第8章脂类代谢.ppt

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1、第8章脂 类 代 谢,Metabolism of Lipid,脂 类 概 述,脂类(lipid)是脂肪和类脂总称，是一类不溶于水而易溶于有机溶剂，并能为机体利用的有机化合物。,定义,化学本质：脂肪酸和醇(甘油、鞘氨醇和固醇等)所形成的酯类及其衍生物。,三酰甘油,甘油磷脂(phosphoglycerides),胆固醇酯,脂类物质的基本构成,X=胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等,三酰甘油,X=胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等,甘油磷脂,甘油,HO,TG结构,CH2O OCH CH2O,OC(CH2)nCH3,H3C(CH2)nCO,OC(CH2)nCH3,H,H

2、,H,OH,HO,MG monoglyceride,DG diglyceride,TG Triglyceride,非必需脂酸,必需脂酸,第1节脂类的生理功能,一、储能与供能,三酰甘油是体内能量最有效的贮存形式,单位质量释放能量高贮存能量多，体积小，,二、维持生物膜的结构完整和功能正常,三、保护内脏与维持体温,四、参与细胞信息传递,第二信使,五、转变成多种重要的生理活性物质,第2节脂类的消化和吸收,脂类消化和吸收的特点：,主要消化场所：小肠上段 主要吸收场所：十二指肠下段及空肠上段,消化吸收需胆汁酸盐帮助乳化与分散,需多种消化酶协同作用,消化吸收产物以被动扩散方式进入肠黏膜细胞,被吸收的消化产物

3、经单酰甘油途径在小肠黏膜细胞中重新合成三酰甘油,被吸收脂类在血液中运输需载脂蛋白的帮助,消化过程及相应的酶,三酰甘油,产 物,食物中的脂类,2-单酯甘油+2 FFA,磷 脂,溶血磷脂+FFA,磷脂酶A2,胆固醇酯,胆固醇酯酶,胆固醇+FFA,胰脂酶,微团(micelles),辅脂酶,胆 盐 在 脂 肪 消 化 中 的 作 用,脂肪与类脂的消化产物，包括甘油一酯、脂酸、胆固醇及溶血磷脂等以及中链脂酸（610C）及短链脂酸（24C）构成的甘油三酯与胆汁酸盐，形成混合微团(mixed micelles)，被肠粘膜细胞吸收。,脂类的吸收,部 位 十二指肠下段及空肠上段,方式,中链及短链脂酸构成的TG,

4、乳化,吸收,脂肪酶,甘油+FFA,门静脉,血循环,肠粘膜 细胞,长链脂酸及单酰甘油,肠粘膜细胞（酯化成TG）,胆固醇及游离脂酸,肠粘膜细胞（酯化成CE）,溶血磷脂及游离脂酸,肠粘膜细胞（酯化成PL）,单酰甘油途径,第3节不饱和脂酸的命名与分类,脂肪酸的分类,1）按照碳氢链的长度来分类 短链：24C，如丙酸、丁酸 中链：610C，如辛酸 长链：1226C，如花生四烯酸、油酸,2）按照双键数目来分类,脂肪酸,饱和脂肪酸:软脂酸（C160）、硬脂酸（C18 0）,不饱和脂肪酸,单不饱和脂肪酸:如油酸,多不饱和脂肪酸:DHA、EPA、AA,不饱和脂酸按双键数目多少分为:单不饱和脂酸 多不饱和脂酸,必需

5、脂酸,第4节三 酰 甘 油 代 谢,一、合成代谢,TG是机体储能的重要形式及含量最多的脂类物质,主要合成场所：肝、脂肪组织、小肠,1、肝脏,合成能力最强,糖代谢中间物为原料,二酰甘油途径,不能贮存,TG,VDLD,载脂蛋白、磷脂、胆固醇,肝外,脂肪肝,2、脂肪组织,葡萄糖,VDLD、CM中脂酸,二酰甘油途径,单酰甘油途径,TG,TG,既能合成，又能贮存,3、小肠,主要以外源性脂类物质的部分降解产物为原料通过单酰甘油合成途径合成TG,除小部分贮存外，大部分以CM形式分泌入血,（二）合成原料及酶类,原料：甘油、MG、脂酸,G,磷酸二羟丙酮,乙酰CoA,酶：脂酰CoA合成酶、脂酰CoA转移酶,(三)

6、合成过程,1.单酰甘油途径,2.二酰甘油途径-磷脂酸途径,磷脂酸,三酰甘油,二酰甘油途径,二、三酰甘油的分解代谢,(一)脂肪动员,定义 储存在脂肪组织中的三酰甘油被肪脂酶逐步水解为FFA及甘油，并释放入血以供其他组织氧化利用的过程。,关键酶 激素敏感性甘油三酯脂肪酶(hormone-sensitive triglyceride lipase,HSL),脂肪动员过程,脂解激素-受体,G蛋白,AC,ATP,cAMP,PKA,HSLa(无活性),甘油二酯（DG）,甘油一酯,甘 油,HSL-激素敏感性甘油三酯脂肪酶,脂解激素能促进脂肪动员的激素，如胰高血糖素、去甲肾上腺素、ACTH、TSH等。,对抗脂

7、解激素因子抑制脂肪动员，如胰岛素、前列腺素E2、烟酸等。,FA-清蛋白,全身各组织利用,甘油,甘油激酶,3-磷酸甘油,糖酵解,糖异生,(肝、肾、肠),脂肪、骨骼肌缺乏甘油激酶,(二)脂酸的-氧化过程,脂酸的活化 脂酰 CoA 的生成,关键酶,2.脂酰CoA 进入线粒体,同工酶,3.脂酰CoA的氧化,3.脂酰CoA的-氧化,脱氢,加水,再脱氢,硫解,脂酰CoA,L(+)-羟脂酰CoA,酮脂酰CoA,脂酰CoA+乙酰CoA,肉碱转运载体,线粒体膜,4.脂酸氧化的能量生成及生理意义,活 化：消耗2个高能磷酸键,氧 化：,每轮循环 四个重复步骤：脱氢、水化、再脱氢、硫解 产物：1分子乙酰CoA1分子少

8、两个碳原子的脂酰CoA1分子NADH+H+1分子FADH2,脂酸氧化的能量生成 以18碳硬脂酸的氧化为例,8 轮循环产物：9分子乙酰CoA8分子NADH+H+8分子FADH2,能量计算：生成ATP 912+83+82=148 净生成ATP 148 2=146,1.奇数碳脂酸的氧化,Ile Met Thr 奇数碳脂酸胆固醇侧链,CH3CH2COCoA,D-甲基丙二酰CoA,L-甲基丙二酰CoA,琥珀酰CoA,TAC,（三）脂酸的特殊氧化方式,2.不饱和脂酸的氧化,代谢定位：生成：肝细胞线粒体利用：肝外组织（心、肾、脑、骨骼肌等）线粒体,(四)酮体的生成和利用,脂肪酸在肝脏中氧化分解产生的中间代谢

9、产物，包括乙酰乙酸(acetoacetate)、-羟丁酸(-hydroxybutyrate)和丙酮(acetone).,合成原料：乙酰CoA,CoASH,CoASH,NAD+,NADH+H+,-羟丁酸脱氢酶,HMGCoA 合酶,乙酰乙酰CoA硫解酶,HMGCoA 裂解酶,1.酮体的生成,2.酮体的利用,NAD+,NADH+H+,琥珀酰CoA,琥珀酸,CoASH+ATP,PPi+AMP,CoASH,琥珀酰CoA转硫酶（心、肾、脑及骨骼肌的线粒体）,乙酰乙酸硫激酶（肾、心和脑的线粒体）,乙酰乙酰CoA硫解酶（心、肾、脑及骨骼肌线粒体）,2乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,乙酰CoA,乙酰乙酸,HMGCo

10、A,D(-)-羟丁酸,丙酮,乙酰乙酰CoA,琥珀酰CoA,琥珀酸,酮体的生成和利用的总示意图,2乙酰CoA,3.酮体生成的生理意义,酮体是脂肪酸在肝内正常的中间代谢产物，是肝输出能源的一种形式。酮体溶于水，分子小，能通过血脑屏障及肌肉毛细血管壁，是肌肉，尤其是脑组织的重要能源。,长期饥饿、糖供应不足时酮体可以替代葡萄糖，成为脑组织及肌肉的主要能源；酮体利用的增加可减少糖的利用，有利于维持血糖水平恒定，节省蛋白质的消耗。,酮体症,定义：人体中酮体的产生和酮体的利用保持相对平衡，肝脏产生过多的酮体，超过肝外组织氧化利用酮体的能力，血液中酮体浓度增高，并由尿液中排出，这种情况总称为酮体症。,酮血症,

11、酮尿症,酮症酸中毒,饥饿、糖尿病、过多摄入高脂低糖膳食,饱 食,胰岛素,进入肝的脂酸,脂酸氧化,酮体生成,饥 饿,脂肪动员,FFA,胰高血糖素等 脂解激素,酮体生成,脂酸氧化,4、酮体生成的调节（1）饱食及饥饿的影响,抑制脂解，脂肪动员,（2）丙二酰CoA对生酮作用的调节 丙二酰CoA竞争性抑制肉碱脂酰转移酶，抑制脂酰CoA进入线粒体，脂酸-氧化减弱，酮体生成减少。,三、脂酸合成代谢,组 织：肝（主要）、脂肪等组织 亚细胞：胞液：主要合成16碳的软脂酸（棕榈酸）肝线粒体、内质网：碳链延长,1.合成部位,NADPH 磷酸戊糖途径（主要来源）,乙酰CoA、ATP、HCO3、NADPH、Mn2+,1

12、.合成原料,（一）软脂酸的生成,2.脂酸合成的关键酶,乙酰CoA羧化酶催化丙二酰CoA的合成,酶-生物素+HCO3,酶-生物素-CO2,ADP+Pi,ATP,酶-生物素-CO2+乙酰CoA,酶-生物素+丙二酰CoA,变构调节,共价修饰,（3）脂酸合成酶系,有7种酶蛋白（脂肪酰基转移酶、丙二酰CoA酰基转移酶、-酮脂肪酰合成酶、-酮脂肪酰还原酶、-羟脂酰基脱水酶、脂烯酰还原酶和硫酯酶），聚合在一起构成多酶体系。,大肠杆菌,7种酶活性都在一条多肽链上，属多功能酶，由一个基因编码；有活性的酶为两相同亚基首尾相连组成的二聚体。,哺乳动物,4.脂酸生物合成基本过程,以乙酰CoA为引物，以丙二酰CoA为碳

13、源，经过重复加成（缩合/加氢/脱水/再加氢），每次延长2个碳原子，最终形成软脂酸。,底物进入,软脂酸的合成过程,（1）启动,（2）装载,缩合,CO2,转位,丁酰基由E2-泛-SH（ACP上)转移至 E1-半胱-SH（CE上）。,经过7轮循环反应，每次加上一个丙二酰基，增加两个碳原子，最终释出软酯酸。,软脂酸的合成示意图,启动,装载,缩合,加氢,再加氢,转位,脱水,硫解,脂肪酸生物合成特点1、合成所需原料为乙酰CoA，直接生成的产物是软脂酸，合成一分子软脂酸，需七分子丙二酰CoA和一分子乙酰CoA 2、在胞液中进行，关键酶是乙酰CoA羧化酶3、需NADPH作为供氢体，对糖的磷酸戊糖旁路有依赖性,

14、软脂酸合成的总反应,脂肪酸合成、分解的异同,第5节 磷 脂 的 代 谢,定义：含磷酸的脂类称磷酯。,甘油磷脂：由甘油构成的磷酯（体内含量最多）鞘磷脂：由鞘氨醇构成的磷脂,X指与磷酸羟基相连的取代基，包括胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等。,分类：,一、甘油磷脂的代谢（一）甘油磷脂的结构、分类及生理功能,X=胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等,功能：含一个极性头、两条疏水尾，构成生物膜的磷脂双分子层。,（二）甘油磷脂的生物合成1、合成部位：肝脏、肾脏的内质网2、合成的原料：脂酸、甘油、磷酸盐、胆碱、丝氨酸、肌醇、ATP、CTP,3.合成过程,（1）二酰甘油合成途径

15、,磷脂酰胆碱及磷脂酰乙醇胺以此途径合成胆碱和乙醇胺需要先活化生成CDP-胆碱和CDP-乙醇胺活化的胆碱或乙醇胺再与二酰甘油缩合,（2）CDP-二酰甘油合成途径,磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸及心磷脂以此途径合成二酰甘油需要先活化生成CDP-二酰甘油 CDP-二酰甘油再与游离的肌醇、丝氨酸或磷脂酰甘油缩合,磷脂合成的CDP-二酰甘油合成途径,磷脂酰胆碱由磷脂酰乙醇胺从S-腺苷甲硫氨酸获得甲基生成。磷脂酰丝氨酸由磷脂酰乙醇胺羧化或其乙醇胺与丝氨酸交换生成。,甘油磷脂合成还有其他方式，如：,（三）甘油磷脂的分解,第6节 胆 固 醇 代 谢,固醇共同结构：环戊烷多氢菲,一、胆固醇的结构、分布和生理功能,A,

16、B,C,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,D,环戊烷多氢菲,14,*胆固醇在体内含量及分布,含量：约140克,分布：广泛分布于全身各组织中大约 分布在脑、神经组织肝、肾、肠等内脏、皮肤、脂肪组织中也较多肌肉组织含量较低肾上腺、卵巢等合成类固醇激素的腺体含量较高,存在形式：游离胆固醇胆固醇酯,胆固醇的生理功能1、构成细胞膜2、转变成胆汁酸盐3、合成类固醇激素4、调节脂蛋白代谢,二、胆固醇的合成,组织定位：除成年动物脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组织均可合成，以肝、小肠为主。细胞定位：胞液、光

17、面内质网,（一）合成部位,1分子胆固醇,18乙酰CoA+36ATP+16(NADPH+H+),葡萄糖有氧氧化,葡萄糖磷酸戊糖途径,乙酰CoA通过柠檬酸-丙酮酸循环出线粒体,（二）合成原料,1.甲羟戊酸的合成,目 录,（三）合成基本过程,2.鲨烯的合成,3.胆固醇的合成,（四）胆固醇的酯化1、卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(LCAT)（血液）催化卵磷脂C2位上的不饱和脂肪酸转移到胆固醇C3位羟基上2、脂酰CoA-胆固醇脂酰转移酶(ACAT)（细胞）催化脂酰CoA分子上的脂肪酸转移到胆固醇C3位羟基上,(五)胆固醇合成的调节,HMG-CoA还原酶,酶的活性具有昼夜节律性(午夜最高，中午最低）可被磷酸化而失

18、活，脱磷酸可恢复活性受胆固醇的反馈抑制作用胰岛素、甲状腺素能诱导肝HMG-COA还原酶的合成,1.饥饿与饱食饥饿与禁食可抑制肝合成胆固醇。摄取高糖、高饱和脂肪膳食后，胆固醇的合成增加。,胆固醇胆固醇可反馈抑制肝胆固醇的合成。它主要抑制HMG-CoA还原酶的合成。,2.激素胰岛素及甲状腺素能诱导肝HMG-CoA还原酶的合成，从而增加胆固醇的合成。胰高血糖素及皮质醇则能抑制HMG-CoA还原酶的活性，因而减少胆固醇的合成。甲状腺素还促进胆固醇在肝转变为胆汁酸。,三、胆固醇的转化,1.转变为胆汁酸(bile acid),2.转化为类固醇激素,3.转化为维生素D3,胆固醇的母核环戊烷多氢菲在体内不能被

19、降解，但侧链可被氧化、还原或降解，实现胆固醇的转化。,（肾上腺皮质、睾丸、卵巢等内分泌腺）,(一)转变为胆汁酸(bile acid)（肝脏）,胆固醇的主要去路分为游离型和结合型胆汁酸,胆 盐 在 脂 肪 消 化 中 的 作 用,(二)转化为类固醇激素,肾上腺皮质细胞肾上腺皮质激素,醛固酮皮质醇皮质酮,卵巢雌二醇、孕酮睾丸睾酮,3.转化为维生素D3,第7节 血浆脂蛋白代谢,一、血脂,血浆中含有的脂类统称为血脂。包括三酰甘油、磷脂、胆固醇及其酯和游离的脂酸。,血脂的来源：1、肠道中食物脂类的消化吸收 2、肝脏、脂肪组织及其他组织合成后释放 3、脂肪动员血脂的去路：1、进入脂肪组织储存 2、氧化供能

20、 3、构成生物膜 4、转变为其他物质,二、血浆脂蛋白的分类、组成及结构（一）血浆脂蛋白的分类1、电泳法2、超速离心法,电泳法,超速离心法 CM、VLDL、LDL、HDL,脂蛋白两种分类方法的关系,（二）血浆脂蛋白的组成,疏水性较强的TG及胆固醇酯位于内核。,具极性及非极性基团的载脂蛋白、磷脂、游离胆固醇，以单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水链相联系，极性基团朝外。,（三）血浆脂蛋白的结构,三、载脂蛋白 血浆脂蛋白中的蛋白质部分（apo）功能：结合和转运脂质，稳定脂蛋白的结构 载脂蛋白可参与脂蛋白受体的识别：B100识别LDL受体 载脂蛋白可调节脂蛋白代谢关键酶活性：A激活LCAT(卵磷酯胆固

21、醇脂酰转移酶)；C激活LPL(脂蛋白脂肪酶),四、血浆脂蛋白代谢,（一）乳糜微粒（CM）,乳糜微粒功能：,转运外源性三酰甘油和胆固醇,（二）极低密度脂蛋白（VLDL）,VLDL功能：,转运内源性三酰甘油,（三）低密度脂蛋白（LDL）：,1、LDL受体代谢途径：,ACAT脂酰CoA胆固醇脂酰转移酶,2、LDL的非受体代谢途径,血浆中的LDL还可被修饰，修饰的LDL如氧化修饰LDL(ox-LDL)可被清除细胞即单核吞噬细胞系统中的巨噬细胞及血管内皮细胞清除。这两类细胞膜表面具有清道夫受体(scavenger receptor,SR)，摄取清除血浆中的修饰LDL。,LDL 的 代 谢,转运肝合成的内源性胆固醇。,LDL的生理功能：,（四）高密度脂蛋白（HDL）：,主要是参与胆固醇的逆向转运(reverse cholesterol transport,RCT)，即将肝外组织细胞内的胆固醇，通过血循环转运到肝，在肝转化为肝汁酸后排出体外。,HDL的生理功能：,表8-7 血浆脂蛋白的种类、组成及一般特性,五、血浆脂蛋白代谢异常,血脂高于参考值上限。,诊断标准：,（一）高脂血症,高脂蛋白血症(hyperlipoproteinemia)高脂血症实际体现为高脂蛋白血症,高脂蛋白血症的类型,（二）生化机制,继发性,原发性,载脂蛋白,受体,酶,（二）临床联系,冠心病,