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1、细胞因子的临床应用上海市第六人民医院 李志强,根据细胞因子的主要功能可将临床应用的细胞因子分为四大类：（）抗病毒及抑制细胞生长制剂，IFN a、b、g 三类，还有亚类。（）调控细胞生长制剂IL-1至IL-12。,（）特异性调控细胞的生长制剂，如髓系细胞生长因子，包括IL-3、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO TPO等。（）抑制细胞生长或直接杀伤细胞的能力制剂，TNF等。,一、粒细胞集落刺激因子,在骨髓造血干细胞进行分化、增殖过程中，需要造血因子是集落刺激因子（简称CSF)。包括：粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因、白细胞介素3 等。,G-CSF较特
2、异地作用于粒细胞和巨噬细胞的前驱细胞(简称CFU-GM)。促进其增殖及分化，增加中性粒细胞计数，促进中性粒细胞游走、吞噬及杀菌能力。,人G-CSF基因位于17号染色体q21-q22上。G-CSF 由单核巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、骨髓间质细胞、中性粒细胞产生。,G-CSF 对其靶细胞具有以下作用：（1）对多能造血干细胞的作用：缩短多能造血干细胞的静止期(Go 期)，诱导其进入细胞周期，与IL-3作用叠加，促进干细胞集落的形成。,（2）对粒细胞、巨噬细胞系前驱细胞(CFU-GM)的作用：骨髓粒细胞系的早幼粒细胞，促进其增殖、分化及成熟；提高中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)活性；促进中性粒细
3、胞及干细胞释放于外周血中。,（3）提高中性粒细胞机能作用：G-CSF 在增强对成熟红细胞补体(C3b)受体膜表达；提高对外来异物的粘着能力。,（4）对单核细胞的作用：G-CSF可诱导单核细胞的游走。（5）对血管内皮细胞的作用：诱导血管内皮细胞的游走及增殖，与组织的修复相关。,粒细胞巨噬细胞集落激因子(GM-CSF)是由T细胞、单核巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞受抗原刺激诱导产生的。GM-CSF还具有对前成红细胞系的前驱细胞(BFU-E)的刺激作用及对巨核细胞系驱细胞的刺激作用(Meg-CSF)。,GM-CSF是以较未成熟的前驱细胞为靶细胞的造血因子，较之G-CSF更广泛的生物作用。但对中性粒细
4、胞系的作用，仍以G-CSF特异而且迅速。,应用于增加造血干细胞移植时中性粒细胞计数。恶性肿瘤化放疗法（恶性淋巴瘤、急性白血病、肺癌、卵巢癌等）所致的中性粒细胞减少症；骨髓增生异常综合症、再生障碍性贫血时中性粒细胞计数减少；先天性、特发性中性粒细胞减少症。,二、干扰素,1957年Issacs和Lindenmann用流感病毒干扰鸡胚绒毛尿囊膜细胞，产生一种能使未受过感染的细胞产生对病毒有抵抗能力的蛋白，故命名为干扰素(简称IFN)。,根据抗原特异性和分子结构将其分为、三大类，由于干扰素的核苷酸与氨基酸的顺序不一，又可分为多种亚型。干扰素基因位于9号染色体。干扰素基因位于9号染色体。干扰素基因位于6
5、号染色体上。,干扰素的作用：（1）激活了几种阻止病毒蛋白合成的酶。（2）由于干扰素的mRNA，从而影响病毒在细胞内复制增殖。（3）激活了淋巴细胞非特异性细胞毒作用，激活NK细胞。,（4）巨噬细胞被激活，对肿瘤细胞有细胞毒作用。（5）调节主要组织相容复合物(MHC)的抗原表达，调节T淋巴细胞对外来抗原的识别。,干扰素对造血的影响干扰素能抑制髓系细胞集落形成、B淋巴细胞的增殖以及髓系细胞的分化；干扰素能激活巨噬细胞、淋巴细胞和自然杀伤细胞（NK细胞），刺激产生白细胞介素（IL1）。,干扰素能影响血小板衍化生长因子，转移生长因子和表皮生长因子的作用，从而影响纤维原细胞的增生。抑制骨髓网硬蛋白纤维化。
6、,实验研究证明低浓度干扰素可刺激造血，是通过促进人外周血单个核细胞分泌克隆刺激因子（CSF）；高浓度干扰素则可抑制造血，可能是阻滞祖细胞以下阶段细胞的成熟、分化。,例如：应用干扰素后导致血细胞下降，停用干扰素后2472小时可恢复，在如此短时间内恢复提示可能存在白细胞在体内重新分布有关。一般应用干扰素后，外周血象在部分病例有所下降，其程度与剂量、疗效呈正相关。,可引起血象下降剂量为每日每公斤体重104105单位以上。干扰素对造血抑制最敏感的是：粒细胞、其次是血小板，而对红细胞的抑制作用最弱。具有可逆性。,干扰素临床应用 血液系统疾病的治疗中，包括：毛细胞白血病；慢性髓细胞性白细胞；非霍奇金淋巴瘤
7、；多发性骨髓瘤；骨髓增生异常综合症；真性红细胞增多；B细胞型慢性淋巴细胞白血病；骨髓纤维化伴髓外化生者等。,干扰素的毒性和副作用严重程度与剂量和用药次数相关。个体差异。自限性。,（一）小剂量干扰素可引起发热反应，有时伴有轻度寒战和肌肉痛、头痛、关节痛、疲劳感等，一般注射后24小时出现，常见于首次用药后。（二）精神抑郁、嗜睡、健忘、偏头痛。,（三）厌食，恶心等消化系统症状，最终导致体重下降。（四）常伴心动过速，故心功能不全的患者使用干扰素就有可能发生充血性心衰的危险，特别是在延长使用时间后易于发生。然而，干扰素对心肌细胞无直接作用。（五）白细胞数减少是最常见的副作用，但停药后可很快自行恢复。,（
8、六）蛋白尿是最常见泌尿系统症状，但与剂量无关。（七）干扰素是一种蛋白质，具有免疫原性，可引起抗体产生。临床上，肿瘤复发与干扰素中和抗体的形成有关。使用重组干扰素发生这种情况时，可该用天然干扰素可使肿瘤重新缓解。,三、促红细胞生成素,促红细胞生成素（EPO）是第一个被发现的造血刺激因子，是调节红细胞生成的主要激素。1977年Miyaka等从人尿中成功地分离纯化EPO，但天然含量较少。1985年通过基因重组在哺乳动物细胞中获得了高效表达。,重组EPO（rhEPO）与天然EPO的结构和生物学作用相似。EPO基因位于7号染色体。,EPO通过作用于前期成红细胞的前驱细胞（BFUE）和后期成红细胞的前驱细
9、胞（CFUE）的增殖和分化，调节和维持体内血中红细胞数，而EPO的结合量又随着细胞的成熟而直线上升。,贫血的患者在使用EPO后，骨髓中的BFUE数量明显增加，而且DNA合成效率也提高。肾衰晚期的患者在使用EPO后，血小板数量普遍增加。,临床应用肾性贫血疗效非常肯定，是一种替代治疗。非肾性贫血包括:骨髓增生异常综合症（MDS）,再生障碍性贫血（AA）多发性骨髓瘤（MM）,非霍奇金淋巴瘤（NHL）造血干细胞移植，实体肿瘤性贫血等。,四、血小板生成素,TPO的产生部位现较公认的器官为肝、肾、大脑。TPO既有刺激巨核细胞增殖作用，又有促进巨核细胞成熟产生血小板的功能。,在临床治疗工作中，血小板减少，到
10、目前为止只能依赖输注血小板浓缩液或单采血小板。多人份血小板浓缩液注极易引起产生抗血小板抗体，导致输血反应。另外，又可抑制内源性TPO产生，延缓血小板恢复。,TPO的分子生物学特性产生部位：肝、肾脏、大脑等。内源性TPO：人TPO基因位于3号染色体，相对分子质量为为36103。基因重组TPO：经酶切及糖基化等加工修饰，由332个氨基酸的组成，相对分子质量为60-70 103。,TPO的作用机理诱导造血干细胞 向巨核细胞分化；刺激巨核细胞增殖和核内复制；增加巨核细胞的胞浆底物，最终形成碎片；促进血小板的生成；释放功能性循环血小板。,TPO的主要作用,TPO,Ptatelet,TPO,IL-11,E
11、PO,Megakaryocyte,TPO,IL-3,EPO,Meg-Progenitor cell,SCF,SCF,IL-3,GM-CSF,TPO,IL-1,IL-3,IL-6,Flt3,SCF,GM-CSF,TPO,CFU-Meg,CFU-GEMM,临床研究肿瘤放化疗诱发的严重血小板减少大剂量化疗配合外周血干细胞动员自体骨髓移植血小板的动员慢性血小板减少（HIV、ITP)肝脏疾病,特比澳（TPO)三期临床试验接受化疗的恶性淋巴瘤、支气管肺癌患者或其它实体肿瘤患者;诱导缓解后接受巩固治疗的急性白血病。ITP慢性难治性ITP患者病程6个月；经正规糖皮质激素和达那唑、免疫抑制剂治疗或脾切除术无效；
12、血小板计数30109/L。,期临床试验的结论有效性减低血小板下降程度和增高血小板恢复程度；加速血小板计数恢复速度；减少化疗后输注血小板次数和数量。特比澳可一过性升高ITP患者的血小板计数，并能维持一段时间。安全性不良反应轻，安全性较好。个别患者可出现一过性滴低度抗TPO抗体，该抗体不具有中和TPO的活性。对Hb、WBC、肝肾功能无明显影响。对血小板形态、聚集功能和凝血功能无明显影响。,五、肿瘤坏死因子,肿瘤坏死因子（TNF）是由激活的巨噬细胞产生，且在体内外能够特异性杀伤某些肿瘤细胞，而对正常细胞不起作用。巨噬细胞产生的命名为TNF；淋巴细胞产生的命名为TNF。,TNF 和二者具有共同受体，生
13、物活性相似，它们的基因定位于第6号染色体短臂。TNF 能激活中性粒细胞的吞噬功能和粘附在内皮细胞上的能力；还能使各种细胞诱生GMCSF，对体外培养的各种造血祖细胞呈强烈的抑制作用。,TNF杀伤肿瘤细胞还需要机体免疫系统的共同参与，除具有直接杀伤肿瘤细胞作用外，还与多种效应细胞及细胞因子尤其是IFN有关。,主要表现在三个方面：（1）对TNF不敏感的肿瘤细胞合并使用TNF和IFN 产生细胞毒作用。（2）对TNF敏感的肿瘤细胞、较低剂量的TNF和IFN 联合应用即可加强肿瘤细胞的细胞毒作用。（3）体外合并使用TNF和IFN 可使靶细胞存活率大大下降。,副作用（1）寒战、发热、关节疼痛、腹泻和暂时性体重下降。（2）一过性转氨酶升高。（3）血小板白细胞减少。停用后副作用即可消失。使用前应用消炎痛等非特异性解热镇痛药可使发热反应减弱。TNFa在有肝功能不全、高血压、低血压或有明显阻塞性呼吸道疾病患者中应当慎用。,TNF的毒副作用同时也存在两重性：TNF的抗肿瘤作用可由于体温升高而更有效；血栓的形成可造成瘤细胞局部血流阻断而发生坏死。局部炎症对肿瘤的消退也有重要作用。,
