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1、创新药投资的策略及市场分析1.创新药临床失败数据浅析（1）研发全局概况创新药研发耗时长且风险高，BIO在2016年发布了一份新药从临床到上市成功率的报告，统计了2006至2015年十年间，1103家公司共计7455个项目的临床和审评成功率数据。报告显示，从新药进入临床一期开始，到最后成功获得药监局审批上市的概率仅为9.6%，可谓“九死一生”。这个数据，还包括了改良型的创新药项目，纯first in class的成功率可能还会再度降低。企业拿到IND批件进入临床以后，一期到二期的成功率为63.2%，二期到三期成功率为30.7%，三期到可以进行NDA申请的成功率为58.1%，总体上市成功率为9.6
2、%。不难看出，从二期到三期的成功率是最低的，即药物真正进入人体进行疗效的考验，也是创新药风险释放的一道“槛”。（2）按适应症从临床失败的项目分析，适应症为肿瘤、中枢神经系统及骨骼肌肉类药物，分别占比32%、17%及13%，占据了前三名。Cortellis ClinicalTrials Intelligence的统计数据中，2013至2015年间，针对肿瘤及中枢神经系统药物开展的二期及三期临床研究，分别为5821及2796项，而同期其他所有领域开展研究不足2000项。由此，我们不难得出两大结论，肿瘤和中枢神经既是研发热点，又是研发难点。（3）按失败原因从研发阶段的角度分析，二期临床失败的因素主要
3、集中在疗效差48%及安全性25%上，两者占到了该阶段失败项目的三分之二以上，并且在2008至2015年之中，这些原因的主要占比并没有发生剧烈的变化。在三期临床研究中，第一大失败原因是疗效差，达55%；第二大原因依然是安全性14%。我们也看过不少在二期令人欢欣鼓舞的明星临床实验，在二期的数据几乎完美，可惜一旦放大患者数量，揭盲后是令人扼腕叹息的临床结果。当然，在二期结束后，如果有了好的数据，就可以得到更多的确定性，这也就是所谓的POC验证性临床数据，比如吉列得买索非布韦等案例。（4）单抗领域成功率2016年全球单抗市场超过870亿美元，较2015年大幅增长17.2%，为近几年的最高值。如果算上F
4、c融合蛋白如Enbrel、Eylea、Orencia等则整体容量已经超过1000亿美元，2016年中国的抗体市场也已经超过100亿人民币的规模。Nature Biotechnology在2014年1月发表的一篇文章中给出部分细分药物形式的成功率数据，该文章对2003至2011年间835家公司开发的4451个项目进行了统计分析。结果显示，单克隆抗体的成功率为14.1%，几乎是小分子NME的2倍。高特佳在抗体领域频频重拳出击，尤其是布局单抗领域，战略眼光和勇气已体现了医疗健康产业专业投资机构的水准。那么问题来了，生物类似物的成功率如何？由于单抗生物类似药与单抗新药的研发重点有所不同，单抗生物类似药
5、的临床前研究占比相对新药要多不少。据Harvard Extension School 的硕士论文“Financial Analysis of Biosimilar Development Candidates：A Case Study on the US Biosimilar Busines”介绍，如果从进入一期临床开始计算，单抗生物类似药成功上市的概率高达54%，远远超过单抗新药。基于生物类似物的相对低风险性，国内的竞争已经属于白热化。热门靶点已经被无数次模仿，基于如此现状，高特佳的投资逻辑简单直接，挑选同种管线中跑得最快的企业进行投资，比如拟投资企业甲公司等，管线中CD20单抗目前是国内跑
6、的最快的，计划将于2018年第三季度获批，同样的优势还出现在另一家拟投资企业乙公司，以及已投资企业天广实等等。（5）总结A.临床成功率排名第一的是血液疾病，成功率高达26.1%，该领域临床高成功率的主要贡献来源于血友病、贫血、血蛋白缺乏症及血小板减少症等疾病。排名第二的是感染领域，这个倒在意料之中，因为抗感染类药物的体外数据，动物数据和进入人体的药效数据通常差距不大。B.临床成功率不到10%的有四个领域，分别为神经类、心血管类、精神类和肿瘤类。这四大领域临床成功率最低，却是资本狂热追捧，临床需求旺盛的领域，未来的研发，VC的介入，企业的创新，依然会围绕在这四大领域中。2.创新药建议投资阶段（1
7、）VC并购退出的不同阶段从2012至2016年，不难发现，VC在一期临床，二期临床开始时的退出案例在增多，即企业获批IND，或者一期临床成功通过以后退出。同样，上图中，在三期临床开始和商业化退出的案例逐年减少。深层剖析，部分VC有其避险的需求，在估值有一定提升、风险低的时候做出退出。当然，也有大部分VC基于对项目的信心一直陪跑到最后，用多年的等待换来企业家和投资人的双赢。在三期临床退出的案例，在2015至2016基本消失不见的主要原因有几点：A.三期临床能够开始，已经部分验证了产品疗效和安全，VC陪跑了二期风险最大的阶段（30%成功率），如果挺下来，没有必要在三期退出。B.经过一期实验60%的
8、成功率，二期实验30%的成功率，只有15%至20%的产品有机会在三期时间退出，整体盘子变小。在商业化阶段很少退出的主要原因是，企业的新药经过6至8年的孵化器会达到销售峰值，已经等到了产品上市，多数VC会愿意养一养这个项目。（2）不同阶段估值的变化比如，恩杂鲁胺的所属公司Medivation于2016年被辉瑞以140亿美元收购。2007年，Medivation的估值为3.84亿美金，此时恩杂鲁胺完成I期临床试验。这个例子值得关注的点在于，辉瑞进入的时间和阶段处于产品获批上市以后，辉瑞看到了完整的产品确定性后以高价收购，其中还有赛诺菲等大公司的竞争。关于这笔交易到底是值还是不值，一直是外界争论的焦
9、点，但是可以看到，在收购完成的一定时间，辉瑞的股价却有小幅上涨且前例腺产品线得到了补充。当然，Medivation的管线中还有其他产品布局，也是未来辉瑞生意增长的机会点。（3）总结根据分析，笔者个人认为，创新药投资相对合适的阶段如下：验证性临床后介入，投资逻辑是产品是同类管线中跑得最快、最接近NDA的。高特佳正是基于这个逻辑布局了天广实等创新药企业，并且高特佳也储备了一系列的拟投资企业，同样基于这样的投资逻辑，相信收获的季节即将到来。笔者建议，可以略微关注初创型的BIOTECH，如果团队出众，技术平台有持续的创新能力，可以考虑早期介入。对于pure first-in-class的药物，建议避开
10、的阶段为开始二期临床到二期结束公布数据前的这个阶段，相对风险较大。当然，对于行业内的顶级高手，这个建议不需要遵循。3.避险策略：改良型新药等不得不承认，时至今日，国内制药界的创新能力仍有较大提升空间。还有一个不可忽略的事实就是，我们有市场。2012年，国内仅占国际医药市场的8%，预计2017年国内将占到15%，排世界第二，仅仅次于美国。虽然从比例上看，我国只有美国的一半，但我国的增长是惊人的。2012至2017年，美国的增长是平缓的，但我国对全球医药市场增长的贡献率达34%。所以，我国已成“兵家必争之地”。不妨看看美国药物新药研发的两大趋势，对于我国还是有着明显的借鉴意义：生物标记物可大幅提高
11、临床成功率2016年，默沙东和百时美施贵宝的癌症免疫治疗药物Keytruda及Opdivo，全球销售额分别为14亿美元及38亿美元。精准医疗的时代，这样针对生物标记物的药物作几乎成为大势所趋，并且显著提高临床成功率。带有生物标记物的药物开发，直接将成功率从不到10%提升至25%，其意义不言而喻。当然，对于针对生物标记物药品的文章已经很多，本文不做重点展开。改良型新药成功率更高（505b2）（1）505b2获批概况从全球新药研发成功率的角度看，改良型新药的研发成功率最高。据统计，相较于新化学实体药(NME)和生物药，改良型新药在新药研发各个阶段的成功率都是最高的：从一期临床到获批上市的整个过程来
12、看，改良型新药的成功率为NME的3.6倍，与生物药相比，改良型新药的成功率也是其2倍。以美国为例，2010年之后，505(b)(2)逐渐呈上升趋势，并逐渐赶超505(b)(1)，2015年505(b)(2)以46:37的比例超过505(b)(1)。根据Camargo公司数据库统计，2014年按照505(b)(2)途径批准了41个药物，2015年保持强劲势头，44个药物得到批准。下图为2004至2015年按照505(b)(2)途径批准药物情况。（2）改良型新药新定义在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、给药途径、适应症、用法用量、规格等进行优化，且具有明显临床优势的药品。结构优化是指对已知活性
13、成分成酯、成盐(包括含有氢键或配位键的盐)，或形成其他非共价键衍生物(如络合物、螯合物或包合物)，或其结晶水、结晶溶剂、晶型的改变等。按照新的药物分类来看，依然属于一类新药。（3）改良型新药标的筛选标准改良型新药的成功三要素是：临床需求、专利、平台。首先，在关注临床需求方面，不仅要关注患者的需求，更要关注医护人员的需求，这一点是大部分企业很容易忽略的。此外，还要密切关注药物的不良反应，这要求企业一定要重视医学团队的建设。这一团队在中国未来的新药研发方面将起到至关重要的作用。比如紫杉醇，多西紫杉醇和白蛋白紫杉醇的例子。其次，专利技术的重要性对于改良型创新药自不必说，如果无法成功绕开原研产品的专利
14、且规避原来产品结构上的弱点，根本谈不上一个成功的改良型创新药。另外就是平台，这一点同样适用于纯原创新药，单产品的风险和价值相对于有持续创新能力的平台化企业，投资风险高，估值提升难。像资本市场上比较炙手可热的亚盛、百济神州等企业，无不是有稳定的自身造血能力，创新性的产品平台。（4）总结1.全球新药研发背景：小分子新分子实体越来越难，而改良型新药具有合理差异化，研发成本低，周期短，部分产品附加值大，回报率高的特点，未来会越来越受到跨国公司的重视。2.改良型新药已实现越来越高的市场价值：2015年改良型新药市场已接近千亿美元。比如销售突破100个亿的波立维，也会出现氯吡格雷抵抗的患者，市场急需满足硬需求的新药产生。
