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1、三代磺脲类药物的卓越降糖效果,亚莫利生理性促胰岛素分泌,Kramer W,et al.Biochim Biophys Acta.1994;1191(2):278-90,与其它磺脲类药物不同，亚莫利与磺脲类受体的65kDa亚单位相结合,不同的与磺脲类受体的结合位点,亚莫利生理性促胰岛素分泌,(mol/L),0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,100,10,1,0,2.5,5,10,20,亚莫利 血药浓度,*分离的人胰岛,亚莫利的生理性胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平,Del Guerra,et al.Acta Diabetol 2000;37(3):139-41,亚莫利明显降低患者的HbA1c,
2、按BMI分类的所有患者HbA1c均获得明显降低,30kg/m2,HbA1c 变化中位值(%),*,*,*,*P=0.045，与基线相比,Weitgasser R,et al.Diabetes Research and Clinical Practice,2003;61:13-9,同样降糖作用，更低胰岛素分泌,Draeger KE et al.Long-Term Treatment of Type 2 Diabetic Patients with New Oral Antidiabetic Agent Glimepiride(Amaryl):A Double Blind Comparison w
3、ih Glibenclamide.Horm Metab Res 1996;28:419-25,亚莫利可以节省胰岛素,各种磺脲类药物刺激胰岛素分泌和降血糖作用的比较,给予非糖尿病狗90 g/kg 格列本脲1800 g/kg 格列齐特180 g/kg 格列吡嗪90 g/kg 格列美脲36小时内监测血糖和胰岛素水平,Diabetes Res.Clin.Pract.28(1995):S115-S137,亚莫利提高胰岛素敏感性的作用更强,药物,平均血浆胰岛素的增加（PI）,（uU/ml）,平均血浆血糖的下降（BG）,（）,PI/BG,比值,格列美脲,0.551.39,20.381.46,0.03,格列齐
4、特,1.100.98,16.781.16,0.07,格列吡嗪,1.390.74,12.982.21,0.11,格列本脲,3.020.56,19.03 0.96,0.16,上述各种磺脲类药物中，亚莫利的PI/BG比值最低。表明：亚莫利降低血糖所需的胰岛素量最少，即其胰外作用最强。,Mller G,et al.Diab Res.and Clin.Pract.1995;28:S115-37,G.Muller et al,Diab Res.and Clin.Pract.,1995;28:S115-S137,亚莫利 的胰外作用改善胰岛素抵抗,一组KK-Ay小鼠(遗传性糖尿病、高血糖、高胰岛素血症小鼠)分
5、别给予：0.5 mg/kg/d 格列美脲(n=8)1.25mg/kg/d 格列本脲(n=9)20 mg/kg/d 格列齐特(n=9)口服8周 测定血糖、血浆胰岛素、糖化血红蛋白,格列美脲对胰岛素抵抗模型作用的研究,G.Muller et al,Diab Res.and Clin.Pract.,1995;28:S115-S137,亚莫利对KK-Ay小鼠血糖水平的影响,40%,G.Muller et al,Diab Res.and Clin.Pract.,1995;28:S115-S137,亚莫利对KK-Ay小鼠A1C水平的影响,A1C,0,1,2,3,4,5,6,7,8,开始治疗后的周数,对照,
6、格列本脲(1.25 mg/kg/day),8,6,4,2,格列美脲(0.5 mg/kg/day),格列齐特(20 mg/kg/day),*,(*p0.05),33%,G.Muller et al,Diab Res.and Clin.Pract.,1995;28:S115-S137,亚莫利对KK-Ay小鼠胰岛素水平的影响,磺脲类药物,50%,亚莫利改善胰岛素抵抗的临床研究,入选对象：172例接受传统磺脲（格列本脲或格列奇特）治疗，但血糖控制差(A1C7%)的2 型糖尿病患者研究设计：一组 52例继续接受格列本脲或格列奇特治疗 一组 120例改为亚莫利（格列美脲）治疗治疗期限:6个月,Inukai
7、 K,et al.Diabetes Research and clinical practice 2005;68:250-7,亚莫利改善胰岛素抵抗指标,Inukai K,et al.Diabetes Research and clinical practice 2005;68:250-7,亚莫利通过拟胰岛素作用，改善胰岛素抵抗,对GLUT4转位/去磷酸化的作用,亚莫利对正常和胰岛素抵抗性大鼠脂肪细胞中GLUT4表达的影响,正常细胞 胰岛素抵抗细胞,GLUT4较基值的变化（）,将肌小管与PI-3激酶抑制剂预先孵育将抑制亚莫利增加胰岛素刺激糖原合成的作用,亚莫利促进人体骨骼肌细胞对胰岛素刺激的糖原
8、合成的作用,*,*,目的:评价格列美脲对周围胰岛素抵抗的作用设计:安慰剂对照、双盲、随机、交叉;高胰岛素血症,正常血糖的葡萄糖钳夹试验,亚莫利 通过拟胰岛素作用，改善胰岛素抵抗,Overkamp et al.Diabetes Care.2002;25(11):2065-72,Overkamp et al.Diabetes Care.2002;25(11):2065-72,亚莫利 通过拟胰岛素作用，改善胰岛素抵抗,Mueller,Molecular Medicine 6(11):907-933,2000.,亚莫利通过拟胰岛素作用，改善胰岛素抵抗,Caveolin,UKPDS:磺脲类药物对心脏事件
9、无不利影响,各组心肌梗死发生 C v G v I p=0.66,Lee TM,et al.J Clin Endocrinol Metab 2003;88:531-6,非糖尿病-对照组,非糖尿病-亚莫利组,糖尿病-格列本脲组,120S,格列本脲,120S,120S,糖尿病-亚莫利组,120S,亚莫利,非糖尿病组-格列本脲组,120S,120S,120S,120S,120S,120S,120S,120S,120S,120S,120S,目的：比较亚莫利与格列本脲对心脏缺血预适应的影响研究设计：共入选了20例非糖尿病患者和23例糖尿病患者插管前随机给予非糖尿病患者口服：亚莫利2 mg、格列本脲 10
10、mg或者安慰剂 糖尿病患者则长期予以亚莫利或者格列本脲治疗监测心绞痛的发生和段压低的情况,亚莫利不阻断有利于心脏保护的缺血预适应(IP),格列本脲,亚莫利,N=6,N=7,N=7,N=6,N=5,胸痛评分,1,3,5,7,对照,格列本脲,亚莫利,扩张1扩张2,非糖尿病患者,ST段压低,0,1.5mV,对照,格列本脲,亚莫利,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,Lee TM,et al.J Clin Endocrinol Metab 2003;88:531-6,亚莫利不阻断有利于心脏保护的缺血预适应,Lee TM,et al.J Clin Endocrinol Metab 2003;
11、88:531-6,1,糖尿病患者,ST段压低,P0.05,格列本脲 亚莫利,亚莫利不阻断有利于心脏保护的缺血预适应,Feinbck C,et al.Diab.Nutr.Metab.2003;16(4):214-21,研究目的：明确糖尿病患者对格列美脲或阿卡波糖治疗的有效性、依从性 研究设计：随机双盲、前瞻性、多中心对比研究 入组人群：饮食控制不佳（A1C 7.8%）年龄 36-80岁 BMI 24-35 kg/m2的2型糖尿病患者 方法：随机接受亚莫利（1-6 mg 每天早晨一次）(111例)或阿卡波糖（50-200 mg，餐时每天三次）(108例）血糖控制目标为FBG 7.8 mmol/l（
12、140mg/dl）为期：26周,降糖效果优于阿卡波糖,亚莫利单药治疗的理想选择,亚莫利全面改善血糖水平,7.1,9.4,8.9,7.7,6.6,8.1,9.1,6.7,8.1,8.4,6,6.5,7,7.5,8,8.5,9,9.5,10,基线,6周,10周,26周,平均A1(%),亚莫利 27%,阿卡波糖19%,亚莫利 治疗10周后A1C降至7%，6个月A1C降低27%,亚莫利降低A1C达2.5%,Feinbck C,et al.Diab.Nutr.Metab.2003;16(4):214-21,0.014与阿卡波糖组相比,与阿卡波糖组相比亚莫利组 快速降低A1C疗效更佳,亚莫利单药治疗的理想
13、选择,亚莫利全面改善血糖水平,Feinbck C,et al.Diab.Nutr.Metab.2003;16(4):214-21,12,平均空腹血糖(mmol/l),10.3,7.6,7.7,7.7,7.7,10.9,9.3,9.3,9.5,9.5,6,7,8,9,10,11,基 线,4周,10周,14周,26周,0.004与阿卡波糖组相比,亚莫利单药治疗的理想选择,亚莫利全面改善血糖水平,与阿卡波糖组相比亚莫利组 降低空腹血糖水平更快,Feinbck C,et al.Diab.Nutr.Metab.2003;16(4):214-21,0.004与阿卡波糖组相比,餐后血糖曲线下面积(mmol/
14、l),与阿卡波糖组相比亚莫利组餐后血糖显著降低,亚莫利单药治疗的理想选择,亚莫利全面改善血糖水平,BMI(kg/m2),Feinbck C,et al.Diab.Nutr.Metab.2003;16(4):214-21,阿卡波糖,1.4,0.3,-1.1,-1.9,-0.4,-1.5,-1.9,-1.5,-2.5,-1.9,-3.5,-2.5,-1.5,-0.5,0.5,1.5,2.5,26,5,26,5-29,0,29,0-31,6,31,6,所有患者,体重变化(kg),亚莫利对体重的影响呈中性,亚莫利单药治疗的理想选择,亚莫利全面改善血糖水平,33,73,0,10,20,30,40,50,
15、60,70,80,90,100,（%）,P=0.001,阿卡波糖的不良事件（主要是胃肠道不良事件）是亚莫利的倍,Feinbck C,et al.Diab.Nutr.Metab.2003;16(4):214-21,亚莫利药物相关的不良事件少,亚莫利单药治疗的理想选择,亚莫利全面改善血糖水平,优泌林70/30联合格列美脲治疗糖尿病(血糖达标更快),Glim,Glim+In,Riddle et al.Diabetes Care 1998;21:1052,安慰剂+胰岛素(n=62),格列美脲+胰岛素(n=70),优泌林70/30联合格列美脲治疗糖尿病（胰岛素用量更少）,Riddle et al.200
16、2,IN,Glim+In,研究设计,开放、随机、对照、平行、多国、多中心研究（N=695）,睡前NPH+亚莫利 3 mg（晨服）N=232,睡前来得时+亚莫利 3 mg（晨服）N=227,早晨来得时+亚莫利 3 mg（晨服）N=236,筛选期,剂量调整/治疗期,亚莫利 3mg,Fritsche A et al,and the 4001 Study Group.Ann Intern Med.2003:138:952,4周,0周(基线),24周(终点),-4,0,24,起始剂量:(基线 FBG mg/dL 50)/10；调整目标:FBG 5.6 mmol/L(100 mg/dL),7.0,7.5,
17、8.0,8.5,9.0,9.5,NPH 胰岛素,睡前来得时,早上来得时,9.1,9.1,9.1,8.3,8.1,7.8,=0.84%,=0.96%,=1.24%,p=0.008,p=0.0002,平均HbA1c(%),主要观察指标:HbA1c的变化,40%,50%,60%,睡前NPH 胰岛素,睡前来得时,早上来得时,43.9%,53.8%,57.9%,p=0.046,p=0.002,患者比例(%),患者反应率(HbA1c 8.0%),患者比例(%),0%,10%,20%,30%,40%,50%,睡前NPH 胰岛素,睡前来得时,早上来得时,38.2%,22.9%,16.5%,p0.001,p0.
18、001,夜间低血糖发生率,42%,56%,P0.001,P0.006,McCluskey D,et al.Clin Ther.2004;26:1783-90,亚莫利罗格列酮,罗格列酮安慰剂,亚莫利联合罗格列酮治疗可更有效地控制血糖，提高血糖达标率,亚莫利联合治疗的理想选择,联合罗格列酮降糖效果更佳,亚莫利/吡格列酮联合二甲双胍治疗的对照研究,研究目的：在二甲双胍单剂治疗血糖控制不佳的患者中比较了亚莫利或吡格列酮联合二甲双胍治疗的降糖疗效 研究设计：随机、平行、开放标签的对照研究 研究方法：入组对象：2型糖尿病患者使用稳定剂量的二甲双胍或二甲双胍缓释剂至少 2个月；2型糖尿病至少6个月；A1C
19、7.5 10%；BMI 26 kg/m2；空腹C-肽 0.27nmol/L 所有入选的患者均接受为期周的二甲双胍导入期 分组：亚莫利+二甲双胍组 吡格列酮+二甲双胍组 为期：26周,Guillermo Umpierrez et al The role of glimepiride vs pioglitazone in type 2 diabetes mellitus subjects not responding adequately to metformin monotherapy poster(627)at ADA Congress June 2004,亚莫利联合治疗的理想选择,A1C 7
20、%,时间（周）,平均A1C(%),亚莫利二甲双胍,吡格列酮二甲双胍,*P0.05,12周后A1降低1.5%，并维持至研究结束 亚莫利组A1降低的速度快于吡格列酮组,6,6.5,7,7.5,8,8.5,9,0,6,12,20,26,*,*,*,Guillermo Umpierrez et al The role of glimepiride vs pioglitazone in type 2 diabetes mellitus subjects not responding adequately to metformin monotherapy poster(627)at ADA Congres
21、s June 2004,亚莫利联合治疗的理想选择,亚莫利/吡格列酮联合二甲双胍治疗的对照研究,亚莫利生理性促胰岛素分泌的临床启示,不同的结合位点创就亚莫利卓越的疗效和安全性与其它磺脲不同，亚莫利与磺脲类受体的 65 kDa 亚单位相结合亚莫利与受体呈“开-关”式的结合与解离快速结合，快速起效迅速解离，减少低血糖发生亚莫利的促胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节生理性促胰岛素分泌，减少低血糖发生亚莫利同时促进第一相和第二相的胰岛素分泌快速降低餐后血糖,Muller G,et al.Biochim Biophys Acta.1994;1191(2):267-77.Sonnenberg et al.A
22、nn Pharmacother.1997;31:671-6,亚莫利每天一次可持续控制24小时血糖,Sonnenberg GE,et al.Ann.Pharmacother.1997;31:671-76,亚莫利一天一次与每天二次的降糖疗效相同,安慰剂 3 mg 亚莫利，每天2次(BID)6 mg 亚莫利，每天1次(QD),血糖(mg/dl),08.00进餐,12.00进餐,18.00进餐,Sonnenberg GE,et al.Ann.Pharmacother.1997;31:671-76,初始剂量,*若需要，可根据血糖 监测结果增加剂量,*推荐最大日治疗剂量6mg,新诊断2型糖尿患者的用药方案,2型糖尿病患者在早餐前30分钟或早餐前即刻口服亚莫利后的血糖水平,血糖(mg/dl),早餐前 30 分钟,早餐前即刻服药,亚莫利不受食物影响，服用更方便,Rosskamp R,et al.15th International Diabetes Federation Congress(1995).Abstract 10A5 PP 1050,谢 谢,
