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1、,ICU真菌感染的现状和诊治,北京儿童医院急救中心钱素云,真菌分类,共12万种，与人类疾病有关的有270种。根据致病性分：致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子 菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分 支菌、孢子丝菌等。条件致病性真菌：念珠菌属、隐球菌、曲菌、毛 霉菌、放线菌、奴卡菌属等。深部真菌病中，条件致病性真菌占重要地位,真菌感染的现状,真菌感染：危险逐渐增加,流行病学资料：1995年1998年美国49家医院进行了为期3年的研究，对院内获得性血液感染的所有病例进行监测，结果显示念珠菌在院内血液感染中占第四位。而死亡率达40%为第一位.,Edmond et al.Clin.Infect.Dis
2、.(1999).29:239-244,美国不同区域血液中念珠菌分离情况(1998-2000),Hajjeh et al.(2004)J.Clin.Microbiol.42(4):1519-1527,其它,1.12%,lusitaneae,1.02%,克柔,2.04%,热带念珠菌,12.23%,近平滑念珠菌,13.25%,光滑念珠菌,24.46%,白念珠菌,45.87%,.,1997-2001年35个国家酵母菌的排序,血液：白念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌光滑念珠菌季也蒙念珠菌,ICU：白念株菌光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌,Kevin CH，et al.1997-2001年全球监测结
3、果,念珠菌病,白念珠菌是引起中性粒细胞减少患者侵袭性的感染最常见的致病菌近期非白念珠菌增多危险因素中性粒细胞减少细胞毒性药物引起的粘膜破坏,Walsh et al.Infect Dis Clin North Am.1996;10:365-400.,在过去的20年，由念珠菌引起的院内获得性血液感染明显增加,500%,Data from Lewis&Klepser.Am J Health-Syst Pharm.1999.,深部真菌感染发病率上升的原因,广谱抗生素的广泛应用，导致体内微生态失衡免疫病患者和器官移植后大剂量激素/免疫抑制剂的应用肿瘤化疗导致中性粒细胞减少甚至缺乏是真菌感染的高危因素。H
4、IV/AIDS的流行，机会性真菌感染增加。AIDS患者约8590%有念珠菌感染。近年来新的检测诊断真菌感染的设备和技术，使真菌的检出率也有所增加。,真菌感染的特点,真菌感染特点：两高两低一快,高院内感染率:真菌是院内感染常见微生物:血液感染的第四位高死亡率念珠菌病病死率40%（55%-70%）低临床诊断率:约有高达85%的播散性念珠菌病患者无法获得及时和正确的诊断低实验室诊断率:约有高达50%的播散性念珠菌病患者血培养阴性，通常是在死亡后解剖才被诊断出来真菌感染病情进展迅速-变化快,院内常见真菌感染的特点,早期侵犯粘膜局部（口炎、咽炎、食道炎）严重侵袭性感染，菌血症播 散,院内常见真菌感染的特
5、点,隐球菌：引发脑膜炎、脑膜脑炎（具有噬神经性）曲霉菌：初期多感染在肺以后播散至全身.毛霉菌：侵犯血管造成损害组织坏死倾向。,真菌对药物的敏感性,药敏变迁:7种念珠菌对氟康唑的敏感性,对氟康唑 S:敏感 SDD:剂量依赖性敏感 R:耐药,Meis J，et al。Micro and inf Dis.2000；36：215223,早期经验性抗真菌治疗,早期经验性治疗的意义,霉菌培养困难危重患者的真菌感染死亡率很高，因等待确诊而延误治疗，常导致患者病情明显加重。当临床提示可能或可疑念珠菌感染，特别是抗细菌治疗无效时，即开始早期经验性使用安全性良好的抗真菌药物治疗,治疗,可能性,0,体温(C),培养
6、,+,组织,+,-7,0,7,14,21,28,35,42,49,56,63,-14,0.1,1,10,中性粒细胞减少天数,中性粒细胞,经验性,可能的,预防性,偏离,特异性,证实,高度怀疑治疗,Probable Disease,治疗策略,Courtesy of Ben DePauw,MD,EORTC.,早期经验性治疗的概念,具有高危因素，根据临床症状体征高度怀疑为深部真菌感染者,进行实验室真菌检测,在获得血培养结果之前即进行抗真菌治疗,根据血培养结果适当调整治疗方案,Solomkin JS，et al。surgery1990；88：524-530,早期真菌感染的症状虽不很明显但并非无迹可寻,对
7、可疑细菌感染抗菌治疗无效的发热病原菌未能证实的长期发热粒细胞减少患者的发热鹅口疮不典型的肺部浸润,原因不明的肝功能衰竭脓毒血症或菌血症不典型的症状,下列症状与体征可为早期诊断提供线索,侵袭性念珠菌感染的危险因素,使用3种抗生素 广谱抗生素使用4 d入住ICU4 d机械通气 48小时 危重程度腹部手术中心静脉插管全胃肠外营养（TPN）组织损伤或坏死,粒细胞减少免疫抑制 化疗 放疗 癌症（血液恶性肿瘤）皮质类固醇使用 糖尿病,APACHE=急性生理和慢性健康评分Edwards.In:Principles and Practice of Infectious Diseases.1990.,抗真菌治疗
8、的微生物学标准,开始抗真菌治疗的微生物学标准,分离到念珠菌 定植 无菌部位 感染 2238%定植患者将发展为严重的念珠菌感染*1标本采集部位 2培养阳性的非临近的部位数（定植部位的数量）3定植的密度 4念珠菌的种类,标本采集的部位,血液：血液分离到念珠菌提示有必要开始抗真菌治疗。,1标本采集部位2培养阳性的非临近的部位数3定植的密度4念珠菌的种类,标本采集部位,无菌的体液与烧伤创面 由无菌体液（如脑脊液、关节液）、脓腔或烧伤创面分离到念珠菌是感染的证据，也提示要开始抗真菌治疗。,1标本采集部位2培养阳性的非临近的部位数3定植的密度4念珠菌的种类,Pfaller MA，Clin Infect D
9、is 1996；22（Suppl。2）：S8994,标本采集部位,尿液：120%住院及20 46%ICU患者有念珠菌尿，4 10%念珠菌血症源于尿液，近54%定植ICU患者发生全身感染。证实念珠菌尿：重新膀胱穿刺并培养，如第二次培养阳性，至少要怀疑下尿路感染治疗：更换导尿管，早期治疗可减少播散性念珠菌病,1标本采集部位2培养阳性的非临近的部位数3定植的密度4念珠菌的种类,标本采集部位,导管：20 30%真菌血症源于导管培养阳性时，应拔除导管，结合临床抗真菌治疗,1标本采集部位2培养阳性的非临近的部位3定植的密度4念珠菌的种类,标本采集部位,呼吸道：通常提示定植而不是原发性念珠菌肺炎 单纯从痰液
10、中培养出念珠菌，一定要结合患者的具体临床情况来判断是定植还是感染,1标本采集部位2培养阳性的非临近的部位数3定植的密度4念珠菌的种类,定植部位的数量,2处或2处以上有念珠菌的定植需要抗真菌治疗,1标本采集部位2培养阳性的非临近的部位数3定植的密度4念珠菌的种类,临床检测,直接镜检：最简单也是最有用的方法 标本经处理后，在显微镜下直接检查。1为临床快速提供有关诊断与治疗的信息。阳性有真菌存在，可确定属隐球菌、念珠菌、曲霉菌、毛霉菌。2.帮助确定真菌的临床意义。反复镜检为大量类似形态真菌排除污染菌；有假菌丝侵入组织证实确为念珠菌感染。3.指导实验室正确采用分离培养方法。发现特殊真菌，普通方法（-）
11、采用特殊的培养方法及培养基。,抗真菌药物,抗真菌药物,多烯类：两性B咪唑类：大扶康，伊曲康唑三唑类：伏立康唑嘧啶类：氟胞嘧啶棘白菌素类：卡泊芬净,细胞膜功能多烯类:Amphotericin BAmB lipid formulations(ABLC,ABCD,LAmB)制霉菌素Liposomal nystatin,麦角固醇合成唑类:FluconazoleItraconazole VoriconazoleRavuconazolePosaconazole,细胞壁合成Echinocandins:Caspofungin（卡泊芬净）MicafunginAnidulafungin,核酸合成5-fluoroc
12、ytosine,Sordarins Protein synthesisPradimicins Mannoproteins,Reprinted with permission from Georgopapadakou,Walsh.Science.1994;264:371-373.(Modified).Copyright 1994.American Association for the Advancement of Science.Courtesy of Kieren A.Marr,MD.,抗真菌药物的作用部位,我院常用药,大扶康：经验性用药或敏感念珠菌感染两性霉素B：广谱，副作用多伊曲康唑：相
13、对广谱卡泊芬净：（成人医院在用）,大扶康,广谱念珠菌，隐球菌有效耐药菌增加剂量：5mg/kg/d(3-6)成人最大：800mg/天 安全性好，价廉注意：足量，足疗程,两性霉素B,广谱毒性大：肝肾、发热、寒战高度怀疑真菌感染或其它药无效时用用法：0.1-0.25mg/kg/d,以后增加至1mg/kg/d 缓慢静点疗程长：3-6个月，个别9-12个月（如孢子菌病）,第二代三唑类抗真菌药,广谱抗真菌作用伏立康唑（Voriconazole）：口服吸收迅速，生物利用度96%，蛋白结合率58%，组织内浓度高于血，脑组织中可达有效浓度，经肝代谢用于侵袭性曲霉病或足放线菌属、镰刀菌属所致严重感染经其他抗真菌药
14、治疗无效或不能耐受者不良反应为视觉异常、发热、皮疹肝功异常等 对新型隐球菌的活性优于氟康唑和伊曲康唑,伊曲康唑,广谱念珠菌，隐球菌有效安全性好对曲霉菌效果欠佳昂贵,普沙康唑（Posaconazole）：对两性霉素B、伊曲康唑或伏立康唑耐药的曲霉仍有效，但对光滑念珠菌、克柔念珠菌及耐氟康唑或伊曲康唑的念珠菌作用较差。拉夫康唑（Ravuconazole）：对热带、克柔及光滑念珠菌作用差，镰刀菌属、孢子丝菌属、波伊德假霉样真菌则对其耐药。,卡泊芬净（Caspofungin，Cancidas）,抑制真菌的细胞壁合成 对曲霉属、念珠菌属包括白念珠菌（其中有氟康唑、两性霉素B、氟胞嘧啶耐药株）、非白念珠菌属（热带、光滑、近平滑、克柔、都柏林、乳酒、葡萄牙、解脂念珠菌）等均有良好抗菌作用 对隐球菌属、镰刀菌属、毛孢子菌、皮肤癣菌、接合菌亚纲等真菌无效。肝内代谢，不易透过血脑屏障,谢谢！,
