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1、,第2节 抗帕金森病药,一、概述帕金森病（pakinson disease,PD）：也称震颤麻痹，是锥体外系运动障碍综合征。,四种主要症状,静止性震颤 肢体静止时出现，例如在看电视时或者和别人谈话时，肢体突然出现不自主的颤抖，46次/秒。表现为手指象在搓丸子或数钞票一样的运动，变换位置或运动时颤抖减轻或停止。通常从某一侧上肢远端开始，然后逐渐扩展到同侧下肢和对侧肢体，这是帕金森病震颤的最主要的特征。肌肉强直 肢体和躯体通常都失去了柔软性，变得很僵硬。病变的早期多自一侧肢体开始。初期感到某一肢运动不灵活，有僵硬感，并逐渐加重，出现运动迟缓、甚至做一些日常生活的动作都有困难。如果拿起患者的骼膊或腿
2、，帮助他活动关节，你会明显感到他的肢体僵硬，活动其关节很困难，象在来回折一根铅管一样。,运动迟缓（运动不能）由于上臂肌肉和手指肌的强直，病人的上肢往往不能作精细的动作，如解系鞋带、扣纽扣等动作变得比以前缓慢许多，或者根本不能顺利完成。写字也逐渐变得困难，笔迹弯曲，越写越小，这在医学上称为“小写症”。面部肌肉运动减少，病人很少眨眼睛，双眼转动也减少，表情呆板，好象戴了一副面具似的，医学上称为“面具脸”。,特殊姿势（姿势及步态异常）静止时屈肌张力较伸肌高，故病人出现特殊姿势：头前倾、躯干略屈、上臂内收、肘关节弯曲、腕略伸、指掌关节弯曲而指间关节伸直，拇指对掌，髋及膝关节轻度弯曲。行走时起步困难，一
3、旦开步，身体前倾，重心前移，步伐小而越走越快，不能及时停步，即“慌张步态”。,早期有许多运动功能障碍如不能行走、面具脸、不能做精细动作、书写困难；疾病末期强直、运动不能、生活不能自理，死于运动不能的并发症，如肺栓塞、吸入性或堕积性肺炎。,锥体外系：包括大脑皮质、纹状体、背侧丘脑、底丘脑、中脑顶盖、红核、黑质、脑桥核、前庭核、小脑和脑干网状结构等。锥体外系主要功能：通过复杂的环路对躯体运动进行精细调节，调节肌张力和协调肌的活动等，使锥体系得以进行精细的随意运动。,发病机制,锥体外系的神经递质：抑制性递质：多巴胺（DA,由黑质DA能神经元分泌)兴奋性递质：乙酰胆碱（Ach,由纹状体胆碱能神经元分泌
4、),纹状体,黑质,精细调节运动功能,DA,ACh,兴奋,抑制,脊髓前角运动神经元,当黑质中DA神经元变性后,DA神经功能不足,而胆碱能N占优势,从而出现骨骼肌强直；如DA能神经元占优势，则可发生舞蹈样症状；,其它发病机制,锥体外系的另一对神经递质平衡被破坏（组胺、5-羟色胺）；氧化应激导致神经元变性学说：脑内儿茶酚胺类代谢产物-过氧化氢对黑质的毒性作用；蓝斑核去甲肾上腺素（NE）神经元变性导致NE不足有关；,药物治疗原则,1、提高患者脑中锥体外系抑制性递质的水平（DA/5-HT/NE),而降低兴奋性递质的水平（Ach/HT）；拟多巴胺类药物（DA前体药物、DA受体激动剂）、中枢抗胆碱药2、抗氧
5、化治疗以保护神经细胞，延缓PD进展；单胺氧化酶B抑制药、维生素E、辅酶Q10,药物治疗原则,3、早期患者如症状轻微，可暂不服用药物或服用一些神经细胞保护剂，如维生素E、辅酶Q10、MAO-B抑制剂司来吉兰等。4、如果已经出现运动功能障碍，则应给予对症治疗。对于年龄较轻者（65岁）可先采取非多巴胺治疗，以推迟多巴胺的应用，延长患者药物治疗的维持时间。,二、常用的抗震颤麻痹药,1.拟多巴胺类药:(一）增加DA前体物质：左旋多巴（二）外周多巴脱羧酶抑制药：卡比多巴、苄丝肼（三）儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂：托卡朋、恩他卡朋（四）激动DA受体：溴隐亭、金刚烷胺2、中枢抗胆碱药:苯海索(安
6、坦)、丙环定3、神经细胞保护药（一）单胺氧化酶B抑制药：司来吉兰（二）维生素E、辅酶Q10,1.拟多巴胺类药,(一）增加DA前体物质 左旋多巴（levodopa，L-多巴）,多巴胺不能通过血脑屏障，对 PD没有治疗效应。左旋多巴是多巴胺的前体，转运至脑进入黑质纹状体，经脱羧酶转化为多巴胺而起效。,【体内过程】95%以上在肝及胃肠粘膜等外周组织经DA脱羧酶脱羧 DA 导致外周不良反应（胃肠道、心血管）。1%的左旋多巴透过血脑屏障 中枢CNS，在DA神经元内经DA脱羧酶脱羧 DA 发挥治疗作用或产生不良反应。如同时应用外周脱羧酶抑制剂，则显著增加进入中枢的左旋多巴。,【药理作用与机制】左旋多巴是多
7、巴胺的前体，转运至脑进入黑质纹状体，经脱羧酶转化为多巴胺而起效。治疗只是起改善症状的作用，并不能阻止病变的进展，变性的神经摄取本药和使之转化为DA的能力随病变加重而日益减低，因此，应用2-3年后疗效逐渐减低，最终会丧失疗效。,氧化应激致神经细胞变性学说：正常时脑内儿茶酚胺类递质在MAO代谢下产生过氧化氢，需靠过氧化氢酶和过氧化物酶来清除。震颤麻痹患者此二酶减少，导致毒性物质蓄积，加重了黑质细胞的变性。长期应用左旋多巴，脑内DA升高，在MAO-B氧化下代谢产生自由基，加重神经元变性，为本品久用后疗效渐减的原因。有人主张在病情允许的条件下尽量推迟左旋多巴应用的时间，在应用中注意掌握剂量。,【临床应
8、用及评价】1、抗帕金森病 对多数患者有效,对原发性PD疗效较好，对老年及脑炎后继发者疗效较差。改善肌肉僵直及运动障碍效果较好,对肌震颤效果差。对抗精神病药吩噻嗪类致的锥体外系反应无效。显效慢,一般用药后2-3周开始见效。1-6个月显示最大疗效。,2.治疗肝昏迷：肝衰竭时，血中苯乙胺和酪胺，在N细胞内转化成伪递质(苯乙醇胺和苯羟乙胺)，取代正常递质NA，出现肝昏迷;L-dopa转变为NA后，恢复正常的N活动，使肝性脑病患者清醒，但不能改善肝功能。,【不良反应】一、DA的外周不良反应：配伍外周脱羧酶抑制剂可减少左旋多巴用量，减轻此类反应。1.胃肠反应:恶心、呕吐、厌食、腹泻等最常见,长期用药可发生
9、消化性溃疡，甚至出血、穿孔。2.心血管反应：可出现体位性低血压（30%）,心动过速、心律失常。（与中枢NE合成增加有关）,二、DA的中枢不良反应。1.不自主的异常运动：如张口、咬牙、吐舌、点头、怪相及舞蹈样动作等，发生率40-80%，此类现象说明纹状体内DA过多，必须减量。4.“开-关现象”：患者突然由多动不安（开）转为全身强直不动（关）。用药2年以上者40%左右可出现此种现象。5.精神活动障碍：长期服用有10-15%出现精神错乱，表现为激动不安,焦虑,失眠、幻觉妄想等。其机制可能系DA兴奋中脑-边缘系统DA通路所致。应用能选择性阻断中脑-边缘系统的DA受体的氯氮平，对左旋多巴引起的精神障碍有
10、效。,【药物相互作用】1.维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，同用可增加左旋多巴的外周脱羧变成DA,不仅降低疗效，而且增加外周DA引起的不良反应。2.单胺氧化酶抑制剂（如优降宁等）可阻碍DA失活，引起高血压危象，禁止合用；3.抗精神病药、利血平都可产生类似震颤麻痹症状。前者抑制中枢DA受体，后者耗竭中枢DA，不宜合用。,（二）外周多巴脱羧酶抑制药,卡比多巴、苄丝肼【药理作用与机制】1、不易透过血脑屏障，治疗量只抑制外周多巴脱羧酶，与左旋多巴合用可显著提高后者的血药浓度（5-10倍），促其进入脑内，故能减少左旋多巴用量70-80%，并能减少外周DA增高所致的副作用。2、此时联合应用维生素B6，可以增加
11、左旋多巴在脑内的脱羧，提高疗效。3、大剂量也能透过血脑屏障，从而影响左旋多巴的治疗效果。,（三）COMT抑制剂,托卡朋、恩他卡朋【药理作用与机制】应用外周脱羧酶抑制剂后，左旋多巴在外周的代谢酶主要是儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT)，如果再加用COMT抑制剂，则会明显增加左旋多巴进入脑内的量，进而增加疗效。,（四）DA受体激动剂,溴隐亭bromocriptine【药理作用与机制】为一种半合成的麦角生物碱，其激动黑质-纹状体通路多巴胺受体（主要是D2）。改善肌肉僵直及运动障碍效果较好,对肌震颤效果差。PD严重病例左旋多巴可毫无疗效，可能是纹状体缺乏多巴脱羧酶，不能把左旋多巴转化为DA之故。本品
12、对此类患者常有效。对下丘脑-垂体DA通路的D2受体也有激动作用，故可抑制催乳素和生长激素分泌。,【临床应用及评价】1、抗震颤麻痹，多用于左旋多巴疗效不好或不能耐受者；2、治疗高催乳素引起的闭经和溢乳；3、治疗肢端肥大症；【不良反应与防治】不良反应与L-dopa相似，消化道反应及开关现象较L-dopa少，而直立性低血压及精神症状较多。麦角类药物有收缩血管作用，可引起雷诺病样现象，对冠心病患者不利。,培高利特（硫丙麦角林）：对D1和D2均有激素作用，作用比溴隐亭强10倍；,金刚烷胺【药理作用与机制】1.促进DA神经元合成及释放DA，并抑制其再摄取2.也有直接激动DA受体的作用【临床应用及评价】1、
13、总体疗效 左旋多巴，安坦，对PD的肌肉强直、震颤和运动障碍缓解作用较强,与左旋多巴合用有协同。2、见效快，难持久。用药48h作用明显，2w即达高峰，5-12周作用减退，但停用一段时间后则可恢复；3、对亚洲甲型流感病毒有效率达70%；,【不良反应与防治】1、下肢出现网状青斑及踝部水肿，可能为局部血管收缩和通透性改变所致。2、激动、失眠、注意力不能集中等；3、本药90%通过肾排泄，肾功能不佳时易致精神障碍症状，与抗胆碱药合用更易发生。,美金刚：可直接激动DA受体，也促进DA释放，还有抗胆碱作用；普拉克索和罗平尼咯：新型非麦角类DA受体激动剂，前者激动D3为主，后者激动D2，可单独用于轻型病例或与左
14、旋多巴合用，可减少左旋多巴用量；,2、中枢抗胆碱药,苯海索（trihexyphenidyl，安坦）,【药理作用与机制】,中枢抗胆碱作用较强,能阻断纹状体的胆碱能神经通路，从另一角度帮PD患者恢复DA和ACh之间的平衡。外周抗胆碱作用约为阿托品的1/10，对震颤、流涎作用明显。,【临床应用及评价】用于震颤麻痹,精神方面的不良反应比左旋多巴少 适用于：(1)单独应用于轻度PD。(2)可与左旋多巴合用于左旋多巴疗效不佳不能耐受左旋多巴者，以减少左旋多巴用量。(3)对抗精神病药引起的震颤麻痹(锥体外系反应)有效。,【不良反应与防治】仍有一定外周抗胆碱和抗组胺作用。1、嗜睡、精神不能集中。驾驶机动车、操作机床及高空作业者禁用。2、口干、无汗、瞳孔散大、眼压增高、心动过速、心律不齐等，青光眼患者忌用。,丙环定（procyclidine，开马君）：中枢M胆碱受体阻断药，药理作用、临床应用、不良反应及禁忌症与苯海索相似。,3、单胺氧化酶B抑制药,司来吉兰【药理作用及机制】选择性中枢单胺氧化酶B（MAOB）抑制剂，可透过血脑屏障，抑制CNS多巴胺的摄取和降解，与L-dopa合用可减少L-dopa用量和副作用。神经细胞保护作用：减少DA被MAO-B氧化所产生的自由基（神经细胞毒），延缓PD的进展。【临床应用及评价】1、早期PD首选药。增加L-dopa的作用，减少剂量，保护神经细胞。2、抗抑郁作用。,
