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1、抗风湿药物,中国协和医科大学北京协和医院唐福林,2023/5/22,2,抗风湿药物,非甾体类抗炎药（NSAID）甾体类抗炎药（SAID）改变病情抗风湿药（DMARD）或慢作用抗风湿药（SAARD）生物制剂（Biologic Agents),2023/5/22,3,抗风湿药物,控制疾病的抗风湿药物（DCART）使炎症性滑膜炎减轻改进并维持关节功能防止或明显减少关节结构破坏的进展至少维持一年,2023/5/22,4,非甾体类抗炎药,（Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs.NSAIDS)治疗急、慢性风湿性疾病的常用药。作用快，称一线药。仅次于抗菌素、维生素的第三大类药
2、。,2023/5/22,5,常用非甾体类抗炎药（NSAIDS）,2023/5/22,6,常用非甾体类抗风湿药（NSAIDS）,2023/5/22,7,花生四烯酸代谢,感染或理化因素,细胞膜,花生四烯酸,趋化性脂,磷脂酶活化,皮质激素,202,环氧化酶,NSAIDS,内过氧化物,(PGG2 PGH2),血栓素A2,前列腺素,前列环素,(PGI2),(PGE1,PGE2),(TXA2),脂氧化酶,脂氧化物,血小板,白细胞,白三烯,羟基二十碳烯酸,自由基,2023/5/22,8,NSAIDS的作用,除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，还可抑制炎症过程中的缓激肽（致痛、抗炎作用）释放。高浓度能抑制
3、DNA合成和淋巴细胞增殖，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬。胃肠道和肾副作用常见。,2023/5/22,9,NSAIDS其他副作用,肝毒性：转氨酶升高（可逆性）；过敏反应，皮疹，哮喘，耳鸣，听力丧失，头痛，无菌性脑膜炎，粒细胞减少，恶性贫血。,2023/5/22,10,环氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念,COX-1体质酶；维持胃肠道，肾，血小板，巨噬细胞分化等正常生理功能COX-2诱导酶；在调节失衡（活性增强）时，局部PG升高而导致：急性炎症：血管改变，组织损伤 慢性炎症：血管形成，基质金属酶（包括胶原 酶）释放，细胞增殖IL-1，TNF和使COX-2活性升高糖皮质激素和I
4、L-4使COX-2活性降低,2023/5/22,11,COX-2/COX-1的临床意义,对COX-1抑制力越强则胃肠道耐受性就越差。COX-2/COX-1的比值越低NSAIDS胃肠道耐受性就越好。对胃肠道及肾脏损伤很小的选择性，COX抑制剂（Celebrex,Vioxx)已开始用于临床。选择性COX-2抑制剂抗炎最强，但胃肠道和肾脏不良反应小。,2023/5/22,12,小结,剂量个体化：老年人选用半衰期短的药物。中、小剂量退热止痛，大剂量有抗炎作用。选用一种药，渐加量。在足量2-3周后无效可更改另一种，有效后渐减。不推荐两种NSAID同时使用，因疗效不增加，而副作用增加。NSAID不能根治炎
5、症，也不能防止骨破坏。,2023/5/22,13,小结,有2-3个胃肠道危险因素存在时，应加用预防溃疡病的药物。有2个以上肾危险因素时，避免使用。注意与其他药物的相互作用。如受体阻断剂氨酰心安可降低NSAID效应，应用抗凝剂，避免服用乙酰水杨酸；与洋地黄合用，防止洋地黄中毒。,甾体类抗炎药,中国协和医科大学北京协和医院唐福林,2023/5/22,15,甾体类抗炎药,盐皮质激素(醛固酮,脱氧皮质酮)主要作用于水盐代谢 糖皮质激素(氢化考的松，强的松，地塞米松等)主要影响糖和蛋白代谢。具有较强的抗炎作用和弱的免疫抑制作用,2023/5/22,16,适应症,替代疗法 垂体前叶机能减退症,肾上腺皮质机
6、能不全（阿狄森氏病,肾上腺危象）.自身免疫性结缔组织病.严重感染 败血症,脑膜炎,菌痢.同时加足量而有效的抗菌素.各种休克 过敏性,中毒性,心源性,低血容量性.各种炎症的后遗症：眼科-防止疤痕和粘连.渗出性结核病-退热,减少渗出.其它-心包炎,睾丸炎,烧伤等.器官移植的排斥反应：常与免疫抑制合用.,2023/5/22,17,糖皮质激素用法,小量 40mg/日 强的松 疾病活动期冲击量 1000mg/日 甲基强的松龙 病情危重,2023/5/22,18,糖皮质激素用法,晨一次服；隔日给；每周3-5日间歇给；必要时每日分次给注意事项：正确使用可发挥疗效，滥用带来危害,2023/5/22,19,糖皮
7、质激素用法,用法 疗效 副作用 小剂量 每日一次+中剂量 隔日+中或大剂量（每日一次）+分次给/日+静脉冲击+,2023/5/22,20,糖皮质激素用法,因人而异寻找最低的维持量,以避免医源性肾上腺皮质功能亢进或不全.逐渐减药,防止反跳.停药后皮质功能低下,可用ACTH 7天,长期使用者,皮质功能不全往往0.5-2年才恢复.强烈的应激反应-必要时加药.低钠、高钾饮食,补蛋白质.VitD2 5,000 U及补钙.防感染.溃疡病者给予制酸剂.激素用量过大,不易减撤应及早联合用药(免疫抑制剂).,2023/5/22,21,药物 抗炎效力 等效剂量(mg)水钠潴留 半衰期(H)短效:氢化考的松 1 2
8、0+8-12(Hydrocortisone)考的松 0.3 25+8-12(cortisone)中效：强的松 4 5+12-36（Prednisolone）甲基强的松龙 5 4 0 12-36（methylprednisolone）曲安西龙 5 4 0 12-36(Triamcinalone)长效：倍他米松 20-30 0.6 0 36-54(Betamethasone)地塞米松 2-30 0.75 0 36-54(Dexamethasone),常用糖皮质激素的比较,2023/5/22,22,常用糖皮质激素的副作用,并发或加重感染.内分泌系-皮质激素亢进综合症:多毛,满月脸,水牛背,向心性肥胖
9、,糖尿病.骨骼肌肉;骨质疏松,无菌性骨坏死,自发性骨折,抑制儿童生长发育,肌无力,骨病.消化系:诱发溃疡,出血穿孔,胰腺炎.,2023/5/22,23,常用糖皮质激素的副作用,心血管系:高脂血症,动脉粥样硬化,高血压.泌尿系:水钠潴留,低钾.神经系:焦虑,欣快,激动,失眠,精神分裂,大剂量惊厥（儿童）.血液系:外周血中性粒细胞,红细胞和血小板,凝血时间缩短.其他:白内障,青光眼,脂膜炎,伤口难愈,继发闭经.,2023/5/22,24,糖皮质激素的禁忌症,严重精神病 活动性溃疡和新近的胃肠手术 糖尿病 妊娠期（尤在初期）重症高血压 耐药性细菌和真菌感染不能控制者及水痘 皮质醇增多症 骨质疏松,2
10、023/5/22,25,慢作用抗风湿药(slow acting anti-rheumatic drug,SAARD)或改变病情药物(Disease modifying anti-Rheuumatic Drug,DMARD)抗疟药、青霉胺、金制剂、柳氮磺胺吡啶尽早使用，以防关节破坏,2023/5/22,26,羟化氯喹 200mg 1-2次/日;氯喹250mg 1/日;服3-4个月无效停用.副作用:视网膜病变青霉胺125mg 2次/日,一个月后每月递增125mg至250mg 3/日,3个月后症状改善,减药维持.副作用与金制剂相似.,2023/5/22,27,金制剂硫代苹果酸金钠或硫代葡萄糖金（Au
11、rothiomalate,aurothioglucose）10-25mg/每周肌注,2-3次后改每周50mg肌注,总量1.0克起效后,渐减或延长间隔期（每月50mg）.副作用:皮疹,口炎,蛋白尿,血尿,白细胞及血小板降低.金诺芬（Auranofin,瑞得）3mg 2/日或3mg 3/日,较肌注安全,偶有皮疹.,2023/5/22,28,柳氮磺胺吡啶（Sulfasalazine,SASP）5-氨基水杨酸和磺胺吡啶,用于抗风湿作用不甚清楚,可能:对肠道菌群作用;抑制前列腺素合成;抑制脂氧酶代谢;抑制白细胞功能;0.5 2/日0.5 4/日3.0/日副作用:恶心、厌食、腹痛,肝毒性,再障,头晕,头痛
12、,男性不育等.,2023/5/22,29,烷化剂环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX,Endoxan）作用于细胞各周期.对B淋巴细胞作用比T敏感.能抑制抗体形成.与皮质激素合用可减少激素用量.经肝代谢,由肾排出.半衰期5小时,氯喹、别嘌呤醇可延长其半衰期.口服50mg-150mg/每日.静脉0.5-1.0g/m2体表面积每3-4周一次.,2023/5/22,30,副作用:恶心、呕吐,多在注射3-4小时后,可持续12小时.脱发、骨髓抑制,WBC在一周内最低.导致感染.如带状疱疹.肺炎.伪膜肠炎.出血性膀胱炎.闭经、不育、畸胎.黄疸、凝血酶元、粘膜溃疡、肾小管坏死、淋巴瘤、白血病、膀
13、胱肿瘤、肺纤维化、心肌毒性等.副作用与总剂量和疗程有关,2023/5/22,31,瘤可宁（Chloranbucil）半衰期90分,2mg/片0.1-0.2mg/kg/d,6-8周一疗程.大剂量抑制骨髓,恶心、呕吐、肝毒性、皮炎、不育、白血病发生率增加.,2023/5/22,32,抗代谢药（一）抗嘌呤干扰嘌呤代谢,导致DNA合成障碍.硫唑嘌呤 Azathiopurine(Imuran),1.0-3mg/kg/d,口服50%吸收,用于SLE、RA等CTD.副作用：恶心,呕吐,腹泻,疸,SGPT,皮疹,骨髓抑制,感染.肾功不全慎用.,2023/5/22,33,抗代谢药（二）抗叶酸甲氨蝶呤（metho
14、trexate,MTX）抑制二氢叶酸还原酶,使叶酸不能变为四氢叶酸,进而使嘌呤和嘧啶核酸的生物合成障碍导致DNA缺乏,抑制超敏反应和抗体产生.用于RA,牛皮癣关节炎,皮肌炎等CTD.5-30mg/周,口服60%吸收,半衰期2小时.副作用:骨髓抑制、厌食、恶心、呕吐、腹泻、皮炎、口炎、脱发、腹痛、畸胎、SGPT、肝硬化等.为提高溶解度，促进排出，用前补充水，服碱性药，给叶酸防骨髓抑制.,2023/5/22,34,环孢霉素A（Cyclosporin A）从霉菌中提取的多肽,分子量子202,由11个氨基酸组成.口服能抵抗胃酸及水解酶,半衰期6-20小时.主要抑制T细胞的活化,阻止其基因转录,阻断IL
15、-1（单核细胞）和IL-2（辅助T细胞）的合成和释放;抑制B细胞增殖反应;抑制依赖T细胞的r干扰素产生,从而抑制NK细胞活性.用于GVH,肾移植,RA、SLE等,3-5mg/kg/d.,2023/5/22,35,副作用：肾间质纤维化,小管萎缩,高血压,肝毒性,感染,齿龈增生,脱发,多毛,厌食,嗜睡,恶心，腹泻,震颤,淋巴瘤.大剂量（5mg/kg/d）对 肾毒性作用不可逆.对骨髓无抑制作用.,2023/5/22,36,麦考酚酸吗啉乙酯（Mycophenolate mofetil,骁悉）选择性抑制次黄嘌呤单磷酸脱氢酶,阻断鸟苷酸合成,用于SLE、RA等,0.5 2/日,对骨髓有抑制作用.,2023
16、/5/22,37,来氟米特（Lefunomide,LEM 商品Arava)在人体内转化成具有活性的代谢产物,与二氢乳酸脱氢酶结合,从而使嘧啶合成减少,抑制细胞增殖和Ig分泌,用于器官移植和自身免疫病,半衰期15-18天100mg/d,三天后改为20mg/d 维持.副作用:腹泻,腹痛,高血压,脱发,肝损,孕妇禁用.,2023/5/22,38,生物制剂 抗白细胞单抗 抗CD4 抗CD5 抗IL-2R 抗细胞因子单抗 抗TNF 抗TNF受体(Enbrel)抗IL-6 抗细胞粘附分子 抗ICAM-1 抗ICAM-2 抗LFA 细胞因子与细胞因子抑制物 INF-r EPO IL-lra 抗IL-2R,2023/5/22,39,中药制剂雷公藤多甙20mg 3/日,改善关节症状,有免疫抑制作用.副作用:白细胞,血小板下降,月经不调,闭经,精子减少.,
