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1、降脂药物联合应用现状与评价,赵水平中南大学湘雅二医院,现有降脂药物,烟酸贝特类他汀类胆固醇吸收抑制剂,胆酸螯合剂鱼油制剂普罗布考中药及其他,联合用药的优势,降脂疗效显著提高不良反应发生率低治疗费用明显减少患者依从性可改善,调脂药物联合应用探索,他汀加贝特类他汀类+胆固醇吸收抑制剂他汀类+烟酸,他汀与贝特联合应用调脂疗效好,降低胆固醇和LDL-C更显著更有效降低甘油三酯能明显升高HDL-C可使LDL颗粒增大,Sponsored by the National Heart,Lung,and Blood Institute,ACCORD：Action to Control Cardiovascula
2、r Risk in Diabetes,控制糖尿病心血管风险的行动评估5,500名2型糖尿病患者联合应用辛伐他汀和非诺贝特对临床结果和耐受性，及存在的临床或亚临床心血管疾病或心血管疾病风险因子的作用。结果在2010ACC会已发布。,ACCORD项目中唯一的安慰剂对照、双盲研究组,5,518 例2型糖尿病患者,平均随访4.7年,辛伐他汀 20-40 mg+安慰剂(n=2,753),辛伐他汀 20-40 mg+非诺贝特 160 mg*(n=2,765),Ginsberg HN et al.Am J Cardiol 2007;99(12A):56i-67i.ACCORD Study Group.N E
3、ngl J Med.2010.Epub.,根据患者LDL-C水平与心血管疾病病史*生物效价与微粒化200 mg 或纳米晶体145 mg相同.对肾小球滤过率为 30-50 mL/min/1.73 m2 的患者，非诺贝特用量降低至正常量的1/3,第1个月,辛伐他汀 20-40 mg*,ACCORD Lipid,基线特征：患者统计资料与危险因素,ACCORD Study Group.N Engl J Med March 14,2010.Epub.,数据表现形式为mg/dL(mmol/L),ACCORD Study Group.N Engl J Med March 14,2010.Epub.,基线特征
4、：脂质水平,N Engl J Med 2010;March 14,online,T.Chol,TG,HDL-C,LDL-C,-8.7%,-22%,LIPID arm,主要终点主要心血管事件(总人群),ACCORD Study Group.N Engl J Med March 14,2010.Epub.,ACCORD Lipid,Major CV events defined as CV death,nonfatal MI and nonfatal stroke,伴有TG升高与HDL-C降低的患者主要心血管事件降低了31%,对血脂异常患者(TG 204 mg/dL and HDL-C 34 mg
5、/dL)的亚组分析显示：非诺贝特降低了主要心血管事件*,ACCORD Lipid,治疗20例患者5年可预防一个事件(NNT=20),31%RRR,RRR:相对危险降低,HR 0.69,ARR 4.95%,ACCORD Study Group.N Engl J Med March 14,2010.Epub.,*主要心血管事件：心血管死、非致死性心梗与非致死性脑卒中,ARR:绝对危险降低,17.32%,12.37%,他汀与贝特联合应用目标人群,低HDL-C（HDL-C40mg/dl）而高危*者TG 200500mg/dl；HDL-C40mg/dl；非HDL-C 升高适用于混合型的血脂异常，尤其在糖
6、尿病和代谢综合征时伴有的血脂异常,*高危：患有冠心病或冠心病等危症(冠心病等危症包括：有临床表现的动脉的动脉粥样硬化；糖尿病；高血压）,非HDL-C升高：非HDL-C=总胆固醇-HDL-C LDL-C目标值30mg/dl(0.78mmol/L),MIMS Cardiovascular guide China2007 3rd edition,他汀联合胆固醇吸收抑制剂,有效的降脂药物联合应用方案,胆固醇代谢的稳态平衡及肠道的作用,数字（mg/天）反映了典型的西式饮食*和肝外组织引自Champe PC,Harvey RA.In:Biochemistry.2nd ed.Philadelphia:Lip
7、pincott Raven；1994:163170,205228；Glew RH.In:Devlin TM,ed.Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations.5th ed.New York:Wiley-Liss,2002:728777；Rader DJ,Hobbs HH.In:Kasper DL,et al,eds.Harrisons Principles of Internal Medicine.16th ed.New York:McGraw-Hill,2005:22862298；Shepherd J.Eur Heart J Sup
8、pl.2001;3（suppl E）:E2E5；Bays H.Expert Opin Investig Drugs.2002;11:15871604；Hopfer U.In:Devlin TM,ed.Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations.5th ed.New York:Wiley-Liss,2002:10821115.,肝外组织,饮食胆固醇,肝脏合成*1000mg/天,排泄,300 mg/天700 mg/天,小肠,吸收,胆内胆固醇,1000 mg/天,占2/3,占1/3,肠道吸收的胆固醇有：饮食摄入的(1/3)，由肝脏分泌经胆汁
9、排入肠道的(2/3),+6%,+6%,+6%,+25%,双重抑制 显著降低LDL-C,EASEGO：联合治疗较他汀剂量加倍LDL-C额外降低达17.6%,*P 0.001,#P=0.02 依折麦布/辛伐他汀和他汀剂量加倍组对照,van Lennep et al.Curr Med Res Opin 2008;24:685-694,SHARP:研究设计,Randomised(9438),Randomised(886),Not re-randomised(168),Placebo(4191),Simvastatin(1054),Simva/Eze(4193),Simva/Eze(4650),Plac
10、ebo(4620),Median follow-up 4.9 yearsLost to mortality follow-up 1.5%,Lancet 2011 June 9;online,0,1,2,3,4,5,0,5,10,15,20,25,安慰剂,依折麦布/辛伐他汀,随访年,出现事件的比例（%）,SHARP:主要动脉粥样硬化事件,Lancet 2011 June 9;online,动脉粥样硬化事件发生率降低的百分比（95%CI）,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,SHARP32 mg/dL,CTT:对主要动脉粥样硬化事件的影响,他汀 vs 对照,（21项试验）,强化 v
11、s 常规,（5 项试验）,0 10 20 30 40,治疗组间平均低密度脂蛋白胆固醇的差异（mg/dL）,Lancet 2011 June 9;online,SHARP研究的提示意义,依折麦布联合辛伐他汀治疗具有良好的安全性和耐受性胆固醇理论再一次被验证：推论到整个动脉粥样硬化的预防当中，归根结底是胆固醇代谢的问题，只要用合适的方法降低了LDL-C，动脉粥样硬化事件风险就能下降,他汀与烟酸的联合应用,早期似有效？新近结果示无效。目标人群等确定,新英格兰医学杂志,烟酸缓释片或依折麦布与颈动脉内-中膜厚度Allen JT,et al.N Engl J Med.2009;361:2113-2122.
12、,ARBITER 6HALTS,“HALTS”：HDL And LDL Treatment Strategies（HDL和LDL治疗策略）目的-比较长期他汀类治疗加上14个月的烟酸缓释片或依折麦布联合降脂治疗对颈动脉内-中膜厚度终点的影响。PROBE的设计-前瞻性、随机、平行组、开放性研究，终点为盲法评估-华盛顿哥伦比亚特区沃尔特里德陆军医疗中心-马里兰州塔科马帕克华盛顿港安医院,入选标准,合格的患者-30岁及以上-已知心血管疾病（n=279）-CHD风险等危因素-糖尿病（n=38）-FRS 20%（n=26）-冠状动脉钙化值：女性 200；男性400（n=20）,治疗/脂质-当前采用固定剂量
13、的他汀类单药治疗-3个月内的脂质情况-LDL-C100mg/dl-HDL-C50mg/dl 男性)55mg/dl（女性）,所选择的HDL-C临界值代表着美国人群的中位值非传统的”低HDL-C”人群,终 点,主要终点-14个月后平均颈动脉内-中膜厚度较基线改变的组间差异次要终点-血脂变化（基线，2、8、14个月）-严重不良心血管事件复合终点（心肌梗塞、血管重建术、ACS致住院治疗，CHD死亡）-因不良反应停用研究药物-健康相关生活质量（EQ5D）,血脂变化,烟酸：HDL-C升高18.4%，达50mg/dlLDL-C和TG依折麦布：LDL-C降低19.2%，66mg/dl,主要终点颈动脉内膜-中膜
14、厚度的组间改变,颈动脉内膜-中膜厚度的组间差异的主要终点，烟酸优于依折麦布P=0.003GLM可供重复检测,主要心血管事件,主要心血管事件方面，与依折麦布组（9/165名患者5.5%）相比，烟酸组（2/160名患者1.2%）显著降低卡方检验P=0.04；秩和检验P=0.047,ARBITER 6-HALTS主要结论,208名接受他汀类药物治疗的患者，8223.1mg/dl和HDL-C为42.48.5mg/dl，治疗14个月，烟酸显著降低LDL-C和升高HDL-C，依折麦布显著降低LDL-C，也降低HDL-C。主要终点，颈总动脉cIMT的组间变化，提示烟酸缓释片组下降，而依折麦布组无进展。同时降
15、低LDL-C并升高HDL-C的烟酸相比单纯降低LDL-C的依折麦布，可以更好地逆转颈动脉粥样硬化。,AIM-HIGH设计,NHLBI与雅培共同资助研究目的：在既往有心血管病史、LDL-C已经得到满意控制、但HDL-C降低、TG升高的患者，在他汀类治疗的基础上，观察大剂量缓释烟酸对患者心血管预后的影响辛伐他汀治疗使LDL-C40-80mg/d,缓释烟酸2000mg/d随访4-6年，计划2012年,AIM-HIGH,研究在北美共入选了3414例患者，安慰剂1696例，烟酸组1718例在平均随访32个月时，提前18个月终止两组间临床终点没有差异，也没有趋势烟酸组发生28例卒中事件（1.6%），安慰剂
16、组发生12例卒中事件（0.7%）2011年4月25日，实验被提前终止,AIM-HIGH存在的问题,实验设计AIM-HIGH研究样本量太小、事件发生数量不足、烟酸作用被稀释，受试者均接受了积极的生活方式干预和他汀治疗。经强化降脂治疗后，LDL-C水平降至很低，减少了临床事件，在此基础上预想临床事件进一步减少，恐怕不易实现；HDL-C水平升高10%15%可能不足以转化为临床获益。,HPS2-THRIVE:Randomized placebo-controlled trial of ER niacin and laropiprant in 25,673 patients with pre-exist
17、ing cardiovascular disease.,Jane Armitage on behalf of theHPS2-THRIVE Collaborative Group,Financial Disclosure:Grant to Oxford University.Designed,conducted and analysed independently of the grant source(Merck&Co).No honoraria or consultancy fees accepted.,HPS2-THRIVE:Eligibility,Men and womenAged 5
18、0-80 yearsPrior history of:myocardial infarction;ischaemic stroke or TIA;peripheral arterial disease;or diabetes with other CHD No contra-indication to study treatments No significant liver,kidney or muscle disease,Baseline LIPIDS on statin-based therapy,*64%fasted for 8 hours,Effects of ER niacin/l
19、aropiprant on lipids,“Based on previous observational studies and randomized trials,it was anticipated such lipid differences might translate into a 10-15%reduction in vascular events”Eur Heart Journal 2013,Effect of ERN/LRPT on MAJOR VASCULAR EVENTS,0,1,2,3,4,Years of follow-up,0,5,10,15,20,Patients suffering events(%),15.0%,14.5%,Placebo,ERN/LRPT,Logrank P=0.29,Risk ratio 0.96(95%CI 0.90 1.03),小 结,针对血脂异常可考虑降脂药物联合应用。联合降脂可提高疗效，减少不良反应。,谢谢大家!,
