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1、妊娠期肝病,浙江大学医学院附属妇产科医院姚琦玮,本文档由医学百事通高端医生网专家制作在线咨询医生网址:http:/,妊娠期出现肝功能损害或黄疸时，统称为妊娠期肝病。分为：1、妊娠特有的肝病；2、不是妊娠特有的肝病。,一、肝脏的主要生理功能:(一)代谢功能1.糖代谢2.蛋白质的合成和分解3.脂肪代谢（1）促进脂肪和脂溶性维生素的吸收；（2）合成磷脂、甘油三脂、脂蛋白、胆 固醇；（3）分解脂肪和 产生酮体。4脂溶性维生素的吸收和储存。,（二）排泌胆汁（三）解毒和防御功 1、有害物质的转化 2、产生免疫球蛋白和补体。（四）造血和凝血功能 1、胎肝具造血功能；成人肝潜在造血功能 2、储存造血原料 3、
2、合成纤维蛋白原、凝血酶原和 部分凝血因子。（五）肝血窦具调节血容量的功能。,二、正常妊娠时肝脏的变化（一）解剖组织学改变：1、血供无明显增加。2、大小及形状通常无变化 25*15*6cm 3、组织学略有改变：肝C大小及形状 略不一致，电镜下可见光面及粗面内质网增生、肥大，线粒体明显肥大。,（二）肝功能变化：1、ALT、AST在妊娠期不变或略有增加，比值不变。2、血清白蛋白下降：合成减少。球蛋白上升：因网状内皮系统功能亢进。白球蛋白比例下降。3、血清胆红素正常或略升告。,4、溴磺肽钠清除率（BSP）下降，由于妊娠 期E升高、肝对有机阴离子的排泄有障碍。5、血清胆酸无变化。6、血清碱性磷酸酶升高，
3、系胎盘因素。7、血脂增加。8、纤维蛋白原及许多凝血因子增加，凝血酶原时间不变。,三、妊娠期特有的肝脏病变,（一）妊娠期肝内胆汁郁积症（ICP）是妊娠期黄疸最常见的原因之一。发病率 415.6。病因不明，可能与遗传有关。胆结石患者发病率是正常人的2.7倍。多发生于妊娠晚期，分娩后消失，4070会复发。,1、可能的发病机理：（1）遗传 表现为本病有一定的地区性和家族性分布，为限止性显性遗传病。基因研究发现良性复发性肝内胆汁郁积与进行性家属性胆汁郁积有相同的基因变化，ICP的再研究中。（2）硒及谷胱甘肽过氧化物酶缺乏 夏天发病率低 患者血清及胎盘硒水平低,（3）雌激素水平过高多发生于妊娠晚期（70%
4、），妊娠终止病愈；双胎ICP发生率较单胎的高5倍；也见于口服避孕药者；还可与肝掌、蜘蛛痣并存;动物实验证明，大量雌激素可造成可逆性胆汁郁积，孕激素可加强此作用。,（4）胆酸代谢异常胆管系统：相邻两个肝细胞凹陷成槽并互相对接形成微细的胆小管，彼此连接成网，向中央静脉汇集成小叶内胆管，再逐渐汇合成左右肝管肝总管，再与胆囊管汇合成胆总管进入十二指肠。,（4）胆酸代谢异常 肝C输送胆酸的能力下降。胆管上皮通透性改变，膜的Na+-K+-ATP酶活性下降、胆酸受体变化。胆酸增加或胆酸样物质增加。胆酸合成异常还是输送异常难于区别。,（5）免疫异常外周血抗心磷脂抗体升高外周血免疫球蛋白降低CD4/CD8 增高
5、TH1/TH2向TH1转移免疫抑制剂地塞米松治疗有效,2、诊断（1）临床表现 临床症状不重孕期反复发作或进行性加重终止妊娠后消失。,瘙痒 由于胆盐作用于皮肤神经末梢以及胆盐损伤了红细胞的脂质膜，释放蛋白酶所致。是ICP最多见的症状 多发生于妊娠晚期 无特异皮损 严重程度与胆酸水平不相关 分娩后12天症状很快消失。,消化道症状轻度恶心、纳差等不适偶有脂肪痢黄疸 约10%发生黄疸,（2）血生化表现：血清甘胆酸升高 有的人首先甘胆酸升高，然后才有肝功能变化。血清转氨酶多属轻度升高。碱性磷酸酶升高，但波动范围大。血清总胆红素和直接胆红素均有升高，但总胆红素很少超过5mg/dl。血脂升高，与病情严重程度
6、有关。,（3）其它辅助检查 肝胆B超；肝炎标记检查；自身抗体筛查排除原发性胆汁性肝病 分娩后检查,鉴别诊断 瘙痒性疾病妊娠期正常的皮肤瘙痒皮肤病糖尿病甲状腺疾病慢性肾炎恶性肿瘤,妊娠期发生的肝脏损害HELLP综合征 肝酶升高较急性肝炎轻，胆红素都正常急性脂肪肝 三高明显，病情进展快 急性病毒性肝炎重症肝炎胆管结石药物性肝炎,3、对母儿的不良影响：,对母亲影响 难治的瘙痒;维生素K吸收不良致凝血因子缺乏;脂肪和脂溶性维生素吸收障碍母亲营养也受到影响。对胎儿影响 胎儿窘迫20%35%；围产儿死亡111；早产19%60%,对胎儿不利影响的原因胆汁酸影响胆固醇代谢，导致DHAS堆积和E2潮;胆汁酸刺激
7、PG释放;胎盘和脐带NO合成减少,诱发早产。高胆酸血症引起胎盘绒毛血管痉挛；胆酸刺激胎儿肠蠕动排出胎粪，引起缺氧。胆酸有时间和浓度依赖性细胞毒作用，使胎儿受到损害。,4、处理（1）改善症状（2）降低血胆酸，保护肝功能,常用药物：,(3)ICP的产科处理加强胎儿监护，预防死胎发生积极治疗，争取安全地延长孕周到足月提前分娩的指征：发病早，病情重，宫缩无法抑制，胎动异常处理无效，胎儿监护多次可疑。,（二）HELLP综合征溶血，肝功能下降、血小板减少的简称。是重度妊高征的并发症。也是临床多种危重病的并发症，如严重感染、急性肺损伤、肾功能衰竭、多脏器功能损伤伴DIC等。由于缺乏金标准，故其发病率变异很大
8、，据报告占重度妊高征的2.7%18.9%。有极高的母儿围产期死亡率。,1、临床表现,（1）突出症状：一半病人有右上腹痛、恶心、呕吐，其余为非特异性病毒感染样症状。可被误诊为病毒性肝炎、妊娠合并急性脂肪肝、消化道溃疡、血小板减少性紫癜等。（2）病程特点：约90%发病很早，最早在孕20周左右，起病缓慢，病情进行性加重。,2、实验室检查：,（1）溶血：外围血涂片见异形或破碎RBC，网织RBC增多 血胆红素升高，并以间接胆红素为主。（2）肝酶升高（3）血小板减少：表现最早，也是最主要的 血液学变化。,3、发病机制：,（1）小血管痉挛导致RBC变形、破碎。以及脂质代谢异常，红细胞膜容易破裂。（2）血管内
9、皮损伤，使血小板聚集、消耗，数量减少。（3）肝血流受阻，继发肝细胞受损，肝酶升高和肝区痛，甚至肝出血。,其它发病机制的探讨1、母胎免疫耐受的破坏：补体激活；过敏毒素及补体复合物水平升高；发现血小板抗体。2、凝血因子基因突变 有争论3、血中内皮素增加，血管局部一氧化氮合成酶活性降低。待进一步研究。4、胎盘中LCHAD 和 SCHAD这两种脂肪酸氧化酶的活性失衡。,4、处理,（1）对可疑病例应尽早作血常规和肝功能检 查，必要时反复检查。（2）确诊者应评估病情的严重程度并稳定之：治疗妊高征、纠正凝血因子不足。（3）评估胎儿状况争取尽早终止妊娠。分娩方 式根据产科指证，阴道分娩者产程不宜太 长。,（4
10、）血小板5万/ml，剖宫产前要输血小 板，治疗过程中不赞成反复输血小 板，因为其消耗很快，维持时间短。DXM 15mg 1/日静推 可升血小板。（5）大量腹水者，术后ARDS发病率高，要严密观察。术后继续DXM（6）新生儿送ICU。,(三)妊娠合并急性脂肪肝（AFLP）,脂肪肝是一个病理名称，指50%以上的肝C内有脂肪贮积。AFLP是出现于妊娠晚期的急性肝脂肪变。发病率1：13000分娩。起病急骤，病情凶险，死亡率高。如能及早诊断、及早治疗，能改善预后。,1、发病机理：不明,由于发生于妊娠晚期，故推测与妊娠引起激素变化有关。肝内脂肪积聚与脂质代谢紊乱有关。有复发病例报导和子代遗传缺陷有关。病毒
11、感染、中毒、药物、营养不良、妊高征等多因素对线粒体功能及脂肪酸代谢的损害。羟酰基辅酶A脱氢酶缺陷。,2、对孕妇的危险 由于肝性脑病、DIC引起胃肠道出血和产后出血、胰腺炎和脓毒血症，死亡率高。3、对胎儿的危险 宫内死亡，新生儿可有短暂肝功能异常和低血糖。,4、临床表现常发生于妊娠晚期，几乎所有病例都有呕吐伴有极度疲乏，有时上腹痛。也有的人极度烦渴如糖尿病人。几天后（12周）出现发热、全身不适和黄疸，并进行性加深。严重者很快出现肝功能衰竭和全身出血倾向，伴有多脏器功能损害，易误诊为重症肝炎。,5、实验室检查 WBC明显升高，常在20109/L以上，血小板减少。GPT轻或中度升高，GOT升高更明显
12、。血清胆红素迅速升高，并以直接胆红素为主，但尿胆红素阴性。血尿酸较早升高，且较先兆子痫时严重。持续性严重血糖降低，常可到正常值的1/21/3。,5、其他辅助检查B超：肝体积缩小，肝区有密集光点。CT示肝实质为均匀一致的密度减低。核磁共振检查也能作出诊断。肝穿刺肝细胞内脂肪堆积，炎症、坏死不明显。肝穿刺不是不可少的诊断依据。,6、处理,因本病死亡率高，当有上述症状出现时要查肝功能，警惕本病。一旦诊断应讯速纠正孕妇状况和立即终止妊娠。常选用剖宫产;严重病例恢复期较长，常有产后抑郁和胃溃疡。肝功能恢服要数周，其间表现为胆汁淤积的生化学变化。如果六周不恢复要考虑其它疾病。,（四）肝破裂或肝包膜下血肿除
13、外伤等非产科原因外，约80%为妊高征的严重并发症。在妊高征病人中，肝不是首先被累及的器官，但随着病情发展，肝脏作为全身病变的一部分而发病。,1、临床表现 在子痫或先兆子痫的基础上，病人有头痛、呕吐、右上腹痛。突然低血压及内出血表现。,2、辅助检查肝功能有不同程度的损害。B超或CT 后者更有用，可在肝包膜下见月芽形的或透镜状的、边界清楚的、低密度的液体积聚。腹腔超出游离液体时提示包膜有渗出或破裂。,3、处理：积极治疗妊高征，适时终止妊娠。一旦终止妊娠，肝病亦随之恢复。肝破裂，母婴死亡率高，除输血，补充凝血因子外，立即剖腹抢救，有报告经肝动脉导管栓塞治疗获抢救成功。,（五）妊娠剧吐致肝病 发病率已
14、很低，孕吐控制或终止妊娠后肝病即能迅速恢复。孕16周后诊断，应十分小心，需排除肠道感染、肝炎、高钙血症、甲亢等,四、不是妊娠特有的肝病（一）病毒性肝炎是妊娠期黄疸的第一位原因病原体：HAV、HBV、HCV、HDV、HEV、HFV、HGV、CMV、EBV。妊娠各期均可发生，以妊娠晚期多见。孕妇肝炎的发生率是非孕妇的6倍，而暴发性肝炎是非孕妇的66倍，是我国孕产妇主要死亡原因之一。妊娠期肝炎影响母儿预后的因素有肝炎病毒的类型、营养状况、医疗条件。,1、乙肝 我国5070的人群受过HBV感染 10为表面抗原携带者,（1）HBV感染后引起人体的病变与免疫有关。免疫反应强烈，未感染的肝C也遭受损害，引起
15、急性重症肝炎。免疫功能低下，则演变成慢性迁延性肝炎或肝炎病毒携带者。在免疫功能正常者，90%以上表现为自限性疾病，能自愈。,（2）病毒标记物的意义：HBsAg（）表明感染存在，感染后6W出现。持续阳性6月以上为携带状态。病毒DNA整合到肝C中，能不断产生 HBsAg，即使病毒停止复制或从体内清除，血HBsAg仍可长期（+）,从理论上讲这种血无传染性。当血中仅有HBV突变株时、则表现为HBsAg（一），但HBV-DNA（+）。,HBsAb 是保护性抗体，阳性表示有免疫力。从HBsAg（+）HBsAb（+）需数周，中间有窗口期。HbeAg阳性常表示肝细胞内有HBV活动性复制，传染性强。HbeAg（
16、）转为 HBeAb（+）表示HBV复制减弱，传染性减低。HBcAg 表达于肝细胞内，不能在血中测出。其存在表示HBV在体内复制。,HBcAb 不是保护性抗体，反映感染了HBV，可终身 存 在。HbcAbIgM见于急性乙肝,HbcAbIgG主要见于乙肝恢复期和慢性乙肝。有传染性的标志 表面抗原阳性 乙肝DNA阳性 表面抗原前S1阳性,（3）母婴传播母婴传播的危险度取决于母亲血中病毒含量 和有无导致胎盘裂隙形成的因素有关。乙肝三个抗体（），部分孕妇仍有传染性。母婴传播主要发生在分娩期。分娩方式：大三阳不是剖宫产指证。关于哺乳：有可能，但不是主要途径。,（4）母婴传播的预防暴露前预防：婚检时如果男方
17、有传染性，女方乙肝标记物全阴，打疫苗0，1，6，待HBsAb阳转后结婚。暴露后预防：孕期注HBIG 28、32、36W各200u，也可加疫苗。新生儿出生不久注射疫苗和HBIG并完成0,1,6计划，能使垂直传播降低70-90%。,（5）乙肝病人的产科处理：轻症孕早期急性肝炎护肝，可继续妊娠；慢活肝，治疗后建议人流。中晚期妊娠合并急性肝炎尽量避免终止妊娠，预防产后出血。重症早孕期好转后人流。中晚期妊娠积极处理后尽快剖宫产终止妊娠。预防产后出血并做好抢救准备。,2、肝硬化妊娠合并肝硬化少见。能妊娠者一般病情不重。3040%孕期会发生肝功能异常，其中60%的人产后会恢复到孕前状态。孕妇发病率、死亡率高
18、.主要死于胃肠道出血、产后出血、肝衰竭。胎儿异常并不增加，但IUGR和胎儿窘迫发生率高。如果母亲肝硬化，胆红素通过胎盘可引起胎儿核黄胆。,肝硬化的产科处理不宜妊娠：肝功能异常、凝血功能异常、食道静脉曲张。妊娠中晚期肝功能处于代偿期，无并发症，可继续妊娠。分娩期避免疲劳，预防产后出血。,3、肝肾综合症诊断要点严重肝病少尿、急性腹水无肾脏病史，肾超无殊尿肌酐清除率40ml/分钟利尿后肾功能无明显改善,(二）药物性肝炎孕妇药物性肝炎较非孕妇多见，可能与雌激素影响胆红素排泄有关。引起肝损的药物有：冬眠灵、巴比妥类、三氯乙烯、氟烷、红霉素、异烟肼、利福平等。均有用药史，用药后很快出现黄胆、肝损，常伴皮疹、瘙痒、蛋白尿、关节痛、嗜酸性粒细胞增多，消化道症状较轻，转氨酶轻度升高，停药后多可恢复。,谢谢!,
