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1、2023赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识（完整版）摘要MET基因是一种原癌基因其编码的MET蛋白具有酪氨酸激酶活性。当MET蛋白与其配体（肝细胞生长因子）结合后，能够诱导MET二聚化并激活下游信号通路，在肿瘤形成及转移中发挥至关重要的作用。赛沃替尼为一种特异性靶向MET蛋白的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）,可选择性抑制MET激酶的磷酸化，对MET异常的肿瘤有明显抑制作用。赛沃替尼已于2021年6月22日在中国获得批准上市,用于治疗METl4外显子跳跃突变的晚期非小细胞肺癌。METTKI对于MET基因扩增或MET蛋白过表达的晚期实体瘤患者同样有效，相关的注册临床研究正在进行中。在应用赛沃
2、替尼治疗期间，常见的不良反应包括恶心、呕吐、外周水肿、发热以及肝不良反应等。赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识基于全国范围的2轮广泛调研，旨在指导临床医师合理使用赛沃替尼，科学防治各种不良反应，提高患者的临床获益和生活质量。【关键词】恶性肿瘤；赛沃替尼；MET;不良反应；共识MET是位于人类染色体7q21-q31的MET基因编码产生的具有自主磷酸化活性的蛋白，MET基因或蛋白水平异常可导致MET激活,最终促进肿瘤生长、侵袭和转移。MET异常的形式主要包括MET14外显子跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达等。非小细胞肺癌Son-smallcelllungcancer,NSeLe）患
3、者中MET14外显子跳跃突变的发生率约为0.9%2.0%,中国香港特别行政区为2.6%,中国台湾省为3.3%,略低于国外人群(2%4%)。MET14外显子跳跃突变多见于高龄或晚期患者。虽然MET14外显子跳跃突变发生率不高，但肺癌为发病率较高的恶性肿瘤，在总人群中出现该基因异常的患者数也十分庞大。原发MET扩增在NSCLC患者中的发生率为1%5%,继发MET扩增最常见于表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)耐药后的患者，发生率可达5%50%,在间变性淋巴瘤激酶TKI耐药患
4、者中发生率约为13%oMET扩增在胃癌中发生率约为1%10%,结肠癌中约为2%4%,I型肾乳头状癌中约为13%,型肾乳头状癌约为3%o此外，MET过表达是蛋白水平的MET异常，既可以由上述MET基因的异常扩增所引起，也可由其他原因导致，在NSCLC患者中的发生率为13.7%63.7%多项研究表明，阻断肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)/MET信号可有效抑制肿瘤的发生、发展和转移，并且安全性较好。赛沃替尼是特异性靶向MET酪氨酸激酶的小分子抑制剂，可以选择性抑制MET酪氨酸激酶的磷酸化，对MET异常的肿瘤细胞增殖有明显地抑制作用。在临床前研究中，赛沃替尼在ME
5、T异常的人源裸鼠移植瘤模型中表现出了对肿瘤生长明显地抑制作用。2021年6月22日，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序附条件批准了赛沃替尼片(商品名：沃瑞沙/ORPATHYS)上市,该药为我国首个获批的特异性靶向MET酪氨酸激酶的小分子抑制剂，用于含的化疗后疾病进展或不耐受标准含粕化疗的、具有MET14外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。研究表明，赛沃替尼单药治疗MET14外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC,中位随访17.6个月后的客观缓解率为49.2%,疾病控制率为93.4%,中位总生存时间为12.5个月，且安全性可控。目前还有多项研究正在探索赛沃替尼单药及其联合
6、方案对MET异常的多种实体瘤的疗效和安全性。随着赛沃替尼的广泛应用，其不良反应亦引起临床医师及患者的关注。赛沃替尼的安全性数据主要来自于5项临床研究，包含了共345例接受赛沃替尼单药治疗的肿瘤患者。结合赛沃替尼安全性数据以及前期调研中广大临床医师的实际需求，本共识由多学科专家组基于循证证据和临床经验对恶心、呕吐、外周水肿、肝不良反应、发热和过敏反应等不良反应提出规范性的管理方案，旨在为临床医师更好地管理赛沃替尼相关不良反应提供参考。一.恶心与呕吐在接受400mg赛沃替尼治疗的患者中(=338),恶心和呕吐的发生率分别为44.7%和31.1%z3级以上恶心、呕吐发生率均为1.5%o(一)临床诊断
7、与鉴别诊断恶心、呕吐的病因较多，正确诊断有赖于详尽的病史、全面的体格检查和有针对性的辅助检查。赛沃替尼诱导的恶心、呕吐需与其他常见可能导致的恶心、呕吐相鉴别的因素包括：（1）化疗相关因素：大剂量化疗、多种化疗药物联用、静脉滴注速度较快及接受多周期化疗均是诱导恶心、呕吐的可能原因，但是多数情况下在停止化疗后12周后恶心、呕吐会自然缓解；（2）既往史：焦虑症、前庭功能障碍、晕动症史、孕吐史、饮酒史、胃病史、便秘史和既往有化疗引起的剧烈恶心、呕吐史；合并症：存在不完全性或完全性肠梗阻、电解质紊乱、尿毒症、肝功能异常、正在使用阿片类药物等；（4）肿瘤相关性：肿瘤脑转移进展或放射性脑坏死等。（二）分级标
8、准恶心是以反胃和（或）急需呕吐为特征的状态。呕吐是胃内容物经口吐出的一种反射动作。依据不良事件常用术语标准（Commonterminologycriteriaforadverseevents,CTCAE）5.0版本，恶心、呕吐的分级标准见表1。表I恶心呕吐分级标准不良反应I级2级3级4级5级恶心食欲降低,不倬进食习惯改变经口掇食减少不伴明显的体丽：经口摄人能珏和水分不足,需要鼻下降,脱水或营养不良饵.全胸外营养或先住院一呕吐不需要进行干预需要价脓补液,进行医疗干预需要鼻河.全肠外营养或住院治疗危及生命,需要紧急治疗死亡注：-为无数据（三）预防措施引起恶心与呕吐的原因有很多，在赛沃替尼治疗前应告
9、知患者及其家属治疗中可能出现的风险。在赛沃替尼治疗期间应以预防为主，如少食多餐，餐前尽量不要饮水，细嚼慢咽，饭后Ih不平卧，可饭后适度散步，预防食物反流；选择易消化、合胃口的食物，控制食量，避免食用辛辣刺激性食物，不吃冰冷或过热食物等。对具有高危因素、既往曾有恶心、呕吐史、服用其他可致吐药物的患者，在生活方式干预外可使用止吐药物进行预防，如5-HT3受体拮抗剂可连续每日给药，推荐使用口服剂型以增加患者给药的便利性和舒适性。（四）处理措施1.总体处理原则：轻度的恶心和呕吐可以通过进食得到缓解。主诊医师可结合临床判断使用止吐剂或中医药进行治疗。2赛沃替尼剂量调整：12级恶心、呕吐可继续用药，34级
10、时暂停用药，待恢复到1级或以下，下调1个剂量水平恢复用药，否则需永久停药（图1）。raI-J川i关比心中Ul的处即波程3 .干预措施：对于未使用药物预防的患者，推荐使用5-HT3受体拮抗剂对症治疗。对于5-HT3受体拮抗剂预防或治疗失败的患者，可结合临床判断，考虑如下方案调整：使用5-HT3受体拮抗剂+地塞米松二联方案（地塞米松应短期使用，12周为宜；对于有焦虑或抑郁倾向的患者，可考虑在此方案基础上加用奥氮平）；在上述二联方案基础上增加NK-1受体拮抗剂，从含NK-1受体拮抗剂的三联方案转变为含奥氮平的三联方案，或从含奥氮平的三联方案转变为含NK-1受体拮抗剂的三联方案，或含沙利度胺的三联方案
11、；NK-1受体拮抗剂联合奥氮平四联方案；在方案中增加其他作用机制的药物（如多巴胺受体拮抗剂或氟哌咤醇）；调整5-HT3受体拮抗剂的给药剂量或给药频率；更换5-HT3受体拮抗剂的种类；增加抗焦虑药物；增加抑酸剂（H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂）。流程见图2o图2赛沃件尼相关芯心酸吐的药物r,m4 .中医辨证论治：（1）病因病机：恶心呕吐与脾胃运化功能失常相关，其总的病因病机为脾虚湿阻，胃失和降。肺癌患者经使用靶向药物等治疗，加之病久耗伤中气，损伤脾阳，以致脾胃虚弱；痰浊内生，阻碍胃阳，胃失升降，胃气上逆。（2）辨证分型：辨虚实：实证呕吐发病较急，病程较短,呕吐量多，呕吐物多有酸臭味等，多由感受外邪
12、、饮食停滞、肝气犯胃所致。虚证呕吐多见呕吐物不多，常伴有精神萎靡，倦怠乏力，脉弱无力等，多属内伤。恶心呕吐主要分以下4个证型：（1）痰饮滞中证：呕吐清水痰涎，皖闷不食，头眩心悸，暧气厌食，舌苔白腻，脉滑。（2）肝气犯胃证：呕吐吞酸，暧气频繁，胸胁胀痛。舌质红，苔薄腻，脉弦。（3）脾胃气虚证：食欲不振,食入难化，恶心呕吐，倦怠乏力，大便不畅。舌苔白滑，脉象虚弦。（4）胃阴不足证：呕吐反复发作，或时作干呕，似饥而不欲食，口燥咽干。舌红少津，脉象细数。治则治法为和胃降逆，健运脾胃。主方为和胃止呕方（经验方）加减。组成：党参25g,白术15g,茯苓25g,甘草10g,山药20g,法半夏15g,竹茹15
13、g,紫苏梗10g,陈皮10g,木香10g,石斛10g,麦冬10g,麦芽15g,山楂15g,鸡内金10g。加减用药：如暧腐吞酸、舌苔厚腻、脉滑者，加莱藤子10g、豆蔻仁10g、神曲15g消食化滞;呕吐清水不止者，加吴茱萸6g、黄连3g、高良姜10g、丁香Iog以温中止呕；恶心暧气明显者，加砂仁10g、法半夏Iog和胃降逆；伴胸胁胀痛、暧气频繁者,加竹茹15g、郁金10g、佛手IOg以疏肝解郁;伴口燥咽干者，加玉竹15g、沙参15g以养阴生津。中医外治法可用止呕贴，选用法半夏10g,丁香10g,白豆蔻10g,通过新鲜生姜汁调和药粉为糊状，制作为直径约1.5cm的药丸，置在中皖、内关、足三里、神阙穴
14、上，并覆以贴敷胶布。药食同源包括：(1)砂仁淮山炖猪肚：砂仁Iog,淮山80g,胡椒6g,猪肚1个300500go砂仁打破,猪肚洗净，纳砂仁、胡椒入猪肚内，加水适量炖23h至猪肚熟烂和盐调味,饮汤或佐膳。功效为醒脾开胃，补中益气。(2)生姜乌龙茶：生姜50g,乌龙茶15g,红糖20go生姜洗净打破切片，加入红糖及清水适量放锅中煮沸15分钟，熄火，放入乌龙茶泡1min,倒出茶水温服。功效为消食辟秽，止呕健脾。二、外周水肿赛沃替尼导致的水肿主要为外周水肿，可表现为颜面、四肢等外周组织的水肿。在接受赛沃替尼400mg剂量的患者中(=338),任意级别水肿发生率为40.5%,3级以上水肿发生率为3.8
15、%o从开始服药到水肿发生的中位时间为50d;发生率1.5%的3级水肿事件仅包括外周水肿(2.4%),目前没有水肿相关死亡病例报告。外周水肿在各种MET抑制剂治疗期间均较为常见。赛沃替尼引起外周水肿的确切机制尚不清楚。在生理条件下，血管内皮中的HGF有助于防止血管通透因子诱导内皮细胞的高通透性。MET抑制剂作用于HGF/MET信号通路，可能会破坏这种平衡，导致内皮细胞渗漏，造成水肿发生。包括赛沃替尼在内的MET抑制剂引起的外周水肿很可能是由于血管内进入组织间隙的液体增多或组织间隙的液体回流毛细血管或淋巴管减少。可能的因素还包括：。)毛细血管通透性增加,导致血管内液体渗出到组织间隙；（2）水钠潴留
16、；淋巴液回流受阻；（4）毛细血管静脉压增加导致组织间隙中液体增多等。（一）临床诊断与鉴别诊断赛沃替尼治疗前无外周水肿而治疗后出现者，或治疗前已有外周水肿而治疗后水肿症状显著加重者，均应考虑赛沃替尼导致外周水肿的可能性。因此，其诊断依据应包括明确服用赛沃替尼史，与服药有时间关联的外周水肿相关临床症状。需排除合并其他导致水肿的疾病，以确定水肿病因。因外周水肿病因复杂，鉴别诊断范围较广，临床上较难区分。常见的病因包括心脏疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、内分泌疾病及深静脉血栓等。心脏疾病引起的水肿一般从下肢蔓延至全身，常伴有颈静脉怒张、肝大、腹水和肺部湿啰音。临床上表现为心慌气短、夜间不能平卧和阵发性呼吸困
17、难等。实验室检查脑钠肽及超敏肌钙蛋白升高明显。此外，心电图和超声心动检查也有助于鉴别诊断。肾脏疾病引起的水肿可及全身，也可仅限于眼睑，常伴有血尿、蛋白尿、肾功能受损及高血压等。肾病综合征、慢性肾炎也可表现为双下肢、眼睑或全身浮肿，根据病情的变化可以时轻时重。尿常规、血清白蛋白及肌酊水平检测有助于鉴别诊断。肝脏疾病引起的水肿起病较慢，可及全身，但以腹水及下肢水肿明显，严重时面部黄瘦，但腹部膨隆且下肢水肿，形成明显对照。临床上可有肝功能损害、血清白蛋白减少、球蛋白增加，可伴有黄疸、脾大，胃镜或钢餐检查可发现食管静脉曲张。内分泌疾病如甲状腺功能减退亦可表现为下肢或全身浮肿，常为非凹陷性浮肿，可伴随怕
18、冷、反应迟钝、便秘等表现，甲状腺功能检查有助于鉴别诊断。深静脉血栓引起的水肿主要为单侧下肢肿胀，可表现为局部疼痛、紫练表浅静脉扩张及HomanS征阳性。可通过D-二聚体检测、多普勒超声、磁共振成像、静脉造影检查进行鉴别。（二）分级标准外周水肿最常见表现为四肢水肿。依据CTCAE5.0版外周水肿的分级标准见表2o表2外周水肿程度分级标准I级件Ii体体e一在圣讣休大处比较.肢体间用计为sa-UKi；行体可证给加丽丽麻2级在肢体体枳或阳径差异最大处比较.肢体间差异10%30%;为体M她明显浮肿或肿胀;影响匚艮性”常牛.活活动3级住肢体体积或IW一从1处比较.肢体间）；疗3。”：代体“Ikf肿或肿胀；
19、影响个人:Vll市1；九工科注：F具性日济生活活动为使用电话、上街购物、食物烹叫家务维持、外出交通等；1个人M卜H常生活活动包括如此、进食、穿衣JT扮.洗澡.步行等（三）处理措施1.总体处理原则：在赛沃替尼治疗前应告知患者及其家属治疗中可能出现水肿的风险，在治疗过程中通过测量体重和体格检查监测外周水肿的发生,以期早期诊断和及时处理，有利于减少因外周水肿负担加重而出现的临床问题，包括疼痛、肢体肿胀、感觉异常以及皮肤感染等。在外周水肿发生前或发生12级外周水肿时，可通过生活方式干预或物理治疗缓解外周水肿；对于3级外周水肿，医师可结合临床判断进行药物干预（图3）02赛沃替尼治疗的剂量调整：在使用赛沃
20、替尼治疗的患者中，大多数患者的外周水肿程度为轻度至中度，只有小部分患者需要中断或停止治疗。水肿属于12级时可继续用药，3级时暂停用药，待水肿恢复到1级或以下，下调1个剂量水平恢复用药，否则永久停药。（1）生活方式干预：低盐清淡饮食、适度锻炼；（2）物理治疗：抬高患肢、穿弹力袜、淋巴按摩等方法,可以采取一种或几种联合治疗；（3）药物干预：结合临床判断酌情使用利尿剂或糖皮质激素（糖皮质激素为短期应用,不宜超过2周）,外周水肿合并低钠血症的患者,可结合临床酌情考虑托伐普坦。但应注意，托伐普坦的应用尚缺乏大样本量的循证医学证据。此外，确定水肿的病因很重要，因为赛沃替尼治疗可能只是恶性M瘤患者水肿的几种
21、潜在原因之一。利尿剂根据不同的利尿原理和作用部位分为睡嗪类利尿剂（如氢氯曝嗪）、祥利尿剂（如吠塞米）、保钾利尿剂（如螺内酯）和渗透性利尿剂（如甘露醇）。严重外周水肿的患者可能存在有效血容量不足，应用利尿剂时要警惕利尿过度，加重肾脏灌注不足，导致急性肾损伤，建议每日体重下降不超过0.5kg为宜，尤其老年患者。如患者已经存在肾功能不全的基础疾病，慎用保钾利尿剂及渗透性利尿剂。当估算的肾小球滤过率30ml/min时,口塞嗪类利尿剂的利尿效果差，建议选用伴利尿剂。应用利尿剂过程中，注意保持电解质、酸碱平衡，警惕低钠、低钾、低血压等不良反应，及时调整剂量。对已有低钠血症、低钾血症、低血压、高尿酸血症的患
22、者应慎用口塞嗪类利尿剂或伴利尿剂。对有低钾血症或低钾血症倾向的患者可联合使用保钾利尿剂，同时注意监测血钾。4.中医辨证论治：（1）病因病机：外周水肿的中医基本病机为脾失转输，肾失开阖。其病位主要在脾、肾二脏。脾主运化，有通调水道、布散水精的功能；肾主水，水液的输布运化有赖于肾阳的蒸腾气化和司二阴的开阖作用。若脾肾失司，则水湿内停，泛溢肌肤，而成水肿。（2）辨证分型：辨阴阳：阳水、阴水以区分病理属性，阳水肿多由面目开始，可兼有表证，多属热证、实证”月水肿多由足踝开始，多属寒证、虚证。水肿主要分以下4个证型：（1）风水相搏证：眼睑浮肿，继则四肢及全身皆肿，来势迅速，多有恶寒，发热，肢节酸楚，小便不
23、利等症，舌质红，脉浮。（2）湿热浸渍证：全身浮肿，皮肤光亮，按之凹陷，胸闷恶心，尿少色赤，烦热口渴。舌红，苔黄腻，脉滑数。（3）脾肾阳虚证：身肿日久，腰以下为甚，按之凹陷不易恢复，皖腹胀闷，纳减便滤，面色萎黄，神疲乏力，四肢倦怠，腰酸冷痛，小便短少。舌质淡，苔白腻或白滑，脉沉缓或沉弱。（4）瘀水互结证：水肿延久不退，肿势轻重不一，四肢或全身浮肿，以下肢为主，皮肤瘀斑，腰部刺痛，或伴血尿。舌紫黯，苔白，脉沉细涩。治则治法为温肾助阳，健脾利水。主方为五苓散合五皮饮加减：泽泻15g,猪苓9g,白术9g,桂枝6g,防己15g、桑白皮20g、车前子15g、黄葭15g、陈皮6g、茯苓皮25g、生姜皮15g
24、、大腹皮15g。加减用药：伴恶寒发热者，加荆芥10g、防风10g、桑叶Iog以疏风解表；湿热疮毒者，加蒲公英15g、金银花10g、土茯苓25g以清热解毒;气短神疲者，加党参25g、黄茜15g以健脾益气;尿少水肿者，加川革薜15g、赤小豆15g以通利小便；伴喘促难卧者，加拿苗子15g以泻肺利水半四肢厥冷、形寒神疲者，加制附子10g、巴戟天10g、淫羊10g以温肾助阳半皮肤瘀斑者,加丹皮15g、生地20g、益母草20g以活血化瘀。中医外治法：大黄芒硝散：芒硝400g,大黄IOOg,冰片10go用法为将大黄、芒硝、冰片研为粗末，装布袋中，平摊外敷于患肢并固定,每4h更换1次，需干燥防潮。药食同源：（
25、1）赤小豆鲫鱼羹：赤小豆30g,大鲫鱼1条300-400g,生姜15g。赤小豆洗净，大鲫鱼剖净，生姜切片，上三物加清水适量炖至熟烂，油盐调味，饮汤或佐膳。功效为健脾祛湿，利水排脓。（2）黄茜补气利水饮：玉米须30g,黄黄30g,车前草30g,茯苓30g,以上2物同煎水，代茶饮。功效为健脾补气，利水消肿。三、发热在接受400mg赛沃替尼治疗的患者中S=338）,任意级别发热的发生率为15.7%,3级及以上发热的发生率为1.2%。发热相关事件主要表现为发热、寒战和流感样症状,从开始服药到发热发生的中位时间为20d,大部分为12级，无死亡病例报告。发热是与赛沃替尼相关的肝脏不良反应和过敏反应的前驱事
26、件。虽然发热不代表一定会发生肝不良反应或过敏反应，但出现发热后应密切监测和预防肝不良反应及过敏反应的发生。（一）临床诊断与鉴别诊断赛沃替尼相关性发热与药物使用时间相关。赛沃替尼相关发热的临床特点包括：每天至少1次体温37.5,但一般不超过38.5;整个发热病程维持数周；各种实验室检查均无感染征象；各种抗生素、退热药（如阿斯匹林、扑热息痛）的退热效果均不明显；有时伴有食欲减退、体重下降和明显乏力。赛沃替尼治疗出现发热的患者在发热前（大多数患者）可以检测到淋巴细胞显著减少（伴或不伴有白细胞、中性粒细胞、血小板或血红蛋白水平降低）。在发热当天可见C反应蛋白水平升高和淋巴细胞计数下降。因此，在赛沃替尼
27、治疗开始后的前9周，需要密切观察C反应蛋白水平和血常规指标的变化，如果血常规指标（尤其是淋巴细胞计数）较基线显著下降（接近或30%）且伴或不伴有C反应蛋白水平升高,应考虑发热为过敏反应的可各类肿瘤患者发热均为常见现象，有多种原因可以造成。因此发热的鉴别诊断众多。临床常见需要与赛沃替尼相关发热相鉴别的疾病如下。1 .急性粒细胞缺乏引起的发热：急性粒细胞缺乏是指患者在化疗、放疗及部分靶向治疗后短期内出现的中性粒细胞绝对值下降（0.5x1（）9l）,可继发感染,出现发热，甚至高热,体温通常38.5,并伴有寒颤。粒细胞缺乏0.5x109l持续1周，感染发生概率几乎为100%。最常见的是呼吸道感染（主要
28、症状为咳嗽、咳痰），其次是泌尿系统感染（主要症状为尿频、尿急）。可经验性使用抗生素治疗,如用药后体温降低、伴随症状缓解,考虑为感染该原因介导的发热。2 .单纯感染性发热：（1）晚期肺癌患者由于肿瘤肿大堵塞支气管，可引起阻塞性肺炎；（2）化疗期间免疫力下降，各种病原菌更容易侵入体内并滞留在肺部、胃肠道等脏器，引起感染。此外，肠道内的条件性致病菌也可能会引起肠道感染而引起发热。（3）患者身体留置的各种导管的置管处也是感染的好发部位，如出现组中热痛的表现，需考虑留置管部位的相关感染可能。以上感染性发热与赛沃替尼用药无相关性，抗感染治疗后体温可迅速降低。3 .脑转移引起的发热：当肿瘤转移至下丘脑时，影
29、响体温调节中枢时可引起发热，表现为突然高热，体温直线上升达40-41,持续高热，但无颜面潮红等表现，反而可见皮肤干燥、四肢发凉。头部CT或者磁共振成像有助于鉴别诊断。临床上较为罕见。4 .肿瘤热：晚期患者肿瘤生长迅速，瘤负荷较大，肿瘤细胞产生的内源性致热可引发免疫和炎性反应，诱导发热症状，如肿瘤坏死因子、白细胞介素（interleukin6,IL-6）、IL-8、IL-IO和铁蛋白等。5 .其他药物或治疗引起的发热：赛沃替尼治疗的患者出现发热还需考虑同时应用其他药物或治疗导致的可能，比如应用顺粕、干扰素、白介素、嗖来瞬酸等药物。此外，输血、输注白蛋白等都可能引起发热。详细询问病史和用药史也有助
30、于相关鉴别诊断。（二）分级标准依据CTCAE5.0版，发热的分级标准见表3。表3发热分级标准分级描述I级38.039.03C(1.4102.2OF)2级39.040.0ct(IO2.3104.0F)3级40.0tC(104.0F).W24Ii4级40.0tC(104.0oF).24Ii5级死亡注:F：华氏度（三）处理措施1 .总体处理原则：在赛沃替尼治疗前应告知患者及其家属治疗中可能出现发热的风险，在治疗过程中定期监测体温，如出现体温升高，及时进行血细胞分析，以早期诊断并及时采用恰当的治疗方案和策略。2 .赛沃替尼剂量调整:发热为12级时可继续用药，34级时暂停用药，待发热恢复到1级或以下，下
31、调1个剂量水平恢复用药，否则永久停药（图4）。图j褰沃件尼柑关发热的处理流程3 .干预措施：嘱患者多饮水，促进药物排泄，减少药物在机体内蓄积。如体温得不到有效控制,可采用物理降温或解热镇痛药物（如扑热息痛、布洛芬）降温，并考虑适当减少赛沃替尼用量，并预防性给予抗过敏药物（如糖皮质激素、抗组胺药等）。4 .中医辨证论治：（1）病因病机发热有外感和内伤之分,此类发热患者以内伤发热为主。肺癌患者既有痰湿停聚、瘀血内停等邪实之标，又有气血亏虚之本，复感药毒之邪，脏腑阴阳进一步失调而引起发热。因此，此类发热属于虚实夹杂、本虚标实之内伤发热。（2）辨证分型：辨虚实：虚症发热多属气血阴阳亏虚，多以低热为主，
32、兼见虚症之象；实证发热多属气郁，瘀血，痰湿所致，多以高热为主，兼见邪实之象。辨表里：兼有外邪侵犯，可有发热兼见恶寒，汗出等肺气不宣之象；邪在半表半里，多见寒热往来，口苦，咽干，目眩等。发热大致分以下3个证型：（1）表实证：恶寒发热，头身疼痛，无汗而喘，舌苔薄白，脉浮紧。（2）表虚证：头痛发热，汗出恶风，鼻鸣干呕，苔白不渴，脉浮缓或浮弱。（3）半表半里证：寒热往来无定时，胸胁痞满，纳差，心烦喜呕，舌淡苔薄，脉弦。治则治法为和解少阳，疏肝散热。主方：小柴胡汤加减：柴胡24g,黄苓15g,生姜9g,法半夏9g,人参9g,大枣9g,葛根15g,荆芥10g,防风10g,灯芯草3g,生甘草6go加减用药：
33、外有微热，表邪仍在者，可去人参，有汗出者加桂枝以发汗解肌，无汗者加麻黄6g以发汗解表；寒轻热重、口苦呕逆者，加青蒿10g、竹茹15g以清热化湿;午后热甚、胸闷身重者，加杏仁10g、白蔻仁10g、慧技仁30g通畅三焦；午后或夜间发热，伴手足心热、骨蒸潮热者，加银柴胡15g、地骨皮15g、秦芫15g、胡黄连6g以清退虚热。中医外治法：针灸可选列缺、合谷、大椎、风池、太阳穴以祛风解表。风寒重者可予大椎、身柱、大杼、肺胸穴拔罐；风热重者可予三棱针点刺大椎、尺泽、耳尖、少商穴放血。药食同源：葛根桑叶茶：葛根、桑叶、荆芥、苏叶、生姜各10g。将葛根、桑叶、荆芥、苏叶、生姜切成粗末，与茶叶一同放入瓷缸内，用
34、开水冲泡，盖严。将红糖放入另盅或碗内，用开水浸泡的药液，趁热倒入，与红糖拌和，置文火上煮沸，即可趁热饮下。功效为疏风散寒，发汗解表。四.肝不良反应肝细胞不良反应的实验室指标异常主要表现为天门冬氨酸氨基转移酶(aspartatealanineaminotransferase；AST)升高、谷氨酸氨基转移酶(alanineaminotransferase,ALT)升高、碱性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP)升高、低白蛋白血症、凝血酶原时间和凝血酶原活动度异常、总胆红素(totalbilirubin,TBlL)升高等。在接受400mg赛沃替尼治疗的患者中S=338),任意级别肝
35、功能异常的发生率为11.8%;其中，大多数为12级肝不良反应,3级及以上肝功能异常的发生率为5.6%；发生率1.5%的3级的肝不良反应事件包括AST升高(6.2%)、ALT升高(5.9%)等。从开始服药到不良反应发生的中位时间为31d(1420d)另外，在所有肝不良反应事件中，药物性肝损伤(druginducedliverinjury,DILI)的发生率为1.2%,3级的DILI的发生率为0.9%o在所有肝不良反应事件中，有1例。3%)致死性病例的报道。(一)临床诊断与鉴别诊断赛沃替尼相关肝不良反应的发生通常较隐匿。部分患者可表现为乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。淤胆明显
36、者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。为了尽早发现肝功能异常，通常在患者接受赛沃替尼治疗前需完善慢性肝病病史的询问，包括性别、年龄、用药史（种类、剂量、疗程、起止日期）、肝炎病史、既往肝不良反应病史、正在用药的反应、饮酒史、疫区旅游史等。另外还需完善自身免疫性肝病相关抗体、慢性肝炎如乙型肝炎五项、丙型肝炎抗体等检查。临床前体外研究显示，赛沃替尼可通过肝脏内多种代谢酶代谢，主要包括CYP1A2、CYP3A4和CYP3A5等。建议在使用赛沃替尼治疗的同时，谨慎使用这些酶的诱导剂或抑制剂，注意赛沃替
37、尼与这些药物的相互作用导致潜在不良反应的可能性。在患者接受赛沃替尼治疗的过程中应定期监测肝功能。一旦出现肝功能异常，或肝酶较用药前水平上升，除需重复上述肝炎病毒血清学检查，还需进行急性肝炎如甲型肝炎和戊型肝炎血IgM筛查,嗜肝病毒如巨细胞病毒（CytOmegalOVirus,CMV）和EB病毒（EPStein-BarrVinjs,EBV）-DNA分子检测肝脏影像检查如CT及磁共振成像必要时还要进行病毒载量（如乙型肝炎病毒DNA、丙型肝炎病毒RNA）检查、肝活检等一系列检查。肝不良反应的鉴别诊断主要包括以下几点。（1）不良反应肝病：通过甲型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、甲型肝炎病毒、CM
38、VxEBVx人类微小病毒B19病毒载量及抗体检测等鉴别。（2）酒精性肝病：通过饮酒量、频率、年数，AST/ALT比值、谷氨酰转移酶等鉴别。非酒精性脂肪性ffF病：通过体质指数、腹部超声、血脂测定进行鉴别，必要时可进行肝弹性成像。（4）自身免疫性肝病：通过抗核抗体（ANA）、抗线粒体抗体（AMA）x平滑肌抗体（SMA）、丙种球蛋白（特别是IgG）、IgG4、SPlO0、GP120等鉴别。（5）胆汁淤积性疾病：通过腹部超声、CT.MRL磁共振胰胆管成像等鉴别。（6）遗传代谢性肝病：通过血浆铜蓝蛋白、Cd-抗胰蛋白酶、铁蛋白等鉴别。（7）感染：通过血常规、C反应蛋白、血沉、肝脏影像学检查、全身性感染
39、（脓毒症）征象等鉴别。（8）血流动力学异常：通过心功能不全的征象、血压测量、休克的征象鉴别。（9）血管闭塞性疾病：通过各种非药物性因素引起的血栓或静脉炎，肿瘤等静脉外病变的压迫或侵袭等鉴别。（二）分级和分型标准依据CTCAE5.0版标准，AST/ALT分级标准见表4o表4AST/ALT升高分级标准分级描述.I级正常值.限的I3倍（旗线他正常）；从线值的1.53倍（如基线值不正常）2级正常值上限的35倍（基线值正常）；些线值的35倍（如基线值不正常）3级正常值上限的520倍（基线值正常）；罂线他的520倍（如底线值不正常）4级正常值上限的20倍（基线值IE常）；旗线值的20倍（如旗线值不正常）5
40、级-注：AST：天门冬氨酸氨糜转移博；ALT：谷氨酸氨解转移嵇;-为无数据对于DlLI患者，常参考中华医学会药物性肝病学组发布的药物性肝损伤诊治指南，评估肝损伤的分级及标准见表5,1-5级分别为轻度肝损伤、中度肝损伤、重度肝损伤、肝衰竭及致命性肝损伤。表5药物性肝损伤分级标准分级标模I级血-ALT和（或）ALP里可恢复性升Ml.v2.5xll.（2.5InsIl或42.75nwll.）.11INR2SXU1人.或员无TBIL-INRAI，：药物性肝损伤I级疵状可有加，K3级血清ALT和（fiK）LP开嬴TBnaXIlLN（5mgl或85.5IUnOlzL）.-或不伴N01.5；者淀状进步加皿.
41、霄鳖住院治疗或住院时间延长4级血清ALTfn（或）ALP水平开而.TBILmIOxlLN（IOmgZdI或171molL）或每天I：升才1.0Wdl（17.1IUeOlL）JNR#2.0或般mW用活动收40%,可同时出现IW水或肝件IMi病或。DlU相关的其他;SM功瓶衰竭、W四川I1心;粒；用忖植a送3J一：ALT:两班RMS从转移IIhALP*性磅制W；TBIL：总Ia红素：ULN:正#/上限；l、R：国际抵准化比如DILI：药物性肝JM伤不同分型的DILI患者治疗方案有所不同。分型标准可参考中华医学会药物性肝病学组发布的药物性肝损伤诊治指南：（1）肝细胞损伤型：ALT3LN,且R5;（2
42、）胆汁淤积型:ALP2LN,且R2;（3）混合型:ALT3LlALP2ULN,且2R8xULN且令并TBIL升高用过膜线木(或IoM2)ALT或AS水久停用塞沃杵尼SXULN持续2网且合并TBlL升高超过旋线水平或ULN：(3)ALTMKAST3xULN并Ja(TBIL2xlLN或lH1.5,住卡使用升育INR的抗战上的情况下,(4)AST或LT3x11.、伴明显乏力心阴吐J：腹需或腹胀、发热、皮疹和(或)嗜取性狩细胞S%；(5)再次发生ALT或AST5xULN式6)褥次发生ALT或AS(3-5)lIA且合并THII.X1.52.0)lIA(1)I.T或AS5xlLN11TBIL不窝必线水f或
43、ULNM2)ALT或AS3ILX.行停卖沃怦尼.更复肝功能检测，年制2次：如果mil.开席至(1.52O)XlLX；再次发小ALT或AST(35)xlXf!TBIL不育于61周内恢复公!川(接近塔线水平)或用线水越线水平或UUi平.下消I个制址水平川药.用发肝功能检漏6周.每周2次：否则.永久停用赛沃普M注：ALT:网如辄罂转移摩：AST：天门冬找取额踽转移附:U.、：正常值上限；TmL:总胆红素;lR：国际标法化比他3 .干预措施：赛沃替尼导致的AST及ALT升高多为轻度至中度，依据说明书指导进行赛沃替尼剂量调整即可，无需额外用药干预。对于明确的DILI,其治疗原则为：(1)及时停用赛沃替尼
44、，尽量避免再次使用同类药物；(2)充分权衡停药引起原发疾病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；(3)根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；药物性急性/亚急性肝衰竭(acute/subacuteIiverfailure,ALF/SALF)等重症患者应在肝病专家指导下进行治疗，必要时考虑人工肝等治疗手段。对于ALF/SALF的成人患者建议尽早选用N-乙酰半胱氨酸。对于ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI推荐使用异甘草酸镁治疗。对于轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI1炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂（甘草酸二较肠溶胶囊或复方甘草酸甘等）;炎症较轻者可试用水飞蓟素。胆汁淤积型DIL
45、l可选用熊去氧胆酸或腺苗蛋氨酸，但均有待高级别的循证医学证据支持。不推荐2种以上保肝抗炎药物联合应用，也不推荐预防性用药来减少DILI的发生。目前保肝药物种类繁多，根据其作用机制大致可分为抗炎保肝类、细胞修复类、解毒保肝类、抗氧化类、利胆类等。抗炎保肝类代表药物有异甘草酸镁、甘草酸二镇、复方甘草酸镀。甘草酸制剂推荐用于炎症较重的轻、中度肝细胞损伤型和混合型药物性肝损伤。异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤或混合型药物性肝损伤。甘草酸二镇注射液可用于无法使用口服甘草酸制剂的患者或肝衰竭患者。细胞修复类代表药物为多烯磷脂酰胆碱，其注射剂只限于应用肝功能衰竭或抢救时使用，但禁止儿童使用
46、。解毒保肝类代表药物为谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸及硫普罗宁等，该类药物从多个方面保护肝细胞。N-乙酰半胱氨酸推荐用于成人药物性急性肝衰竭或亚急性肝衰竭早期。抗氧化类代表药物有水飞蓟素和双环醇，推荐用于ALT、AST升高，尤其是ALT升高的轻中度肝细胞损伤和混合型肝损伤患者。水飞蓟素适用于炎症较轻者，双环醇适用于炎症较重者。利胆类药物代表药物有腺甘蛋氨酸和熊去氧胆酸，推荐用于胆汁淤积型肝损伤。需注意腺苜蛋氨酸针剂不可与碱性溶液或含钙溶液混合，肠溶片必须整片吞服，不得嚼碎。4 .中医辨证论治：（1）病因病机：根据其乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛、身目黄染等临床表现，其中医病因病机应是湿邪困遏脾胃、壅塞肝胆，疏泄不利，胆汁泛溢，肝脾不和为主。（2）辨证分型：辨阴阳：如湿热交蒸，黄疸明显,伴口干口苦，小便短赤者，则病性属阳；如黄疸颜色晦暗，大便不实，神疲畏寒，口淡不渴者，则病性属阴。辨缓急：若见黄疸者湿毒炽盛，热入营血，引动肝风，见神魂澹妄，痉厥出血等危重症者，则病势紧急。黄疸大致分以下3个证
