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1、缺血性心血管病抗血小板活化治疗天津市胸科医院 孙根义,主要内容,阿司匹林抵抗相关问题氯吡格雷抵抗相关问题复方丹参滴丸抗血小板活化研究,Fibrin,Platelets,RBCs,血栓的构成,RBCs,red blood cells.,血小板在动脉血栓形成中起关键作用,4,血小板与血栓,内皮损伤暴露出胶原与组织因子分别激活血小板和凝血系统,胶原,组织因子,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血瀑布,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板聚集,Aspirin,NSAIDs,ADP,receptor,COX-1,TXA2,GPIIb,-,IIIa,Signalling,pathways
2、,ADP receptor antagonistsClopidogrel,THROMBIN receptor,Thrombin inhibitors,II,Fibrinogen,Phosphodiesterase inhibitorsdipyridamole,Fibrinogen Receptor Antagonists,AA,血小板的多受体活化途径,COX-2抑制剂仅仅抑制前列环素合成，虽能减轻炎症反应，却易引起血栓形成,COX-1抑制剂对血栓烷素合成的抑制作用甚于其对前列环素的影响,国内外指南一致推荐：稳定性冠心病应长期服用阿司匹林,阿司匹林75-162mg/d长期服用,缺血性心脏病,稳定
3、性心绞痛,Circulation.2007;116;2762-2772,证据级别：I，A,阿司匹林高危患者二级预防的效益,任何严重血管事件减少四分之一非致死性心肌梗死减少三分之一非致死性脑卒中减少四分之一心脑血管病死亡率降低六分之一对其他原因死亡无不良影响,Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002,324:7186,出院后停用阿司匹林的急性心梗患者心血管危险显著增高,Frilling B et al.Am Heart J.2004;148(2):306-11.,急性心梗患者使用阿司匹林其出院后死亡率比未用者减少1倍（P0.001),0.8,
4、0.85,0.9,0.95,1,0,2,4,6,8,12,14,16,18,10,P=0.001,不用阿司匹林的患者,用阿司匹林的患者,生存率,出院后时间（月）,一级预防,二级预防,阿司匹林,ACS/PCI,阿司匹林+氯吡格雷,PCI,阿司匹林+氯吡格雷GP,PAD,西洛他唑缓解症状,卒中/TIA,阿司匹林+缓释潘生丁、氯吡格雷,抗血小板药物临床使用情况,急性期,VPR的定义,血小板反应多样性（VPR）：通常指的是同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应 低反应者(血小板聚集抑制率下降)可能会发生较高的血栓性事件 高反应者(血小板聚集抑制率升高)可能引发高出血风险 目前尚缺乏统一的评价VPR
5、的定义,Angiolillo DJ et al.J Am Coll Cardiol.2007;49:150516Angiolillo DJ et al.Am J Cardiol.2009;103(suppl):27A34A,阿司匹林同样存在反应多样性分布：抵抗/治疗无效,阿司匹林抵抗/无反应=正在服用ASA的患者不能达到预期疗效 阿司匹林治疗无效=正在服用ASA的患者发生血栓形成性血管事件阿司匹林抵抗是一个实验室检测概念，而阿司匹林治疗无效是一个临床概念阿司匹林抵抗可能是阿司匹林治疗无效的重要原因,ASA抵抗,ASA治疗无效,血栓形成涉及多重反应路径，ASA抵抗 治疗失败,细胞因素 COX-1
6、抑制不充分（ASA）COX-2 mRNA过度表达（ASA）血小板更新加速 CYP3A 代谢活性降低 ADP 暴露增加 P2Y12/P2Y1旁路上调,临床因素 依从性差 剂量不足 吸收差 药物间相互作用 其他：糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟,Angiolillo DJ et al.J Am Coll Cardiol.2007;49:1505-1516.,血小板反应多样性的可能机制,Bhatt DL.J Amer Coll Cardiol 2004,遗传因素 CYP基因多态性 GPIa基因多态性 P2Y12基因多态性 GPIIIa基因多态性 COX-1基因多态性,血小板反应多样性,我国汉族C
7、YP2C19基因型分组的构成比,CYP2C19多态性是氯吡格雷反应多样性的原因之一我国汉族人中约14的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢.,与白种人相比，中国人虽平均体重较低，但人群平均活化率较低.,美国FDA关于氯吡格雷安全性警示中国相关情况,在慢代谢型患者标准剂量下氯吡格雷抗栓疗效可能不充分，增加剂量（600mg负荷量/150mg每天维持量），可以获得更高的血小板抑制反应性，但是否带来临床获益尚需进一步研究结果证实CYP2C19基因型存在种族差异，中国人的代谢型分布与白种人不同 CYP2C19基因型目前尚难作为常规临床检测，无法作为医生选择临床治疗策略的参
8、考在取得进一步研究证据之前，医生应结合临床实践，继续处方氯吡格雷.,2011 ACCF/AHA（美国心脏病学基金会/美国心脏学会）指南新增血小板反应性测试建议,美国FDA批准了临床应用VerifyNow检测抗血小板药的抗血小板效应VerifyNow具有操作简便、需血量少、可床旁检测的优点适用于各种主要的抗血小板药，包括获得FDA批准的阿司匹林产品、P2Y12抑制剂（如普拉格雷(Effient(R)和氯吡格雷(Plavix(R)）、以及GPIIb/IIIa 抑制剂（如 ReoPro(R)和Integrilin(R)），提供 可以帮助医生做出更明智治疗决定的信息,血小板活化,在正常血循环中血小板
9、处于非活化状态，当血管 内皮损伤等凝血因素启动 后，血小板被激活,血小板活化包括血小板 粘附、聚集和释放三个 过程过去判断活化程度通过 测定血小板的释放产物 花生四烯酸代谢产物含 量可受多种因素影响,-颗粒膜蛋白(GMP-140):判断血小板活化的指标,GMP-140是分子量为140KD的膜糖蛋白存在于血小板颗粒膜、巨核细胞及NC的webel-palude小体膜上当血小板或内皮细胞活化时，GMP-140迅速表达并释放,复方丹参滴丸明显降低UA患者血浆GMP-140含量,与治疗前比较*P0.05，*P0.01，组间比较P0.05。,中国心血管杂志2003年10月第8卷 第5期,复方丹参滴丸协同阿
10、司匹林对冠心病患者血小板聚集功能的影响,山西医大一附院 心内科,中西医结合心脑血管病杂志2008 年9 月第6 卷第9 期,试验分组,病人于入院当天开始冠心病常规治疗，包括阿司匹林、受体阻滞剂类、硝酸酯类、他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂类以及 低分子肝素 试验组：30例。在以上药物治疗基础上于周末加用 复方丹参滴丸10粒，每日3次口服 对照组：30例。不使用复方丹参滴丸及其它中药制剂 两组均连续观察个月。,观察指标,血小板聚集功能测定：两组病人均于治疗前、治疗1周及1月后采静脉血，测定ADP诱导的血小板最大聚集率 血栓烷2（TXB2）测定：两组病人均于治疗前、治疗1周及1月后采静脉血测定,结果
11、：血小板最大聚集率水平比较,与治疗前比较，P0.01；与对照组比较，P0.01；与治疗1周后比较，P0.01,结果：血栓烷B2（TXB2）水平比较,与治疗前比较，P0.01；与对照组比较，P0.05；与治疗1周后比较，P0.01,结论,阿司匹林加复方丹参滴丸组治疗1月后血小板聚集率、血栓烷B2明显低于阿司匹林组，且治疗期间无不良事件发生。提示复方丹参滴丸有显著增强阿司匹林的抗血小板作用。,复方丹参滴丸抗血小板活化临床研究,天津市胸科医院,研究对象,选取冠心病患者828例，服用75-300/天的阿司匹林7天，吸烟者戒烟5天。,试验方法,取静脉血测定：AA（花生四烯酸）诱导的血小板聚集率 ADP（
12、二磷酸腺苷）诱导的血小板聚集率,患者入选标准,AR（阿司匹林抵抗）：AA诱导血小板聚集率20%ADP诱导血小板聚集率70%ASR（阿司匹林半抵抗）：或,服用方法,阿司匹林加用复方丹参滴丸每次10粒，每日3次，两周后复查血小板聚集率。,疗效判定标准,显效：服药后达到AS标准有效：血小板聚集率较服药前下降20%值，但未达AS标准无效：服药后未达显效和有效标准有效率：（显效+有效）（例）/（显效+有效+无效）（例）*100%加重：血小板聚集率较服药前增高,表1 AR或ASR的发生率(xs),与AS组比较，*P0.01，*P0.05,表5 复方丹参滴丸与阿司匹林联合应用对阿司匹林抵抗的疗效,显效103
13、例，有效42例,有效率（145/214）67.76%,安全性评价,试验过程中 无脑出血、消化道出血等出血并发症出现;试验前后未发现肝肾功能变化。,复方丹参滴丸对氯吡格雷抵抗患者血小板聚集功能影响的研究,广州市红十字会医院心血管内科,广州医药2012 年第43 卷第2 期,研究对象,既往明确诊断冠心病(造影证实存在一支或一支以上冠脉狭窄50%)，并坚持规范二级治疗且坚持口服氯吡格雷(波立维)75mg/天1 个月以上，患者且有氯吡格雷抵抗，共计67例。,氯吡格雷抵抗标准,血小板功能检测证实血小板聚集不能被有效抑制，用电阻法检测血小板聚集，以ADP(二磷酸腺苷)10 mol/L 作为诱导剂测定全血血
14、小板聚集5。,治疗方法及观察指标,全部观察病例常规服用阿司匹林肠溶片（拜阿司匹林）100 mg/d，氯吡格雷（波立维）300 mg 负荷量后维持量75 mg/d，复方丹参滴丸 270 mg/次，3 次/天。观察分别在用药前、服用后7 天及30 天时ADP诱导检测血小板聚集水平。,治疗前后血小板聚集率变化,治疗前后比较均P0.05,有效性评价,67 例患者经复方丹参滴丸治疗7 天时,41 例患者ADP 诱导血小板聚集水平 5，有效率为61.2%;30 天时有42 例患者ADP 诱导血小板聚集水平 5，有效率为62.7%。,安全性评价,试验过程中全部患者无死亡、再发心肌梗死等临床事件发生，无脑出血
15、、消化道出血及泌尿道出血等出血并发症出现，试验前后未发现肝肾功能变化。,复方丹参滴丸改善微循环障碍原理,迁移,抗肥大细胞脱颗粒,抗白蛋白渗出,丹参(丹参素),三七(三七总皂苷),ICAM-1-CD18/11b,XO,O2-,O2,H2O2,O2-,O2,NADH oxidase,H2O2,滚动,抗白细胞粘附,SOD,catalase,SOD,catalase,抗血小板聚集,抗氧化,红细胞对血小板的作用,红细胞与血小板相互作用影响血小板的反应性调节血小板花生四烯酸类物质的生成引起TXA2合成增加5-HT、-TG和ADP释放通过增加血小板的释放反应、花生四烯酸类物质合成和血小板募集反应导致阿司匹林抵抗阿司匹林不能抑制此作用,复方丹参滴丸对红细胞的影响,复方丹参滴丸具有 抗氧化、抗粘附、调脂 作用高脂血症动物模型降低全血粘度降低红细胞渗透脆性降低红细胞膜胆固醇与磷脂的摩尔比值（Ch/Pl值）增加其变形指数、取向指数、小变形指数、红细胞电泳率和红细胞膜流动性代谢综合征患者明显改善其血液高粘滞状态,复方丹参滴丸抗血小板作用机理,既往的临床与基础研究表明复方丹参滴丸能显著抑制血小板聚集对红细胞行为有较强的干预作用丹参多酚酸可对抗ADP诱导的血小板聚集和抑制血栓形成推测复方丹参滴丸抗血小板聚集、阻断血栓素合成的机制可能与阿司匹林不同,谢 谢！,
