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1、维生素K缺乏诱导蛋白(PIVKA-II)作为肝细胞癌血清肿瘤标志物的临床应用进展,马巧玲,肝细胞癌(HCC)在中国的情况,原发性肝细胞癌是全球第大常见恶性肿瘤，占肿瘤致死原因的第位全球每年有超过万人患有肝癌，其中一半以上在中国95%HBV(+)，84.5%肝硬化目前,中国肝癌每年新发病例超过35万,中国肝癌发病占肿瘤第3位，死亡列第二位,且持续快速上升早期诊断率只有30,确诊时多数病人已进入中晚期,维生素K缺乏诱导蛋白(PIVKA-II),维生素K缺乏或拮抗剂-II诱导产生的蛋白(Protein Induced by Vitamin K Absence or Antagonist-II)脱-羧
2、基凝血酶原Des-gamma-carboxy prothrombin(DCP)T1/2：60H（2.5天）,3,凝血酶原前体,正常凝血酶原,异常凝血酶原,PIVKA-II,肝细胞内,PIVKA-II可能出现高值的情况,4,肝细胞癌之外的PIVKA-II高值病例几乎都由Vitamin K缺乏引起需特别注意华法林给药患者(数千-数万mAU/ml),原发性肝癌的一种血清标志物脱-羧基(异常)凝血酶原Howard A.Liebman,等:在经活检确实为肝细胞癌的76个患者中，我们发现有69个患者(91%)的血清含有脱-羧基凝血酶原，一种异常的凝血酶原(异常凝血酶原的平均水平为900ng/ml)。相反，
3、在慢性活动性肝炎患者(平均水平 10ng/ml)或转移性肝癌患者(平均水平 42ng/ml)中，异常凝血酶原的水平很低，且在正常人中检测不到。在5个使用维生素K治疗的患者中，异常凝血酶原含量没有降低，说明它的出现并不是因为维生素K缺乏导致。行肿瘤手术切除术的2名患者和1名使用化疗的患者，其血清异常凝血酶原浓度显著降低，而在疾病复发后又随之增加。血清甲胎蛋白的含量与异常凝血酶原水平基本不具相关性。在76名患者中，经异常凝血酶原和甲胎蛋白的联合检测，有64名患者(84%)确诊为肝细胞癌。异常凝血酶原在原发性肝癌的实验室诊断中是有用的。(N Engl J Med 1984;310:142731.),
4、PIVKA-II的浓度(正常人,肝细胞癌,慢性活动性肝炎,转移性肿瘤),(Liebeman,HA:New.Eng.J.Med.,310,1427,1984),PIVKA-II试剂盒的研发历史,监测&诊断 治疗评估及预后判断 治疗后随访跟踪：复发、转移,PIVKA-II作为HCC肿瘤标志物的临床应用,组织学 活体组织检查 影像学 超声波检查 CT 血管造影术 等等 肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）PIVKA-II 甲胎蛋白异质体（AFP-L3）,HCC的诊断,对乙型肝炎、丙型肝炎或HCC相关的慢性肝病患者，每3-6个月跟踪监测一次超声波检查和肿瘤标志物(AFP&PIVKA-II)，以进行HCC的早期
5、诊断,HCC的早期诊断,HCC监测和诊断指南,日本肝病学会,通过监测早期发现的HCC病例1,45岁 女性HBV,CH-LC-HCCHBV引起肝硬化2013/6/4 PIVKA值上升，经MRI检查发现肝脏S4区有直径16mm的HCC2013/7/24 在腹腔镜下进行了肝部分切除手术术后，PIVKA阴性，未见HCC,通过监测早期发现的HCC病例2,76岁 女性HCV,CH-LC-HCCHCV引起肝硬化2013/4/23 PIVKA上升2013/6/27 经MRI检查发现肝脏S4区有直径14mm的HCC2013/8/2 RFA治疗治疗后，PIVKA转阴，未见HCC,HCC的发病率随着慢性丙肝的发展而
6、升高,慢性肝炎,HCC的年发病率,1.5,0.5,3.0,7.0,F1,肝硬化,HCC,正常,20-30%,0,正常,肝硬化,慢性肝炎,F2,F3,HCC,慢性肝病患者的AFP-L3水平,(T.Kumada,2010),10,慢性肝病患者的PIVKA-II水平,(T.Kumada,2010),10,100,1,000,10,000,(mAU/ml),40,慢性肝病患者的AFP水平,AFP和PIVKA-II的ROC曲线,【HCC群】HCC:121例【非HCC群】LC:43例 CH:74例曲线下面积PIVKA 0.795AFP 0.637 p0.05,Herai,et al.JJCLA,2007,
7、AFP&PIVKA-II针对HCC的敏感性和特异性,Herai,et al.JJCLA,2007,PIVKA-II(mAU/ml),AFP(ng/ml),血清AFP水平和血清PIVKA-II水平间的关系,Kuromatsu R.,Tanikawa K.,et al.,Usefulness of ED036 kit for measuring serum PIVKA-II levels in small HCC Journal of Gastroenterology,32,507,1997,PIVKA-II和AFP互为补充,AFP和PIVKA-II联合检测有助于发现小HCC,对于小肝细胞癌的诊断
8、，推荐使用2种或以上的肿瘤标志物。,日本肝病学会推荐：,两种肿瘤标志物检测3cm以下HCC的灵敏度和特异性,Cutoff AFP:20ng/ml PIVKA-II:40mAU/ml(旧測定法16mAU/ml),上海东方肝胆医院的实验数据,上海东方肝胆医院的实验数据,大样本 临床case-control 验证HCC 313胆管癌 83转移性肝癌 29 肝血管瘤 31肝硬化 75健康对照 194合计 725,上海东方肝胆医院的实验数据,上海东方肝胆医院的实验数据,HCC肿瘤大小与肿瘤标志物阳性率(%)的关系,PIVKA-II,AFP,(Yong-Hyun Baek,2009),手术切除 局部切除
9、超声引导下经皮肝穿刺酒精注射术（PEIT）射频消融术（RFA）肝动脉栓塞（TACE）化疗-索拉非尼 放疗(离子束)移植,HCC的治疗,BCLC分类和治疗路径,HCC,支持性治疗,索拉非尼,TACE,根除性治疗,A-C期,早期(A),中期(B),进展期(C),终末期(D),极早期(0),0期,D期,西方国家,日本,30%,20%,40%,10%,62%,32%,6%,(M.Kudo,Liver Cancer;1:141,2012),Barcelona Clinic Liver Classification,日本的经验和欧洲的报告,欧洲专家组的策略建议，目的为通过优化病毒性肝炎的管理更好地控制肝癌
10、。,日本在1980年推出其为HCC患者制定的筛查方案，那时HCC患者的5年生存率为5.1%。随着筛查方案的推行和HCC治疗方面取得的进展，在过去的15年里，HCC患者的生存率从5.1%提高到42.7%。,手术前和手术两周后血中PIVKA-II的变化,PIVKA-II,AFP,HCC患者肝部分切除前PIVKA-II水平与存活率的关系,(%),肝切除后的年数,肝脏移植前PIVKA-II水平与HCC复发的关系,(K.Miyatani,2011),移植后的年数,HCC患者肝部分切除后PIVKA II和AFP的变化,(K.Miyatani:Rinsho&Kenkyu 88:969-973,2011),AFP,PIVKA-II,肿瘤标志物水平,0,100,200,300,400,500,最初,术后,6个月,12个月,18个月,24个月,时间,HCC患者肝脏移植后PIVKA-II和AFP的变化,1,2,3,4,(y),肝移植,肝切除,TACE,TACE,(K.Miyatani:Rinsho&Kenkyu 88:969-973,2011),PIVKA-II对于HCC的管理是一个非常有用的肿瘤标志物,
