密连接、缝隙连接、粘合体。,炎症时，PMN与EC粘附，诱导VE-CD/连环蛋白复合体解体（VE-CD脱落和连环蛋白断裂），使通透性升高。,H-细胞粘附分
43、子超家族(H-CAM superfamily,H-CAM),存在于多种类型细胞内，包括各种上皮和胶质细胞内。H-CAM分子为单向跨膜蛋白。CD44是H-CAM家族成员，在EC、上皮细胞、WBC等均有表达。,参与WBC与EC粘附的粘附分子,LFA-1 N.L.M ICAM-1、2、3,Mac-1 N.L.M ICAM-1,P150 95 N.L.M ICAM-1,VLA-4 L.M VCAM-1,L-selectin N.L.M E-selectin、P-selectin,LEUKOCYTE TRAFFICKING AND ADHESION MOLECULES,血管内皮细胞和白细胞的活化：巨噬细
44、胞或肥大细胞聚集到炎症部位并释放IL-1、TNF、组胺和TGF等活性物质激活内皮细胞；细菌感染：内毒素和趋化因子损伤，表达E,P-选择素、ICAM-1和VCAM-1等；白细胞表达整合素和ICAM-1。选择素介导的起始黏附（白细胞的边集和滚动）：L-selectin(静止WBC)与E,P-selectin(活化EC)相互作用 稳定的黏附：LFA：表达上调，通过LFA-1/ICAM-1,LFA-1/ICAM-2,Mac-1/ICAM-1介导白细胞的游走：L-selectin脱落；分泌胶原酶降解基底膜，LFA-1/ICAM-1使白细胞内骨架蛋白重排，伸出伪足。,白细胞向炎性部位的浸润和吞噬杀菌作用,
45、黏附分子介导的白细胞与内皮细胞的黏附炎症初期：血管扩张、血流缓慢、白细胞着边；PMN膜表面的黏附受体Mac-1迅速增多；P-选择素迅速转移到内皮细胞膜表面，捕获PMNPMN表面的L-选择素与内皮细胞黏附，但不牢固，在内皮细胞激活后脱落，使PMN沿着内皮细胞表面滚动；内皮细胞和PMN进一步激活，各种黏附分子表达增加；整合素构象改变、亲和力增高，PMN与内皮细胞牢固黏附；钙内流，PMN骨架蛋白收缩，形成伪足，穿过内皮、向炎症部位游走；PMN再表达整合素，定向转移到炎症灶,黏附分子介导的白细胞与内皮细胞的黏附游走过程相同，但分子机制不同，在不同阶段出现的细胞类型不同，原因在于激活的黏附因子及激活过中
46、的因素（细胞因子、化学介质）的差异；而不同类型的炎症因致炎因子及诱导、参与黏附和游走过程的分子不同，侵润的白细胞类型也不同,活性氧(ROS)：O2 O2 OH H2O2,-,类型,活性氧,一氧化氮、过氧亚硝酸,炎症和损伤时，如缺血-再灌注损伤，内皮细胞功能障碍，导致NO生成减少。而单核巨噬细胞、PMN以及血管平滑肌细胞等在LPS、TNF-、IFN-等作用下可大量生成NO。,活性氧（H2O2，MPO和卤化物）共同构成了PMN内最有效的杀菌系统作用：杀菌,Damage of oxygen-derived free radicals,lipid peroxidation attack membran
47、e phospholipidsdecrease membrane fluidity,increase permeability,and loss of membrane integrity,Ca2+i depress Na+pump、Ca2+pump：Na+i、Ca2+i interrupt singal tranduction seriously damage to mito，SR and lysosome,Damage of oxygen-derived free radicals,Protein:direct injury：oxidation,cause dimer indirect i
48、njury:reaction of troponin to Ca2+DNA base hydroxylation、breakdown of DNA aging and congenital disease,OH,ROS:活性氧来源：吞噬细胞:respiratory brust种类氧自由基、羟自由基、H2O2一氧化氮、过氧亚硝酸次氯酸、羟自由基,Oxygen-dependent mechanisms,吞噬细胞：呼吸爆发respiratory burst,NADPH氧化酶,PMN激活,NADPH氧化酶,NADPH+2O2+H+,NADP+2O2.-+2H+,H2O2在卤化物的存在下，被PMN内髓过
49、氧化物酶（MPO）还原成次氯酸（强氧化剂和杀菌因子）,O2+H2O2,静息状态下：蛋白成分置于吞噬体膜和胞浆内；活化过程中：胞浆蛋白移位至吞噬体膜，与膜上蛋白聚合形成功能性酶复合物,多成分(至少7 proteins)：黄素蛋白，细胞色素 b558 和辅酶Q等,以无活性形式存在，只有在某些活化物的作用下或在特定的反应表面才依次被激活。,细胞因子泛滥的机制,白细胞在损伤部位聚集,外源性：可溶性细菌产物内源性：补体成分、趋化性CK(IL-8,N)、单核细胞趋化蛋白(MCP，M)，lymphotactin(LCP，L)白细胞的运动方向取决于其表达的趋化因子受体类型及所处趋化因子浓度梯度顺序,炎症反应的
50、关键性功能是将白细胞输送到损伤部位：趋化作用,趋化因子：,白细胞的聚集机制,白细胞依靠膜上特异性受体识别趋化因子激活PLC，使PIP2水解，生成IP3和DAG，并释放钙离子钙来源：细胞内钙动员，细胞外钙内流白细胞朝向趋化因子的一侧渗出伪足，伪足内有actin and myosin，在钙和某些调节蛋白的作用下磷酸肌酸发生收缩,白细胞向炎性部位的浸润和吞噬杀菌作用,趋化因子调节的白细胞的趋化性产生细胞：单核巨噬细胞、内皮细胞、血小板和成纤维细胞分类与作用：CXC、CC、C、CX3C 4个亚族。CXC()吸引PMN表达整合素、与内皮细胞间的稳定黏附和之后的趋化运动；CC()刺激单核和淋巴的趋化性；C
