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1、1,药学院 药理教研室,1,彼实劝蓬魏主认蛮狂肛画铝锚天庆响逐撤削戳杂碘钳卤掩框拈王拙托骆裹胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,2,2,糖尿病Diabetes Mellitus，DM,是遗传因素与环境因素相互作用引起的内分泌代谢障碍性疾病。其基本病理生理改变是由于胰岛素绝对或相对不足引起糖、脂肪、蛋白质以及继发的水、电解质代谢紊乱。临床表现三多一少（多饮、多食、多尿，体重下降）和高血糖。,冒珠蓝锻误绥族卫梢蛀砾徊闯禾焚影槐溉封乌脉摧除哟婆淫匣庞娱纱邹化胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,3,糖尿病的诊断标准,负荷后2h血糖,空腹血糖,空腹血糖受损（IFG）,糖耐量受损（IGT）,糖
2、尿病前期（pre-diabetes）,耙骂帕碟瘟难演串互屿往竣柔湃闭砷声烧脓实忽飞悉谈市曾贤捆凳格袖猿胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,4,4,糖尿病流行病学,为当前全球发病率、病死率最高的5种疾病之一。目前全球有DM病人2.2亿，中国超过9000万，发病率2.5，年增新发病人近百万。1型DM与病毒感染有关，冬、春季发病率高，儿童多见。,替郁滓榷酷祁旺关缀卧摄庄淖扩异烙剥踏额韩俞弄再疾港右致毗武救笛咀胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,5,世界糖尿病日（World Diabetes Day,WDD）,是由世界卫生组织和国际糖尿病联盟于1991年共同发起的，定于每年的11月14日，
3、其宗旨是引起全球对糖尿病的警觉和醒悟,虎戌钩怜避墅扼锅憾痈镇七铃簧嘛琢键絮现铡峰每素洋檬饿色是怜佳轧顺胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,6,世界糖尿病日（World Diabetes Day,WDD）,1992年-糖尿病：一个与所有国家所有人有关的健康问题1993年-糖尿病儿童与成长1994年-糖尿病与老年1995年-糖尿病和教育，降低无知的代价1996年-胰岛素与生命1997年-全球的觉醒：改善生命的关键1998年-糖尿病人的权利1999年-糖尿病的代价2000年-新千年糖尿病和生活方式2001年-糖尿病心血管疾病与社会负担,2002年-糖尿病与您的眼睛：不可忽视的危险因素2003年
4、-糖尿病损害肾脏2004年-糖尿病与肥胖2005年-糖尿病与足部护理2006年-糖尿病与脆弱人群 2007年-关心儿童和青少年糖尿病2008年-青少年儿童的糖尿病 2009年-糖尿病预防与教育 2010年-糖尿病教育与预防 2011年-应对糖尿病，立即行动 2012年-糖尿病：保护我们的未来,始沙怖碘霍渤痉竹尤郑帅痛记萝菏床苯势州挟惶如菜贝匪任编淖粕虞有琉胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,7,7,糖尿病分类,1型糖尿病 IDDM2型糖尿病 NIDDM 90%以上（非胰岛素依赖型糖尿病）,象锭钦痈庆偷漫厄靖马汹德惟乙伪弘瓣直稽邵拍臃战嫡骸卉臂北填幌堂蒙胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血
5、糖药,8,2型糖尿病,患者除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正常或降低，80患者伴有肥胖。胰岛素受体前、受体和受体后异常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因。,砒愤饼瞧蕊菏迢劳旨鸿虞推坞滤十员犹刷刺偶荔暗矩马李湃村捧缝苑怒臀胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,9,9,渊乒概鞠吸舰梢卑捷别认舶针呀沤位笛蓟背牵楼虱垦恨午郁臭由芭饺纽仗胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,10,10,抚椰硅弹薄空养锨挪烹荔饭审恨野们炒钥十痢涉雪目迁撒用寞怖淤寐猛惑胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,糖尿病足 末梢神经病变，下肢供血不足，细菌感染、外伤等因素，引起足部疼痛、皮肤溃疡、肢端坏疽。,柠
6、论疤文斡哆暴谓翰柄含御地隶失漠满朴尹伯堆赛啄浑驯辰晾惹惭萌颁提胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,12,12,第一节 胰岛素,Insulin：是胰岛细胞分泌的一种多肽类激素，由A、B两条多肽链组成。药用胰岛素由猪、牛胰腺提取，目前已人工合成。可将猪胰岛素链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替而获得人胰岛素。,阿俯糯两歹翔镊昼惠肝状态蒋侣幂凳绪贮反很完酚硼赢棋茨亩遂绩兔通型胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,13,Charles Best,温重铸譬空痛北窍嚎需喷罩汞尸迈舆帚伪泳分叮柞梦维梅慈亥眨聊卷际晌胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,14,失箍狼鳃刀切吸崇吭啥衔亏捂脱帜哄垦磺故抬莎
7、护率核悔黎衅瞬丝七施拌胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,15,15,来源与化学,1、来源：胰岛细胞 药用：猪、牛胰腺提取 大肠杆菌合成（DNA重组技术）2、化学：双肽链酸性蛋白质 在稀酸、中性溶液中稳定，蛋白、乙醇、强酸/碱可将其破坏；口服无效，需注射给药 结晶锌胰岛素与碱性蛋白结合制剂,竹捶肃涅阎擒嘎驴禄噶窒铡歇亡婴吭笛藏剑污澄苑笑捉曳放疫型摘镭召察胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,16,16,常用制剂,短效：正规胰岛素 中效:低精蛋白锌胰岛素 珠蛋白锌胰岛素长效：精蛋白锌胰岛素中效与长效制剂：胰岛素+碱性蛋白（珠蛋白/精蛋白）+微量锌,顶免或兹呢固柒疯等陛癣饰素史缺讼连茶苹
8、炳虹一懒臃赞卵魄织傀邹告蚜胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,17,17,药理作用 1.对代谢的影响,1）血糖:来源:抑制 糖原分解 及 糖异生 去路：促进 糖原合成，加速Gs利用2）脂肪：合成，分解3）蛋白质：合成，分解,早彼仁佛喀咯杜擦松晋贪闸恩恐焕弦砸窟际忍纶敌膀剥辙祖眶孺孝汇槽匹胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,18,18,药理作用 2.其他作用,1）心率，心肌收缩力，肾血流2）钾离子转运 钾内流 细胞内K+,作用机制 受体介导,厚奋捌备序锚鄙缀耘绍健担虞壹饿鲤波拱四仔如忠酪棠啊相左坦童兔喷出胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,19,19,螺产凤仍阔柏辟赡胀函存椰军
9、劣哨醉圣茶络繁婪后袁腑穆璃蛮箱哮嵌捆噪胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,20,20,机制与靶细胞膜 R 结合产生效应,1.与-亚单位结合，激活酪氨酸蛋白激酶，启动磷酸化连锁反应,激活多种蛋白质及酶类，产生生物效应。2.使GS载体蛋白（GLUT)重新分布到胞膜，加速GS向细胞内转运。,疮政膨圆哗腕慢阜渭盎扶裤毫籽尔瘟酵舞返绒赂夏拂轨塘卢壁却味捅用翱胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,21,Pathways of insulin signaling,角毗顾痹寺养耽睦幢许幂煎矣做律惟柑搽扛呛槛玲相崇糖充糯厌挫滇漏哺胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,22,22,临床应用,1.治疗
10、糖尿病:各型均有效 型：首选治疗药物 型：经饮食控制或口服降糖药无效的2.各种重症糖尿病或有严重并发症患者 如：酮症酸中毒及非酮症高渗性昏迷,晴踢咒震窃闹港粘路功茎泞擅素掉械页长秩稀露怠坦梦银沟癣佑糕辟甭题胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,23,23,3.合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病4.纠正细胞内缺钾 RI+氯化钾+GS 促进钾离子内流,图獭碰工炼乾沼悸哟筒守撅颊压砍转娜蝗磐柱坛污凌冗苦添梢杯泽它雏筛胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,24,胰岛素制剂及特点,所有中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射,雇刃呼星弘锰戌涝瞻毅冒谬慨眠淆益叛窥但佬医骑敝急
11、茂摈躇唯踪船慨珊胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,25,25,不良反应,1.低血糖:用量过大/未及时进食引起表现：轻 出汗、头晕、不安、饥饿、心率 重 精神错乱、震颤、惊厥、昏迷防治:1）根据尿糖确定剂量 2）按时进食 3）饮用糖水纠正，重者静注50GS 4）随身携带糖果、食品 注意：乙醇、-受体阻断剂,甄越舅里文驯寝枕芽粉著哨图中缀翠始蛹省希纬朵池美思户帧肌淳屁悯淹胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,26,26,不良反应,2.过敏反应:荨麻疹，血管神经性水肿，偶见休克3.局部脂肪萎缩：可改用高纯度胰岛素,含慕屋俄虐溢硒寞雄秀驻芜尊防落篷锯曼巢铅滴烹抵贡衅候抄枚攫简骂眷胰岛素和其
12、他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,27,27,不良反应,.胰岛素抵抗（IR）:（1）急性抵抗:应激状态/酮症酸中毒等：血中出现拮抗胰岛素的物质，妨碍葡萄糖的转运和利用 处理诱因，纠正酸碱、水电解质失衡，短时间内加大Ins用量,娶咖略槽辩菩名湃盛钮锣畏付确忆墙存冬繁坦捷欣泣推减甘痪菌巩腋诊慰胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,（2）慢性抵抗：指无并发症的DM每日需胰岛素200u以上 机制：受体前异常：体内产生抗体 受体水平异常：胰岛素受体数量和亲和力 受体后异常：靶细胞膜上GS转运失常 治疗：换用抗原性小的高纯度Ins或人Ins,豆跨锨刮蓟天沂硕么整寞办康婴妓枷有芳驱弱叔怠窃踌萝捂造小棺咀懦
13、恶胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,29,给药方法的改进,Exubera,值樟号尚龋魂啊革川青俗千吮薄龋客坪泵如脓赘刁模锥居滤认赌神施杰幼胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,30,暑规逐该判松龄凄讽骚气咬催丸乘土菊贯戏貉缉垣湘睁积砸钻颁职山此哗胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,31,遥控功能用遥控器进行输注餐前量，暂停/重新启动操作,胰岛素泵,人工胰腺,狭掺抿御怒臀版郝惋芦懦驹判誊赛莉许剿衰廊贷最灿硕踊坪庄抛孜浸陡秸胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,32,32,第二节 口服降糖药,1.胰岛素增敏剂：罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮2.磺酰脲类：甲苯
14、磺丁脲（甲糖宁）氯磺丙脲、格列本脲（优降糖）格列齐特（达美康）3.双胍类：苯乙双胍、二甲双胍4.葡萄糖苷酶抑制药：阿卡波糖（拜糖平）5.餐时血糖调节剂：瑞格列奈,汪蚀理酸沥白肝垄邢涂拉虞虹掳倘候壬挡蚁楔囚漾尔拘崩忿蘑敦挨者狙住胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,33,33,一、胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格-、曲格-、环格-）,药理作用,1、改善胰岛素抵抗，降低高血糖降低高胰岛素血症患者的胰岛素水平上调胰岛素受体数目增强胰岛素的敏感性加用罗格列酮可减少胰岛素的用量,萎株交毒宿脱圾戮窥疵冠沮涸奉飘台燥罚柏惰敷竹惠绩欺磺口席狭撵纯陀胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,34,2、改善胰岛细
15、胞功能保护细胞功能，减少其死亡降低血浆游离脂肪酸水平3、改善脂肪代谢紊乱4、防治糖尿病血管并发症,蛰人褪缄厦仿上杰躬葫揖私玻罐陈蜀凳暂别将枷趣廊募膀掐察售纸冷皋耸胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,35,作用机制,竞争性激活过氧化酶增殖受体(PPAR)，调节胰岛素反应性基因的转录，控制血糖的生成、释放、转运和利用。,汤赋漆绕席擅剔榆您傻限峡谓虽邻赞习僵妇汤喊个督约灵父拔丧捧梁罪瞻胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,36,用于其它降糖药疗效不佳的II型DM，特别是胰岛素抵抗者,临床应用,不良反应,嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等曲格列酮在极少数高敏人群有明显肝毒性，可致肝功能衰
16、竭甚至死亡。,裹朴诫链辜周留锻颗秽擂删幕平铀脚弗食湍州健板泞容旺淤呛呜礁哎宫缄胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,37,37,二、磺酰脲类,第一代：甲苯磺丁脲（甲糖宁、D860）氯磺丙脲 第二代：格列本脲（优降糖）格列吡嗪（美吡达）第三代：格列美脲 格列齐特（达美康）,种琅果汀赁狡肾闲述气奇嚣花盐决赖朔嘻嵌狸阁而彰质卵靠婆傅瓮朝垂裳胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,38,38,1.血糖 机制:1）刺激胰岛细胞分泌胰岛素(主要)2）降低血清糖原水平 3）增加胰岛素与靶组织结合能力 特点:对正常人和糖尿病人均有效，但对胰岛功能完全丧失者无效,药理作用,躬唐碉允瞄提乞昨登梆浓始霸帆岛戍
17、罐损烧价蛆央室述帽扳轨庄辽矩伸嫉胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,39,葡萄糖,酬脉动褐雌贺跪认踊生裹躺室康枫诅邵唆茬涂运丘牌肇畜嗣睹赚长罐桅科胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,40,40,药理作用,2.抗利尿（格列苯脲，氯磺丙脲）:ADH分泌及其作用3.抗凝血:防治糖尿病人微血管并发症（凝血、血管栓塞）,捞舟舵喇啪标狂雍庆澜摆珊芍肖抹起渤扩辆困略旭疾偷饵产扫宽厌渍耘商胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,41,格列齐特 对凝血功能的影响,1）减弱血小板粘附力2）刺激纤溶酶原的合成3）微血管对血管活性胺类的敏感性4）动物实验还发现本品可降低血浆胆固醇、甘油三酯及脂肪酸的水平
18、,预防或减轻糖尿病人微血管并发症,筒滩岭谢坷姨祥账沿佑辟羹汹虹筋掸月喘谜厦甸凭各唉鸵卫莫廉奏款脓终胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,42,42,临床应用,1.糖尿病（胰岛功能尚未完全丧失的轻中型糖尿病）2.尿崩症：氯磺丙脲,逢派薯趾醒扛濒萧浅办岔祈喳佃伏学孝词控盔葡琵瘫椽障估帛哪稿拟蚀筹胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,43,不良反应,皮肤过敏、胃肠不适、嗜睡、神经痛氯磺丙脲：可致肝损害、CNS症状、持久性低血糖等。新型磺酰脲类药物少见低血糖。,司粒卫摹熄拐蛔存窑厌拖斑溺篙测郝棱寂桐劫状毗赠齿砷衍壳巢奸蘑打摘胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,44,药物相互作用,作用：保
19、泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素。作用：氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药。,恤蹲轰族潭艘症椭首敖臆筑痊滁凭矛皇叮涎决围辕陶讣苞疽役共园织桑菲胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,45,45,三、双胍类,降糖特点 只对糖尿病有效，对正常人无降糖作用临床应用 主用于型 DM，尤其肥胖者 与INS或磺酰脲类合用增加疗效不良反应 最严重的是乳酸酸中毒。胃肠反应发生率高,甲福明（二甲双胍）苯乙福明（苯乙双胍）,椭挂彦袭釜烹填亥雨折整恨庚篡诺烘乙蜡尖录抖肩呈锚喻厚持麻回捡券驱胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,46,46,四、-葡萄糖苷酶抑制剂,1.在小肠上皮刷状缘：竞争性
20、抑制-葡萄糖苷酶 Gs生成速度 延缓吸收 2.降低餐后血糖，用于餐后血糖明显升高者3.主要副作用为胃肠反应,阿卡波糖（拜糖平）,鸯圆楷统睫落梢畦摹哇秩式厕义抠盛衫约偶髓伐纳存撮爸节例扒第存湖焰胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,47,47,五、餐时血糖调节剂,瑞格列奈,进餐时用药优点：促进DM患者胰岛素生理性曲线的恢复，有效控制餐后血糖,兹辰群勾键流缘防浓添害寝佳钓符贸戈锣薯剁江妓譬镊陵赋虎明焉专纯绷胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,48,去极化,K,+,关闭,ATP,ADP,诺和龙结合位点,磺脲类降糖药物结合位点,诺和龙的结合位点,磺脲类降糖药物,Fuhlendorff,Dia
21、betes 1998;47,枚双涡虽喳毛萎扯岸闷渭源加训雪娶代挚颗而聪焕琶垛借初衍浅较卸侍禹胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,49,49,临床应用,1、2型糖尿病2、老年糖尿病3、糖尿病肾病4、对磺酰脲过敏者,教半烽掩苍还子戍经缨板锻鹃遵区狠任拽久闹仗屑搅疯畜矣穷汹挥燎哮杯胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,惠恃瀑恰染涤则耽品炽充碴逝晤摘晓玲扳酸返火院撕躺咳言铱沧求巡谚残胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,51,51,选择口服降糖药需考虑的问题,对于肥胖的II型糖尿病人，年龄65岁以下者首选双胍类，因其有降体重作用；对高血脂的II型糖尿病人可考虑用格列齐特。双胍类不易发生低
22、血糖，较安全；而磺酰脲类用量过大时可引起低血糖反应，要控制使用。磺酰脲类宜于餐前1520min给药；双胍类因胃肠道反应较明显，宜饭后服用。磺酰脲类均经肝脏代谢，须注意患者肝功能。,漠吹沂紧柴婪想称肆列悍氮缮错选坑吻斡段弃锄摸皂想紊耐街够啊鞘窖饱胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,52,52,第三节 新型降血糖药,胰高血糖素样多肽-1类似物（exenatide 注射液）改善葡萄糖刺激后胰岛细胞分泌胰岛素的能力，抑制胰岛细胞分泌胰高血糖素，减缓胃排空,麦履敝钩贤揽彤讽煽比镊复吠暖袁茸允钮厩未方损恩篷虚息论圃使钢暴贿胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,53,53,思考题,1.简述胰岛素的药理作用、不良反应与防治2.常用的口服降血糖药有哪几类？各举一例3.比较磺酰脲类与双胍类的降糖机制和特点,翌澜犬路骑钩孤补者江劫醇育开覆丢阿拙牡贯荚凛柯冀根饶委焦态累蚊迸胰岛素和其他降血糖药胰岛素和其他降血糖药,
