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1、妊娠相关TTP血栓性血小板减少性紫癜,zhc591011,病史,患者女性杨K苑，住院号770867，18岁，因“停经29周，右侧肢体乏力3天，发热伴意识障碍2天”于2013年6月12日00点25分入院。孕妇平素月经规则，末次月经2012年11月6日。预产期2013年8月23日。孕期未定期产检，未建立围产期保健册。10年前因“突发晕厥”当地医院诊断为“特发性血小板减少性紫癜”，住院期间行腰椎穿刺发现“病毒性脑炎”，予静滴“丙种球蛋白”、输血小板等治疗后病情好转出院（具体治疗不详），出院后查血小板波动在30109/L左右，孕25周发现双胫前、足背皮肤出现淤斑，测血小板25109/L。3天前出现头晕
2、，嘴角麻木，食欲下降，右侧肢体轻度乏力，于2013年6月10至黄山市人民医院急诊科就诊，查头颅MRI未见明显异常。后入住血液科查体温37.9，右手肌力5-级，血常规示：白细胞9.43109/L，中性粒细胞78.94%,病史,血红蛋白65g/L，血小板12109/L，CRP13.69mg/L；D-二聚体0.81ug/ml；凝血功能四项未见异常。住院期间患者出现意识障碍，呼之不应伴烦躁，神经内科会诊考虑“颅内感染”，予头孢曲松抗感染，安定联合鲁米那镇静治疗，6月10日中午患者出现高热，体温39，建议转上级医院进一步就诊，遂来我院就诊，门诊拟“1.孕1产0孕29+周LOA待产2.死胎3.特发性血小板
3、减少性紫癜4.意识障碍原因待查：颅内感染？中毒性脑病？血栓性血小板减少性紫癜？”收住入院。,入院查体,体温37.8，脉搏120次/分，呼吸19次/分，呼吸19次/分，血压100/70mmHg，昏睡状态，烦躁不安，双瞳孔等大等圆，直径0.35cm，对光反射迟钝，口角稍右偏，伸舌无法配合，两肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音，心率120次/分，律齐，四肢肌力无法配合，双侧巴氏征（+）。腹部膨隆，双下肢无浮肿，全身皮肤见多发散在钱币大小淤斑。产科查体：胎心测不到，弱宫缩20秒/2-4分钟。肛查：宫口0.5cm，先露高浮，宫颈质硬，位置中。,辅助检查,2013年6月10黄山市人民医院白细胞9.43109/
4、L，中性粒细胞78.94%，血红蛋白65g/L，血小板12109/L，CRP13.69mg/L；D-二聚体0.81ug/ml；凝血功能四项未见异常,入院诊断,1.孕1产0孕29+周LOA待产2.死胎3.特发性血小板减少性紫癜ITP4.意识障碍原因待查：颅内感染？中毒性脑病？血栓性血小板减少性紫癜？,入院后查,2013年6月12日血常规白细胞14.5109/L，中性粒细胞89.6%，血红蛋白57g/L，血小板56109/L，CRP37mg/L，有核红细胞4/100WBC，网织红细胞18.64%。尿常规尿蛋白2+，白细胞2+，隐血3+，红细胞4+。凝血功能：部分凝血活酶时间40.8sec，凝血酶时
5、间23.6sec，纤维蛋白原0.91mmoL/L，D-二具体3360ug/L。3P试验阴性。急诊生化+心肌酶谱：门冬氨酸氨基转移酶109U/L，总蛋白52.5g/L，白蛋白27.5g/L，尿素11.45mmoL/L，肌酐156umol/L，肌酸激酶1784U/L，肌酸激酶同工酶MB99U/L。,治疗经过,患者于6月12日于1点46剖腹产分娩出一男死因，术中输血浆150ml，血小板17U，术后转ICU治疗。转入ICU后，呼吸机支持，予罗氏芬针2.0静滴QD抗感染；静丙针20g联合地塞米松针10mg封闭抗体，减少自身抗体生成；吡拉西坦针8g静滴QD营养脑神经、甘露醇针10mlQ6H降颅压，氨溴索化
6、痰，补液等支持治疗。请血液科会诊，考虑患者存在1.血小板减少性紫癜2.微血管病性溶血性贫血3.意识障碍4发热5.肾脏损害，诊断考虑为血栓性血小板减少性紫癜。同意上述治疗方案，同时需每日血浆置换治疗。患者在6月12日至6月16期间每天进行血浆置换，每天置换血浆在1960-1990ml之间。治疗1周时血象改善，停用静丙，地塞米松针。,6.17胸片,6.25胸片,治疗后血常规变化,其他检查结果,血管炎五项，自身抗体21均阴性。直接抗球蛋白IgG+C3，间接抗人球蛋白试验均阴性。7月3日头颅MRI提示左侧额颞顶叶大片脑梗死，病灶趋向陈旧；右侧脑室旁及左侧基底节区陈旧性脑梗塞；右侧基底节区小灶出血性梗塞
7、可能大。7月5日头颅MRA未见异常。,7月3日头颅MRI,治疗经过,患者于6月24日脱机，因患者右侧肢体活动不利于7月1日转康复科康复治疗，于7月8日出院到当地医院康复治疗。,定义,血栓性血小板减少性紫癜(Thrombotic Thrombocytopenic Purpura，TTP)是一种严重的弥散性血栓性微血管病，以微血管病性溶血性贫血、血小板聚集消耗性减少，以及微血栓形成造成器官损害（如肾脏、中枢神经系统等）为特征。之前TTP预后差，病程短，不及时治疗病死率8090%，随着血浆置换的临床应用，预后大大改观，病死率降至1020%。,发病机制,绝大多数患者是由于vWF蛋白裂解酶（vWFCP）
8、异常所致。,病因及分类,1、遗传性TTP 是一种在新生儿和儿童极其罕见由9号染色体q34编码的金属蛋白酶ADAMTSl3基因的缺陷(突变或缺失)导致2、获得性TTP 1）原发性(特发性)TTP：原发性TTP发病率为3357%，90%的原发性TTP患者发病时可以检测到抗ADAMTS13血管性血友病因子裂解蛋白酶(vWF-CP自身抗体 2）继发性TTP：继发性TTP发病率约为4366%，可继发于感染、药物、自身免疫性疾病、肿瘤、骨髓移植和妊娠等多种疾病和病理生理过程。如部分药物(噻氯匹啶、氯吡格雷等)相关性TTP、妊娠相关性TTP、胰腺炎诱发的TTP、SLE相关性TTP、移植相关性TTP等患者体内
9、均发现有自身抗体,药物相关TTP,临床上约有50多种药物可引起 如吉西他 噻氯匹定和氯吡格雷 西罗莫司(Sirolimus)、他克莫司 环孢素、丝裂霉素 喹啉。,自身免疫病致TTP,(1)成人Stills病：用血浆交换和糖皮质激素治疗有效(2)系统性红斑狼疮(SLE)相关TTP(3)抗磷脂综合征相关TTP,感染相关TTP,艾滋病毒腺病毒布氏杆菌感染链球菌感染,移植相关、癌症相关、妊娠相关TTP,妊娠相关大约有1020的TTP与妊 娠有关 在孕妇本病多见于产前，且发生在妊娠中期或晚期，但也有极少数发生在产后。预后极差，死亡率很高。由于此种病人血压显著增高，并可因肾损害出现蛋白尿，故常与重度妊娠高
10、血压综合征相混淆，有时很难确诊,血栓性微血管病性溶血性贫血的诊断和处理指南英国血液学会Allford SL,Hunt BJ,Rose P,Machin SJBritish Journal of Haematology,2003,120:556573,血栓性血小板减少性紫癜(TTP)最早由Moschowitz 在1924年描述，多年来经典的五联征一直作为其诊断特征。然而，其他几个综合征如溶血性尿毒症综合征（HUS的三联征包括急性肾功能不全、微血管性溶血性贫血和血小板减少）、子痫（eclampsia）、HELLP综合征（溶血、肝功能指标升高、血小板减少）也有类似临床特征。因而认为尽管这些疾病的病理
11、生理特征有所不同，但在临床表现上有一定的相互重叠性。抗磷脂综合征、DIC也被归入微血管性血栓性疾病,诊断和临床特征,TTP是一种临床诊断。其特征为经典的五联征，即血小板减少、微血管性溶血性贫血（MAHA）、复杂多变的神经系统症状、肾脏损害和发热。常常起病凶险。神经系统症状表现多样，包括头痛、举止异常、一过性脑缺血发作（TIAs）、癫痫和昏迷。昏迷的出现提示预后不良而。,主要诊断依据,（1）血小板减少（2）微血管病性溶血贫血：1)正细胞正色素性中、重度贫血。2）血片中可见较多的畸形红细胞（2%）与红细胞碎片。3)网织红细胞计数升高。4)骨髓代偿性增生，以红系为主，粒/红比值下降。5)黄疸、血胆红
12、素升高，以间接胆红素为主。6)可有血浆游离血红蛋白升高，结合珠蛋白、血红素结合蛋白减少，乳酸脱氢酶升高。7）深色尿，偶可见血红蛋白尿。以上（1）、（2）两项合称TTP二联征。（3）无明显原因可以解释上述二联征。具备以上（1）（3）三项即可初步诊断TTP。,其他诊断依据,(1)神经精神异常：精神异常与血小板减少、MAHA同时存在成为TTP三联征（Triad）(2)肾脏损害：蛋白尿，镜下血尿。(3)发热：多为低、中度发热，如有寒战、高热常不支持特发性TTP-HUS的诊断肾脏损害、发热与三联征同时存在称为TTP五联征。(4)消化系统症状：由于胰腺及胃肠道微血栓可导致腹痛，25%-50%的患者有肝、脾
13、肿大。(5)软弱无力,辅助检查：,1）ADAMTS13测定：重度减低者具有诊断价值。2）组织病理学检查：可作为诊断辅助条件，无特异性。典型病理表现为小动脉、毛细血管中有均一性“透明样”血小板血栓，PAS染色阳性，并含有vWF因子，纤维蛋白/纤维蛋白原含量极低。血管周围无炎性反应。3）凝血象检查：本病时PT、纤维蛋白原等基本正常，D-二聚体、纤维蛋白降解产物、凝血酶-抗凝血酶复合体、纤溶酶原活化因子抑制物（PAI-1）、血栓调节素（thrombomodulin）等均可轻度增高。4）直接Coombs试验：本病时绝大多数应为阴性。5）其他：血浆中vWF因子升高,鉴别诊断,弥散性血管内凝血(DIC)E
14、vans综合征 自身免疫性溶血性贫血伴免疫性血小板减少性紫癜系统性红斑狼疮(SLE)溶血尿毒症综合征(HUS)倾向于TTP和HUS是同一疾病的两种不同临床表现，HUS的病变以肾脏损害为主 HELLP综合征 抗磷脂综合征,HELLP综合征,HELLP综合征以溶血(hemolysis，H)、肝酶升高(elevated liver enzymes，EL)和血小板减少(low platelets，LP)为特点，是妊娠期高血压疾病的严重并发症。,抗磷脂抗体综合征,抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid antibody syndrome;APS）指由抗磷脂抗体引起的动静脉血栓形成、反复妊娠失
15、败（流产、早产、死胎）、血小板减少为主要表现的表现的一组临床综合征。好发于育龄妇女。病态妊娠胎盘血管血栓形成导致胎盘功能不全，引起反复妊娠失败（早产、流产、死胎）、胎儿生长受限、先兆子痫等。,抗磷脂抗体综合征APS,心脏表现：心瓣膜损害神经系统表现一过性脑缺血发作、脑卒中认知功能障碍痴呆癫痫肺部表现肺栓塞和肺动脉高压最常见肺血管微血栓形成肾脏表现推荐采用“APL相关性肾病”（APLN）急性血栓性微血管病，表现类似溶血尿毒综合征网状青斑,APS特异检查,血小板减少抗磷脂抗体 抗心磷脂抗体（ACL)IgG、IgM、IgA 狼疮抗凝物 抗磷脂酰丝氨酸抗体 抗磷脂酰肌醇抗体等抗2-糖蛋白抗体,治疗,血
16、浆置换：自从引进血浆置换疗法后，原发性TTP的死亡率由90%降至10%左右。血浆置换原则是：早期、足量、优质、联合，只要患者有明显的血小板减少与微血管病性溶血性贫血，不能用其他的疾病解释时,即开始使用。国外文献推荐血浆置换的量为40-80ml/(kg/d)，每日一次，直至血小板减少和神经系统症状缓解,血红蛋白稳定，血清乳酸脱氢酶水平正常，然后在12周内逐渐减少置换量直至停止。,糖皮质激素,能够稳定血小板和内皮细胞膜，抑制IgG产生。通常与血浆置换同时应用，一直持续到病情缓解，再逐渐减量。泼尼松1-2mg/(kgd)或地塞米松20mg/d，也可用大剂量甲基强的松龙1000mg/d，静脉滴注。,免
17、疫抑制剂,硫唑嘌呤和环磷酰胺对于难治性TTP可以通过抑制自身抗体产生达到治疗目的。长春新碱(VCR)抗CD20单抗-利妥昔单抗,预后和转归,之前TTP预后差，病程短，不及时治疗病死率8090%，随着血浆置换的临床应用，预后大大改观，病死率降至1020%。,妊娠相关TTP处理,TTP综合征也可能是妊娠高血压综合征病理生理过程的某种发展，因此必须迅速终止妊娠，以改善预后；其次由于病情极为危重，故以剖宫产为宜；是否应同时作脾切除术则尚有争议。如胎儿血小板计数正常，产道条件已经成熟也可经阴道分娩。,妊娠相关TTP预后和转归,文献综述29例经病理验证为妊娠合饼TTP的患者中，只有6例产后存活期达6个月，内仅2例（7）存活2年以上。婴儿存活仅9例,
