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1、糖尿病基础与临床进展及思考,DM流行病学现状病因学与发病机制研究并发症研究进展重视合并症研究DM诊断与分型治疗,20世纪40年代Joslin在美国首开糖尿病流行病学调查先河通过糖尿病流行病学调查，明确糖尿病患病率、诊断率等，一方面提高认识，另一方面可通过数字影响公共卫生政策，对糖尿病防治具有重要推动作用,糖尿病及其并发症的流行病学,我国DM主要是T2DM患病率急剧升高,T2DM患病率：1979：1.00 1996：3.21 2002：4.37 年增 0.1以上,全国约4000万*2002年卫生部组织的全国调查显示大城市20岁以上人群糖尿病患病率已达6.4%2004年上海等大城市DM患病率甚至已
2、达10%,*中国糖尿病防治指南,我国DM患病率仍处于升高趋势，人群日益庞大,且存在诊断率低、达标率低等特点，DM防治形势严峻，任重而道远。,病因学研究,糖尿病的遗传学病因研究是热点也是难点 糖尿病特别是T2DM具有十分复杂的异质性，往往是多基因与环境综合作用的结果，其遗传学研究面临巨大挑战。研究成果：发现多个单基因突变糖尿病，例如各型MODY及线粒体糖尿病等；发现一些DM相关的染色体位点其它进展不大,如何突破糖尿病遗传学研究的困局？关键是采取新的研究策略 采用大样本、分层、前瞻性研究 及多基因相互作用研究 引入更多的流行病学实验设计理念和方法,DM发病机制及病理生理,发病机制：两条主旋律，IR
3、与B细胞功能缺陷T1DM是B细胞破坏，B细胞功能丧失 对于免疫机制导致T1DM患者胰岛细胞破坏和T1DM的发生原因，至今仍不很明确，存在很多争论及盲点T2DM的发病共同机制是B细胞功能缺陷对IR的失代偿,胰岛素敏感性与B细胞功能间存在相互依赖互动式的双曲线关系,2 型糖尿病的发病机制:从曲线跌落,Bergman RN.Diabetes,1989;38:1512-1527.,胰岛素抵抗:病因与机制,遗传因素,环境因素,少见突变胰岛素受体葡萄糖转运子信号蛋白常见形式大量未经确认的,较少运动饮食过量老龄化用药高血糖FFA升高,胰岛素抵抗,细胞功能受损的原因与机制,遗传背景缺陷多基因胰岛素分泌损害b细
4、胞发育不良,高糖毒性细胞中胰淀素和甘油三酯沉积,胰岛素抵抗的持续压力,炎症因子高脂毒性,细胞自身胰岛素抵抗,细胞由代偿到失代偿到逐渐衰竭,细胞凋亡,T2DM发病机制相关的新观点与概念,脂毒性糖毒性糖脂病糖胖病B细胞自身的IRT2DM与炎症,脂毒性与糖毒性作用环节,肝糖输出和,周边组织利用糖能力,胰岛素分泌功能不全,胰岛素分泌,组织对胰岛素反应,高血糖血症,1.肥胖2.家族史3.不良生活习惯,糖毒性,FFA,脂毒性,糖脂病(diabetes mellipitus),糖脂病(diabetes mellipitus)是糖尿病的新概念以及新术语,脂代谢异常是T2DM的发病机理中的原发事件。这一概念的提
5、出刷新了T2DM的发病机理，对T2DM的防治策略产生深远影响。,糖尿病肥胖病（diabesity),肥胖与T2DM的发生发展关系密切，均是胰岛素抵抗综合征的重要部分。肥胖的致糖尿病作用及增加心血管危险性是通过IR机制，可以使脂肪异位沉积，引起脂胰、脂肝、脂心等，即所谓“脂毒性”（lipotoxicity)。在此基础上提出糖尿病肥胖病新概念。,细胞自身胰岛素抵抗的研究,细胞同样是胰岛素的作用靶点，专一性剔除胰岛细胞自身的胰岛素受体的小鼠，在葡萄糖刺激下，第一时相胰岛素分泌完全缺失，第二相胰岛素分泌也较为迟钝，酷似2型糖尿病中的细胞缺陷。这一研究表明完整的胰岛素信号系统为细胞本身分泌胰岛素功能所必
6、需，提示细胞水平的胰岛素抵抗日久也会引起胰岛素分泌下降，从而有可能以一元论：胰岛素抵抗来解释2型糖尿病的发病机制及自然病程。,T2DM一种慢性炎症性疾病,炎症在T2DM发病中可能的机制炎症因子通过干扰胰岛素信号通路诱发IR细胞因子通过炎症过秤损伤B细胞功能炎症与T2DM血管并发症T2DM大血管病变主要是指动脉粥样硬化在对动脉粥样硬化机制的研究中已证实其是一种慢性炎症性疾病。,糖尿病并发症的发病机制,糖尿病并发症的发生与高血糖、高血压、血脂紊乱、吸烟及遗传背景等有关既往认为高血糖通过以下途径引起组织器官损害多元醇通路活性增加、AGEs（终末糖基化产物）形成增加、PKC（蛋白激酶C）的激活、己糖胺
7、通路活性增加Brownlee，ADA 2004年Banting 奖获得者提出糖尿病并发症发病的统一机制学说,高血糖导致组织损害的统一机制学说,氧化应激通过多种途径造成细胞损伤,线粒体电子传递链过氧化物的产生过量,高血糖,多元醇途径激活,AGE增加,PKC激活,己糖胺途径激活,器官组织损伤,4大经典途径,统一机制学说,在体外实验中，应用解偶联蛋白1（UCP-1）、锰超氧化物歧化酶（Mn SOD）等方法使线粒体中的超阳阴离子水平恢复正常，可以抑制抑制PKC的激活、果糖胺的生成、AGE的形成和山梨醇的聚积。,DM合并症研究受到重视,MS以中心性肥胖、高血糖、高血压及血脂异常为主要特征，以胰岛素抵抗为
8、共同病理生理基础的临床症候群。代谢综合征已成为当今世界的重大健康问题存在多个诊断标准，如WHO,ATPIII2004年4月，中华医学会糖尿病学分会提出我国人群的代谢综合征诊断标准，依据新标准目前我国城市社区20岁以上成人代谢综合征的患病率为14%-16%,代谢综合征（MS）,肥胖,糖尿病的流行与全球性的肥胖危机有密切关系。儿童及青少年糖尿病与肥胖的关系更为密切。肥胖是由于能量平衡失调，致使脂肪容量增多的状态，常伴胰岛素抵抗、血脂异常、血液高凝及低度炎症状态，是发展为T2DM和心血管疾病的重要危险因子。,脂肪细胞内分泌功能受到重视,多种脂肪细胞因子的发现及其作用机制的深入研究是近年肥胖、糖尿病研
9、究领域的热点和亮点。与炎症、胰岛素抵抗及细胞功能紊乱均有密切关系，如TNF-、IL-6、FFA等可降低胰岛素信号传导，而脂联素则可增加胰岛素敏感性并刺激胰岛素分泌。,将血糖代谢异常置于更广阔的代谢相关背景包括肥胖、血脂异常等状况下，将更有利于认识DM的本质及其危害，有利于更好的控制DM及减轻其危害。,DM分型 日趋完善全面,1965 WHO第一次分型报告1980 WHO分型1985 WHO分型1997 ADA 和 1999 WHO分型,能更明确的反映各种糖尿病的病因及发病机制，有助于指导诊断与治疗,DM的分型日趋完善全面,新分型中原属于2型糖尿病的MODY等被归于特异性DM，反映了人们对单基因
10、突变DM的进一步认识新分型提出IFG、IGR的概念IFG与 IGT 都是糖尿病前期状态，但其代表了不同的病理生理学特点，IFG与基础胰岛素分泌缺陷和肝脏胰岛素抵抗更相关，而IGT与外周组织（脂肪、肌肉等）胰岛素抵抗和胰岛细胞早时相分泌缺陷关系更密切,DM诊断更加严格细化,1997ADA首先将FPG切点从7.8降到7.0提高了DM诊断的敏感性，更适于筛查，经济方便，重复性好但仍存在对糖尿病患病的低估现象2003年11月，ADA下调IFG切割点，从6.1mmol/L降至5.6mmol/L,高血糖诊断标准的调节,IFH 单纯性空腹高血糖,CH,I-IFG 单纯性空腹血糖受损,IFG+IGT,IPH单
11、纯性负荷后高血糖,I-IGT单纯性糖耐量低减,FPG(mmol/l),2hr PPG(mmol/l),复合性高血糖,5.6,对糖尿病及糖调节受损（IGR）诊断标准的不断修订，反映了对高血糖危害认识的逐渐深入在糖尿病广泛流行的社会背景下，这一修订有利于糖尿病的早期诊断和早期治疗，有利于防治心脑血管病变,糖尿病的诊断由血糖水平确定，其判为正常或异常的分割点则是人为制定，主要是依据血糖水平对人类健康的危害程度。随着血糖水平对人类健康影响研究的深化，对糖尿病诊断标准中的血糖水平分割点会不断进行修正。,DM治疗新理念,UKPDS与DDCT等大规模循证医学实验结果及基础研究的进步已深刻影响了糖尿病治疗理念
12、强化治疗与达标治疗超越血糖，综合治疗，控制多种危险因素重视新的危险因素：低度慢性炎症、微量白蛋白尿、高同型半胱氨酸血症等强调联合用药,DM治疗新理念,更加强调B细胞功能在控制血糖上的地位降低高糖毒性，B细胞休息理论调整B细胞分泌模式控制血糖保存B细胞，持久控制血糖从保护B细胞角度，重新定义磺脲药继发失效,DM治疗药物与方法,口服降糖药物选择多样化磺脲类 新一代药物 格列美脲双胍类 肠溶，缓释糖苷酶抑制剂氨基酸衍生物SZD类,DM治疗药物与方法,胰岛素动物胰岛素 纯度提高NPH，PZI，预混 剂型更丰富基因工程人胰岛素 免疫原性更小胰岛素类似物：超短效，长效更好的模拟生理胰岛素分泌注射系统注射器
13、 笔式注射器 特充 胰岛素泵,胰腺、胰岛移植,临床胰岛移植2003年，美国胰岛移植网络组织共对36例患者进行了胰岛移植，成功率极高。Ryan等人发明了胰岛评分（islet score）来评价胰岛移植的成功性。克服胰岛移植中免疫排斥反应的新策略新型免疫抑制剂的应用：如西罗莫司等移植的胰岛细胞免受破坏的保护措施：如免疫隔离微囊化技术、基因工程方法修饰细胞使其携带免疫保护基因等。提高胰岛供体的数量和质量胚胎或成体干细胞的诱导分化及异源胰岛的利用,展望未来：希望与挑战并存,当前糖尿病研究日趋深入 对糖尿病危害的认识日趋理性 分型诊断日趋细化治疗手段日趋丰富对糖尿病早期预防日趋重视,预示光明未来:彻底消
14、除糖尿病之痛,糖尿病中的抗炎治疗,越来越多的研究提示2型糖尿病不仅是血糖紊乱的过程，还是一种炎症性疾病。在遗传背景下，高热量摄入、肥胖等均可导致氧化应激增加，免疫系统的激活从而产生各种炎症因子，如TNF-、IL-6、IL-1、CRP等，诱导胰岛素抵抗并影响细胞的功能，在大血管并发症的发生发展中起到重要作用。因此针对降低炎症状态的抗炎治疗也成为全面控制代谢紊乱，预防及治疗2型糖尿病大血管并发症的新策略。,抗炎治疗,炎症及炎性细胞因子对胰岛素抵抗和细胞功能紊乱有重要作用，供选的抗炎药物包括他汀类药物阿司匹林抗氧化剂噻唑烷二酮类胰岛素,糖尿病中的抗氧化治疗,经典抗氧化剂维生素E仅针对已形成的脂质过氧
15、化物，对O 2-所致的其它后果无影响，对糖尿病并发症并无保护作用。新型小分子复合物SOD或过氧化氢酶、L-丙酰肉毒碱、硫辛酸等显示出改善线粒体功能，保护内皮细胞，改善神经传导速度等作用。临床疗效及安全性有待进一步验证。目前临床应用的TZDs、他汀类、ACEI类药物均具有一定的胞内抗氧化剂活性，对神经病变、视网膜病变、血管并发症等具有保护作用。,新药物,胰高糖素样肽（GLP-1）及其类似物进食后自肠道释放，可促进葡萄糖等营养物诱发的胰岛素分泌、抑制胰高糖素的分泌，减慢胃排空。在外周靶组织可促进肝脏和肌肉合成糖原及促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取等。研究表明，Exenatide等 人工合成GLP-1类似
16、物可降低血糖，减轻体重。在动物实验中，还发现其可诱导产生新的分泌胰岛素的细胞。GLP-1的降解酶DPP-的抑制剂也是目前研究的热点,新药物,PPAR-，PPAR-双受体激动剂通过激活PPAR-受体，有效的降低瘦素水平，升高脂联素水平，抑制TNF-等致IR细胞因子的生成PPAR-受体参与肝细胞脂肪酸氧化和肌肉细胞脂代谢，活化后，使胆固醇向肝脏的转运增加，TG含量减少，并改善机体的高凝状态,C肽研究发现，C肽是一种具有多种生物学活性的多肽类激素，可与特异性受体结合，通过激活细胞内Na+-K+ATP酶和NO合成酶等发挥激素样作用。动物实验和临床研究均证实，1型糖尿病者中联合补充胰岛素和C肽后，可以减
17、轻和延缓肾脏、神经、心血管等慢性并发症的发生和发展，为糖尿病治疗提供了新的思路。,正在研究的其他抗糖尿病药物,主要针对胰岛素抵抗的糖尿病治疗药物包括PPARs激动剂（PPAR-激动剂、PPAR-激动剂、dual PPARs激动剂、PanPPARs激动剂）RAS系统抑制剂（ACEI和ARB）神经肽Y 拮抗剂-3 肾上腺素能受体激动剂 蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂 大麻素受体拮抗剂主要针对胰岛素绝对不足的治疗药物 环核苷酸磷酸二酯酶抑制剂、嘌呤能（P2Y）受体激动剂，肠促胰岛素激素（incretin）胰高糖素拮抗剂 垂体腺苷酸环化酶激活剂等,糖尿病并发症的新靶点,氧自由基清除剂右旋硫辛酸（可阻断肾
18、小球系膜基质增生）超氧化物歧化酶或催化类似物（可预防糖尿病肾病）代谢信号通道阻断剂VitB1衍生物（激活转羟乙醛酶，减少甘油醛和6磷酸果糖的形成，减少AGE和PKC途径损害；苯磷硫胺可阻断视网膜病变）PARP抑制剂（可全面阻断4大代谢途径）,糖尿病未来的治疗展望,21世纪糖尿病治疗的主要特征：基因治疗个体化治疗再生治疗,基因治疗,替代基因治疗：将一段能分泌胰岛素的基因导入患病个体体内，来弥补和纠正胰岛素的缺乏。免疫基因治疗：主要适用于1型糖尿病。将能够分泌抗炎细胞因子的基因导入机体，减轻免疫对细胞的损伤。调节基因治疗：在胰岛细胞发生、发育、分裂的过程中，需大量因子进行调节。将分泌这些因子的基因
19、导入体内，促进细胞的发育和成熟。,再生治疗,干细胞技术为糖尿病的治疗带来了希望胰腺干细胞可在体外特定的条件下，经复制、诱导和分化为能够分泌胰岛素的细胞，为糖尿病的移植治疗提供了重要细胞来源。间充质干细胞可诱导分化为血管、骨组织等，为糖尿病的并发症治疗提供了新途径。,个体化治疗,葡萄糖稳态:是指机体将血糖维持在原有水平的机制。稳态应变：是指机体在慢性应激（包括血糖应激）下努力维持健康的反应机制。稳态应变说明机体存在着一种对慢性应激主动适应的过程。在应激的不断作用下，机体通过器官功能调整达到一个新的稳定境界，此时的稳态已不是原来的状态或水平。在2型糖尿病治疗中，不同的个体存在着不同的葡萄糖稳态。掌握细胞功能紊乱和胰岛素抵抗对不同个体的葡萄糖稳态的贡献比例，是糖尿病个体化治疗的理论基础。,糖尿病研究治疗中仍存在的问题,努力改变当前糖尿病低诊断率，低达标率重视2型糖尿病人群的异质性问题重视IR的异质性问题若单IR和B细胞功能这两种核心病理生理特点进行DM的分类是否更有利于治疗？T2DM的发生机制是否有免疫因素参与？氧化应激的统一机制学说能在多大程度上解释并发症的发生，针对该学说的抗氧化治疗效果如何？如何逆转随DM病程进展持续衰退的B细胞功能？,
