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1、,注射用辅料标准制定和安全性,中国食品药品检定研究院包装材料与药用辅料检定所孙会敏,01,03,02,04,背景介绍.,目录,注射级药用辅料标准.,注射级药用辅料对注射剂安全性的影响,致谢.,一、背景介绍,近年来发生的药害事件说明了药用辅料特别是注射用药用辅料对药品安全与质量的重要性。,一、新英格兰配制中心（NECC）事件,01,02,03,04,未按照生产指令使用无菌的药用辅料和原料,无菌车间污染,最终导致甲泼尼龙醋酸酯（MPA）被真菌污染,灭菌柜污染,事件回顾：2012年9月，美国爆发了严重的脑膜炎疫情，疫情导致9个州的64名患者死亡，疫情原因为新英格兰配制中心生产甲泼尼龙醋酸酯（MPA）
2、被真菌污染。2015年1月，美国司法部决定以二级谋杀罪起诉新英格兰配制中心的14名员工。,美国FDA的调查污染的主要原因是：,拟实行许可管理的药用辅料名单（第一批）,拟实行许可管理的药用辅料名单（第一批）,微球材料，合成工艺对其控释性能有很大影响,二、注射用药用辅料对注射剂安全性的影响,01,04,02,03,注射用药用辅料中的有毒有害杂质,注射用药用辅料特殊毒性,注射用药用辅料被污染，而制剂又无终端灭菌工艺,注射剂生产企业错用药用辅料,A,C,B,1、注射用药用辅料中的有毒有害杂质,注射用药用辅料中的过敏性杂质,注射用药用辅料中的溶血性杂质,注射用药用辅料中的刺激性,注射用药用辅料中的过敏性
3、杂质 乳糖（残留蛋白）,乳糖的生产工艺流程图：牛奶发酵后得到乳清（干物质、乳糖、脂肪、灰分）脱脂 去除蛋白蒸发浓缩冷却晶体分除母液洗涤结晶分除洗水干燥粗制乳糖溶解压滤结晶分除母液洗涤干燥粉碎筛选包装 原料乳清中的残留蛋白是注射用乳糖过敏源：,注射用药用辅料中的过敏性杂质 乳糖（残留蛋白）,Y=-44.906+0.8405(r=0.9994)10ppm-500ppm,39批乳糖中残留蛋白氮含量在之间，按照口服级标准，39批样品都合格，由于本次抽样39批乳糖样品大多来自注射剂生产厂家，这些批次的乳糖用在注射剂中，则会有一定的风险。国内外尚无注射级乳糖的法定标准，国外肺部给药吸入级乳糖的残留蛋白氮含
4、量规定为32ppm，国家食品药品监督管理局在新药用辅料非临床安全性评价指导原则中将注射用辅料与肺部给药辅料的安全性归为一类，故本次抽验注射级乳糖残留蛋白氮含量限量定为32ppm,按此标准，39批样品中有14批不合格，不合格率为36%，值得关注的是并不是所有国外产品的残留蛋白氮含量都合格，提示企业不能完全迷信国外产品的质量，如果乳糖是用于注射，买回原料后，企业应先提纯降低残留蛋白后再使用。,部分容易引起过敏反应的药用辅料目录,2、注射用药用辅料中的溶血性杂质 卵磷脂（溶血磷脂）,磷脂主要是从大豆和蛋黄中提取出来的，是一种混合物，其主要成分为磷脂酰胆碱，同时含有磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、鞘磷脂等磷
5、脂成分，目前药用磷脂主要为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂，磷脂一个重要的用途是制备注射用乳剂和脂质体等。,注射用药用辅料中的溶血性杂质 卵磷脂（溶血磷脂）,注射用药用辅料中的溶血性杂质 卵磷脂（溶血磷脂）,与含有两个脂肪酸酸链的具有高度亲脂性的普通磷脂相比，溶血磷脂的亲脂性和亲水性是平衡的，这使得溶血磷脂加速了细胞膜与胞浆间交换的速度。低浓度时溶血磷脂就会让红细胞的形状发生改变，形成棘皮细胞。当其浓度为210-4M时溶血磷脂就能使细胞膜溶解。,注射用药用辅料中的溶血性杂质 卵磷脂（溶血磷脂）,Ketan Hippalgaonkar et.al.,AAPS PharmSciTech,(2010),磷脂生产
6、过程中水解生成LPC/LPE；在乳剂灭菌过程中磷脂水解而生成LPC/LPE,15,注射用药用辅料中的溶血性杂质 卵磷脂（溶血磷脂）,Christoph Wabel(1998),Ph.D.thesis,注射用药用辅料中的溶血性杂质 卵磷脂（溶血磷脂）,Christoph Wabel(1998),Ph.D.thesis,二甘醇,丙二醇,2006年中国发生“齐二药事件”齐齐哈尔第二制药有限公司购入实为二甘醇的“假冒丙二醇”，制备“亮菌甲素注射液”，导致十余人死亡。,3、注射剂生产企业错用药用辅料,色谱条件：极性弹性石英毛细管柱，固定液为聚乙二醇(PEG-20M)；初始温度为50，保持5分钟；以每分钟
7、5的速度升至220。进样口温度为220，检测器温度为250。,1.异丙醇；2.正丙醇；3.二甲基甲酰胺；4.乳酸乙酯；5.二甲基乙酰胺；6.二甲基亚砜；7.1,2-丙二醇；8.1,3-丁二醇；9.1,3-丙二醇；10.苯甲醇；11.二甘醇；12.肉豆寇酸异丙酯；13.三乙酸甘油酯；14.甘油；15.油酸乙酯；16.苯甲酸苄酯,国家药典委员会发布了“注射剂中16种常用辅料及相关杂质测定方法”,丙二醇,二甘醇,2、注射剂生产企业错用药用辅料,4、注射用药用辅料特殊毒性,http:/,苯甲醇：常用作注射剂的溶媒、防腐剂和止痛剂。毒副作用：易引起婴儿的脑室内出血，溶血、低血压、局部刺激和臀肌挛缩症等。
8、,1、含有苯甲醇的注射液,必须在说明书上明确标注“本品含苯甲醇,禁止用于儿童肌肉注射”;2、并要求凡使用苯甲醇作为溶媒的注射剂,其说明书必须明确标注“本品使用苯甲醇作为溶媒,禁止用于儿童肌肉注射”。,苯甲醇,3、注射用药用辅料特殊毒性（其它醇类药用辅料注射用后的毒副反应）,中国药用辅料行业现状,2011年行业领先的十家企业的市场占有率只有15.20%,http:/,中国注射用药用辅料行业现状,http:/,注射用药用辅料生产企业自主提高质量的主动性不强，必须通过注射用药用辅料标准引导企业提高产品质量。,三、符合注射用要求的药用辅料药典标准较少,甘油（供注射用）,甘油（供注射用）,PLGA（注射
9、级）PEG系列（注射级）大豆磷脂（注射级）蛋黄卵磷脂（注射级）活性炭（注射级）丙二醇（注射级）氯化钠（注射级）,注射级药用辅料标准中应关注的项目,药用辅料检验项目,三、注射用药用辅料药典标准,吐温80（注射用标准）,2010版药典 比2005版药典增加了过氧化值、砷盐、环氧乙烷、二氧六环检测项目，有10批次环氧乙烷超标，7批次样品的过氧化值不合格，2个批次的二氧六环不合格。21批中有11批不合格。具体结果见下表：,应抽27批/实抽21批,吐温80（注射用标准）,吐温系列表面活性剂定义和结构式,药用辅料手册第四版（郑俊民译）,吐温80（注射用标准）,不同的脂肪酸链的长度对不同型号的吐温亲水亲油平
10、衡值有影响，脂肪酸链长则亲酯性强,亲水亲油平衡值（HLB)值低。,按照2010版药典标准检验结果 不合格率为62%，不合格项目包括：过氧化值（7批）、环氧乙烷（4批）、二氧六环（2批）、酸值（1批）、粘度（1批）共有11批样品不合格,吐温80（注射用标准）,Q1.残留溶剂,Q2.紫外吸收,结论：国内吐温80老工艺产品在234nm波长处有较强的吸收，而进口、新工艺产品在234nm没有吸收峰。而此处的吸收峰也并非原料油酸、山梨醇、双氧水、乙二醇、二甘醇或双氧水氧化原料而得，故认为此峰可能是老工艺的副产物峰或原料中的杂质。,Q3.分子量分布,Q4.脂肪酸组成,Q4.脂肪酸组成注射级产品数据,国产注射
11、级聚山梨酯80能够达到2015版药典公示稿的要求。,根据药典委员会关于聚山梨酯80（供注射用）质量标准起草情况说明的复函（国药典综发2014351号，对三个厂家的5批注射级样品进行了检测。,与安全性密切相关的质量问题,质量,纯度,厂家非法添加过氧化氢,吐温80本身成分复杂,过氧化氢含量测定,组分分离，并确证结构,过氧化氢含量测定,过氧化氢含量测定,过氧化氢含量测定,结果,组分分离及结构确证,x+y+z+w=20,图1-1 聚山梨酯80理论结构式,组分复杂性：母核差异（山梨醇酐、异山梨醇酐）脂肪酸种类差异（油酸、亚油酸、棕榈酸、硬脂酸等）油酸酯化程度差异（单、二、三、四酯）环氧乙烷聚合度差异,组
12、分分离及结构确证,改进液相条件,文献报道方法：,进一步分析方法：,吐温80,色谱条件：色谱柱：Agilent SB-C8(250 x4.6mm,5um)；流动相A：2%甲酸水；流动相B：2%甲酸异丙醇,色谱柱：Aiglent Eclipse XDB-C18（4.6 x 150 mm，5 m）；柱温：30；流速：1 mL/min；进样体积：20 L；检测器：Alltech蒸发光散射检测器，Impactor“off”模式，漂移管温度：100，N2流速1.0 L/min；流动相：A=甲醇 B=四氢呋喃；梯度洗脱：04.9min:100%B过渡到90%B;5.018.9min:90%B过渡到20%B;
13、1919.1:20%B过渡到100%B。,药用辅料手册：山梨醇与约20摩尔环氧乙烷共聚而成的混合物：母核差异（山梨醇酐、异山梨醇酐）油酸酯化程度差异（单、二、三、四酯）环氧乙烷聚合度差异。,组分分离及结构确证,组分分离及结构确证,未酯化的极性成分,不同母核和酯化程度的油酸酯,组分分离及结构确证,9类组分的155个物质,组分分离及结构确证,斑马鱼模型急性毒性考察,Beagle犬急性毒性试验,Beagle犬急性毒性试验,分子量范围段：1、MW=500-1000；2、MW=1000-1500；3、MW=1500-2000；4、MW=2000-2500；5、MW=2500-3000；6、MW=3000
14、-3500；7、MW=3500-4000；8、MW=4000-5000；9、MW=5000-6000；10、MW=6000-8000；11、MW=8000-10000；,结论：分子量分布窄且集中在1000-3000的吐温80，Beagle犬静脉给药后类过敏反应低，可以通过吐温80体外分子量分布的研究预测其体内类过敏反应的强弱,吐温-80质量与安全性的相关性研究种属差异,经文献总结：吐温80的类过敏反应有明显的种属差异，静脉注射20%(200的mg/kg)吐温80注射液到食蟹猴体内，仅发现猴血压轻微下降，未发现有过敏反应（数据由中检院安评中心提供），恒河猴与人的种属接近，类过敏试验结果与人更接近，而且美国FDA批准的吐温80静脉注射最大剂量是10%。结论：质量好的吐温80在规定剂量下应该可以作为注射用辅料使用。,试验动物,剂量,1、吴毅，药品质量与安全相关性研究鱼腥草注射液致严重不良反应的研究2、刘燕梅等，鱼腥草注射液静脉给药不良反应实验研究豚鼠过敏反应研究，中药药理与I临床，2008（24）；3、张美玉等，鱼腥草注射液过敏及类过敏实验研究，中国现代应用药学杂志，2009（8）；4、中检所安评中心提供数据,总结,感谢卫生部、国家局、院领导正确领导！感谢国家药典会的大力支持！,谢谢,
