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1、第10章 中药注射剂,Injections of Chinese herbal medicines,概述热原注射剂的溶剂注射剂的附加剂注射剂的制备质量控制其他输液剂与血浆代用液粉针剂眼用溶液,10.1,概 述,注射剂含义,注射剂/针剂 Injection药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液和混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩溶液,注射剂特点,吸收快、药效迅速适于不能口服的患者适于不宜口服的药物可产生定位作用局部注射 局部作用缺点：使用不便，疼痛，工艺复杂，要求高，一定的危险性,发展概况1,1930s 柴胡注射液1954 武汉制药厂批量生产1950-1960 板蓝根等1977
2、 Ch.P.23个品种2000 Ch.P.第一个冻干粉针2005,注射用双黄连 Ch.P.2000(1)P503 Ch.P.2005,发展概况2,制备工艺新技术的应用膜分离技术大孔树脂技术质量控制 指纹图谱的实施SFDA 关于印发中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行)的通知 2000.8.15 中药注射剂到2004年底必须实行指纹图谱标准管理,分 类,按分散体系溶液型水溶液：常用油溶液：一般仅供肌内注射混悬液型乳浊液型固体粉末型（粉针）,按给药途径,静脉注射：注射量大非静脉注射皮内：表皮与真皮之间 0.2mL以下皮下：真皮与肌肉之间 1-2mL肌内：肌肉组织 5mL以下脊椎腔：10mL以下不
3、得有任何微粒/水溶液不得添加抑菌剂pH5.0-8.0,质量要求,无菌无热原澄明度pH值：与体液接近渗透压：等渗/张安全性稳定性其他：鞣质/蛋白质等,10.2,热原Pyrogen,含义与组成,广义能引起恒温动物体温异常升高的物质狭义微生物代谢产生、能引起恒温体温动物异常升高的致热物质，内毒素组成磷脂、脂多糖和蛋白质组成的高分子复合物因菌种不同而变化G-杆菌最强 G+球菌最弱,基本性质,水溶性不挥发耐热：180/3-4h；250/30-45min滤过性：1-5nm可吸附性：可被强酸、强碱、氧化剂破坏,污染途径,原辅料溶剂原辅料生产器具设备制备过程与环境使用过程注射器具等污染,除去方法,除去液体中热
4、原吸附：活性碳离子交换：阴离子交换树脂凝胶滤过（分子筛滤过）：小分子被阻滞超滤：反渗透法,活性碳,除热原0.1-0.5%（+硅藻土增效）煮沸，搅拌15min脱色助滤注意对药液中成分的吸附,除去容器上热原,高温法180/2h250/30min酸碱破坏强酸、强碱洗液重铬酸钾+浓硫酸,检查方法,化学方法：无无恒定的MW，无法得到标准对照品生物测定法：常用家兔致热实验法：药典法定方法一定剂量的药品，iv规定时间内家兔体温变化灵敏度：0.001ug内毒素,鲎试验法 Limulus amebocyte lysate(LAL)test,原理鲎试剂+细菌内毒素 凝聚反应鲎试剂：东方鲎的血液变形细胞溶解物的冻干
5、品其中有能被内毒素激活的凝固酶原/蛋白原方法敏感灵敏度：0.0001ug内毒素对G-以外的内毒素不敏感,10.3,注射剂的溶剂,注射溶剂,水质量要求制备贮存注射用油其他溶剂,注射用水质量要求,蒸馏水pH值氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、氨盐等二氧化碳、易氧化物、不挥发物重金属等热原,原水的预处理,滤过吸附砂滤、活性炭等凝聚澄清明矾硫酸铝碱式氯化铝石灰高锰酸钾石灰pH8+1%高锰酸钾(1-5ml/10L)+1-2%硫酸锰除去Ca2+Mg2+HCO3-降低水硬度,石灰高锰酸钾法,酸性时 2KMnO4+6H+2Mn2+2K+5O+3H2O 对树脂交换不利，故加石灰使成碱性反应中/弱碱性时 2KMnO4
6、+3H2O 2MnO(OH)2+2KOH+3O 还原除去过量的 KMnO4 避免树脂的氧化裂解 2KMnO4+3MnSO4+7H2O 5MnO(OH)2+K2SO4+KOH+2H2SO4,原水的净化,离子交换阳离子交换树脂 RSO3-H+/RSO3-Na+阴离子交换树脂 R-N+(CH3)3OH-/R-N+(CH3)3Cl-混合床：阳离子树脂排在首位水的化学纯度高、设备简单、节约燃料、成本低电渗析依靠外场使水中离子发生迁移，并通过具有选择透过性阴、阳离子交换膜使水净化不适于不带电荷的杂质经济常与离子交换法联用,注射用水的制备,蒸馏法Ch.P.塔式蒸馏水器常用亭式蒸馏水器效率低多效蒸馏水器高效节
7、能,列管式多效蒸馏水机,塔式蒸馏水器,注射用水的制备,反渗透法/逆渗透(Reverse Osmosist,RO)反渗透/逆渗透，是用足够的压力使溶液中的溶剂(通常指水)通过反渗透膜(或称半透膜)分离出来，因为它和自然渗透的方向相反1960年代发展起来的一项高新膜分离技术，它能有效去除水中的杂质广泛应用于海水或苦咸水淡化，医药用纯水，食品饮用纯水及生物工程耗能低、无污染、工艺简单、出水水质高、操控简便,渗透与反渗透,水分子扩散经过半透膜进入浓溶液侧以平衡溶液的离子强度,施加超过渗透压的反向压力,注射用水的制备,综合法电渗析离子交换多效蒸馏水器,注射用水的保存,80以上保温65以上保温循环4以下贮
8、存可灭菌注射剂使用的注射用水在80以上保温下的贮存时间不宜超过12小时,录像,药用纯水制备/离子交换柱注射用水制备,注射用油,水不溶性药物要求缓慢释放而呈长效作用者麻油、茶油、花生油、玉米油等,注射用油,质量要求对人体无害、能被肌体吸收代谢无异味、无酸败色泽：不得深于黄色6号标准比色液10 时应保持澄明皂化值：185-200碘值：79-128酸值：不大于0.56,注射用油质量指标,其他注射用溶剂,乙醇甘油丙二醇聚乙二醇,10.4,注射剂的附加剂,增加主药溶解度：增溶剂/助溶剂,聚山梨酯-80（TWEEN-80)0.5-1%有降压作用和轻微溶血作用配伍禁忌：有机醇类抑菌剂/酚性成分等胆汁0.5-
9、1%pH6.5以上稳定甘油15-20%作溶剂,帮助混悬与乳化：混悬剂/乳化剂,Tween-80 脱水山梨醇脂肪酸酯类Span-80 聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类Pluronic F68 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物Lecithin 卵磷脂Soybean lecithin 豆磷脂,防止氧化,抗氧剂惰性气体N2CO2金属络合剂EDTA/EDTA-Na2 0.03-0.05%,抗氧剂,还原剂氧化电势比主药低，先与氧作用，而保持药物稳定。水溶性抗氧剂亚硫酸氢钠NaHSO3、焦亚硫酸钠Na2S2O5、亚硫酸钠Na2SO3、干燥亚硫酸钠、硫代硫酸钠Na2S2O3、抗坏血酸、甲硫氨酸（蛋氨酸）、硫脲、乙二胺四醋酸
10、二钠（EDTA-Na2）、磷酸、枸橼酸等。油溶性抗氧剂叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、二丁基苯酚（BHT）、去甲双氢愈创木酸（CDGA）、生育酚(Vitamin E)等。,抑菌剂,防止制备过程和使用过程中微生物污染多剂量注射剂、无菌操作法制备者静脉注射剂/脊椎腔注射剂不得加入,常用抑菌剂,调节pH,一般要求pH4.0-9.0酸碱缓冲液,减轻疼痛,苯甲醇1-2%，兼抑菌，吸收差，产生硬块，影响吸收盐酸普鲁卡因0.2-1%，作用时间短，有过敏反应三氯叔丁醇0.3-1%，兼抑菌盐酸利多卡因0.2-0.5%，止痛作用较强、持久，过敏反应率低,调节渗透压,正常人血浆渗透压7.4 atm?kPa,等渗溶液,
11、与血浆渗透压相等的溶液0.9%NaCl溶液5%葡萄糖溶液,冰点降低数据法,血浆冰点-0.52 W=(0.52-a)/b W 配成等渗所需加入调节剂的量a 调整前溶液的冰点下降度b 等渗调节剂1%(g/ml)溶液的冰点下降度实例Page247-248,氯化钠等渗当量法,氯化钠等渗当量E1g药物呈现的等渗效应相当于氯化钠的克数X=0.009V-G1E1-G2E2-X Vml药液中应加氯化钠的克数G 药液中溶质的克数E G的氯化钠等渗当量,等渗与等张,等渗与血浆渗透压相等物理化学概念,等张与红细胞膜张力相等生物学概念,10.5 注射剂制备,印字包装,配液,灭菌,灌封,滤过,附加剂,药物,溶剂,质检,
12、圆口,切割,干燥,安瓿,工艺关键1：提取、分离、精制,水提醇沉（水醇法）醇沉水提（醇水法）蒸馏双提法蒸馏法+水醇法超滤用于分子分离的膜滤过方法,水提醇沉（水醇法）,利用有效成分和杂质在水和醇中溶解度的差异进行分离不同浓度的乙醇沉淀的物质乙醇浓度（%）可沉淀的物质5060淀粉等75蛋白质等80蛋白质，多糖，无机盐等,醇沉水提（醇水法）,乙醇提取可减少粘液质、淀粉、蛋白质等杂质的浸出，同时在乙醇中溶解度大而在水中溶解度小的杂质则可沉淀除去。乙醇浓度与相关成分提取的关系乙醇浓度（%）能提出的成分90挥发油，树脂，7080生物碱盐及部分生物碱6070苷类45鞣质2035 水溶性成分,蒸馏,有效成分为挥
13、发油或其它挥发性成分,超临界流体萃取技术Supercritical Fluid Extraction，SFE,超临界流体扩散系数、粘度和密度介于气体和液体之间扩散系数约为液体的100倍，而粘度约小100倍较液体溶剂易于穿透到样品介质中提取速度明显快于液体溶剂的提取速度密度接近于液体，故有与液体相似的溶剂特点溶质在超临界流体中的溶解度与流体的密度呈正向相关通过改变压力和温度来调整超临界流体的密度，便能溶解不同类型的化合物，达到选择性提取、分离各类化合物的目的,SFE,常规有机溶剂提取替代技术高效、节能、操作温度低无溶剂残留在天然产物的提取方面得到极大的关注已用于提取生物碱、黄酮、皂苷、萜类等活性
14、天然产物,双提法,蒸馏法+水醇法挥发性成分+非挥发性成分,膜分离技术,新型分离技术利用经特殊制造的具有选择透过性的薄膜，在外力（如膜两侧的压力差、浓度差、电位差等）推动下对混合物进行分离、分级、提纯和浓缩等操作，以获取需要的产品既可用于液体混合物的分离，也可用于气体混合物的分离,膜分离发展历程,微滤（microfiltration）1925电渗析（electro-dialysis）1950 反渗透（reverse osmosis）1965透析（dialysis）1965 超滤（ultrafiltration）1970 控制释放（control release）1975 气体分离（gas sep
15、aration）1980 渗透汽化（pervaporation）1990,超滤,用于分子分离的膜滤过方法中药有效成分一般为MW1000以下鞣质/淀粉/树脂/蛋白质等无效成分多为大分子,大孔吸附树脂分离技术,利用大孔吸附树脂的多孔结构和选择性吸附功能从中药提取液中分离精制有效成分或有效部位,大孔吸附树脂macroporous absorption resin,由聚合单体和交联剂、致孔剂、分散剂等经聚合反应制备而成干燥状态下其内部具有较高的孔隙率，且孔径较大，在101000nm之间与凝胶树脂的孔结构不同，属于物理永久性孔，不象凝胶树脂的空隙（孔径一般都小于5nm，称为化学孔）只有在加水膨胀之后才出
16、现比表面积较大、交换速度较快、机械强度高、抗污染能力强、热稳定好，在水和非水溶液中都能使用,工艺关键2,鞣质的除去,鞣质Tannin,多元酚的衍生物存在于植物的茎、叶、根、皮及果实中水溶性、醇溶性、还原性酸、酶、强氧化剂和加热时可生成水不溶性物质注射剂中的鞣质澄明度注射后肌肉组织硬块、刺激疼痛,除去鞣质的方法,明胶沉淀鞣质+明胶沉淀(pH4-5时反应最完全）2-5%明胶溶液75%乙醇除掉过量明胶醇溶液调节pH（碱性醇沉法）鞣质+碱盐高浓度乙醇中沉淀80%以上+pH8.0聚酰胺吸附酰胺键对酚类化合物的吸附作用其他方法酸性水溶液沉淀、铅盐沉淀等,注射容器的处理,安瓿(Ampule)切割圆口洗涤灌水
17、煎煮稀酸干燥灭菌干燥120-140/2h灭菌150-170/2h,配液、滤过与灌封,配液稀配法直接配成所需浓度适合于质量较好的原料浓配法可除去部分在高浓度溶液中不溶解的杂质适合于溶解后澄明度较差的原料滤过初滤精滤灌封,灭菌与检漏,湿热灭菌1-5ml 100/30min10-20ml 100/45min检漏抽气使真空度达到85.12-90.44kPa有色溶液：0.05%曙红或酸性大红,录像,水针生产输液生产,10.6,注射剂的质量控制,鱼腥草注射剂事件,2006.6.1SFDA关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的通告（国食药监安2006218号）鱼腥草注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液
18、、炎毒清注射液、新鱼腥草素钠氯化钠注射液、新鱼腥草素钠注射液、注射用新鱼腥草素钠暂停使用、同时暂停受理和审批相关各类注册申请国家药品不良反应监测中心过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心急、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应，甚至死亡,国食药监办2006461号关于鱼腥草注射液等7个注射剂有关处理决定的通知,给药途径为肌内注射的含鱼腥草或新鱼腥草素钠注射剂，生产企业在完成以下工作后可以申请恢复本企业品种的使用按国家局统一组织修订的说明书样稿，规范完善说明书中安全性及其他相关内容按照药品生产质量管理规范组织生产，加强生产过程的质量控制指定专门机构或人员负责药品不良反应报告和监测工作，建立健全药品不良反
19、应报告、调查、分析、评价和处理的规章制度。原料药材应当是鲜鱼腥草，应固定产地，并严格按照国家局批准的生产工艺组织生产。研究改进新鱼腥草素钠含量测定方法，提高质量控制标准，并进行稳定性研究,国食药监办2006461号关于鱼腥草注射液等7个注射剂有关处理决定的通知,给药途径为静脉滴注的含鱼腥草或新鱼腥草素钠注射剂，还须针对临床使用中存在的安全性问题开展深入的研究工作。国家局将根据再评价结论，依法做出处理决定国家局委托国家食品药品监督管理局药品评价中心受理企业恢复使用的申请，组织对申请资料进行审查，对生产情况和条件进行现场核查。符合恢复使用相关要求的，国家局将及时予以公布已上市品种由药品生产企业收回
20、。通过国家局批准恢复使用的品种，在有效期内的，经检验合格，更换说明书和包装标签(不得更改生产批号)后，可以销售使用,关于鱼腥草注射液说明书修订样稿征求意见通知,根据关于鱼腥草注射液等7个注射剂有关处理决定的通知（国食药监办2006461号）有关要求国家药典委员会组织国家局药品评价中心、国家局药品审评中心等有关单位及部分中医药专家，就规范鱼腥草注射液说明书进行专题讨论，形成鱼腥草注射液说明书修订样稿,2001年以來雙黃連注射液、葛根素注射液、參麥注射劑、魚腥草注射液、蓮必治注射液等多种中藥注射劑的不良反應2005全國的不良反應共有17万例，其中中藥占14而在這14中由于中藥注射劑引起的占75左右
21、 2005.12.29SFDA关于加强葛根素注射剂管理的通知加强管理，并暂停受理葛根素注射剂的已有国家标准药品的注册申请葛根素注射剂与急性血管内溶血的相关性,注射剂不良反应,质量控制：杂质/异物检查,色泽pH值蛋白质鞣质重金属:10ppm以下砷盐:5ppm以下草酸盐钾离子炽灼残渣,质量控制：安全性检查,急性毒性刺激性溶血试验过敏试验,质量控制：成分含量检查,总固体物有效成分/部位以有效成分/部位投料，可测量不低于总固体量70%（静脉注射剂则为80%）指标成分以药材/总提物投料，可测成分总量不低于总固体量20%（静脉注射剂则为25%）含量表示方法标示量的上下限有效成分/部位以限量标示以净药材为组
22、分有毒成分限量,中药有效部位指当一味中药或或复方中药提取物中的一类化学成分的含量达到总提取物的50%以上(注射剂级别一般要求80%以上)，而且这一类已知化学成分被认为是已知有效成分，该类成分的混合体即被认为是有效部位,质量控制：中药注射剂的指纹图谱,SFDA 关于印发中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行)的通知 2000.8.15 中药注射剂到2004年底必须实行指纹图谱标准管理,【红参指纹图谱】,蜂王浆亲水性供试品溶液的典型指纹图谱,天士力复方丹参滴丸,质量控制：中药注射剂的指纹图谱,中药化学成分指纹图谱中药经适当处理后，采用一定的分析手段，得到的能够包含该中药特征信息、表示该中药特性，并
23、反映其内在质量的稳定的图谱色谱/光谱图,非指纹模式的缺陷,不能全面反映中药成分体系、体现中药整体质量难以准确地表达中药的整体功能不能有效反映中药制备过程中成分的相互作用,中药指纹图谱的特性,整体性全面信息特征性选择性/差异性模糊性相似性稳定性重现性,10.7 输液,含义由静脉滴注输入体内的大剂量注射液种类电解质输液：补充水分、电解质，纠正酸碱平衡营养输液补充热量、蛋白质和脂肪酸、水分等胶体输液血液循环系统保留时间长增加血容量、维持血压,输液的配制方法,浓配法配成药物浓溶液 活性炭吸附处理 滤过 稀释除去高浓度溶液中不溶解的杂质适于溶解后澄明度较差的原料实例：5%葡萄糖Page281稀配法直接配
24、成所需浓度 活性炭吸附滤过 灌装,输液剂质量要求,pH力求接近血液等渗或偏高渗不得有任何可见异物无菌、无热原不得添加任何抑菌剂,10.8 血浆代用液,血浆代用液/血浆扩张剂与血浆等渗而无毒的胶体溶液维持血液/增加血容量不能代替全血质量要求等渗血液循环系统保留时间长，T1/2 5-7h无蓄积性质稳定，耐受高温灭菌,血浆代用液,高分子聚合物多糖类右旋糖酐蛋白质类变性明胶合成高分子聚合物PVP,粉针剂,含义注射用无菌粉末水中不稳定、易分解、生物制品制备 无菌粉末直接分装无菌溶液冷冻干燥,混悬型注射剂,不稳定体系符合一般注射剂要求颗粒大小要求应小于15um15-20um不超过10%静脉注射2um以下者
25、占99%,乳浊液型注射剂,分散相微粒110um静脉注射 不超过1um,10.9 滴眼剂 Eye Drops,直接用于眼部液体制剂水溶液胶体溶液混悬液局部作用杀菌/消炎/收敛/缩瞳/麻醉,影响眼部吸收因素,流失外周血管消除药物性质制剂黏度,质量要求,pH值 pH5.0-9.0渗透压 0.6-1.5%NaCl无菌澄明度黏度,附加剂pH调节剂渗透压调节剂抑菌剂抗氧剂增溶剂，助溶剂制备溶解法,小结,概述：掌握注射剂/输液剂含义、特点、质量要求热原：掌握性质、污染途径、除去方法、检查方法注射剂的溶剂：熟悉种类/质量要求、注射用水的制备注射剂的附加剂：熟悉种类/性质/用法注射剂的制备：掌握制备工艺过程及技术关键质量控制：熟悉质量要求、质量问题/解决方法，掌握指纹图谱的概念及其意义输液剂与血浆代用液：了解粉针剂：了解眼用溶液：了解,
