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1、细菌侵入宿主机体后，进行生长繁殖、释放毒性物质等引起不同程度的病理过程，称为细菌的感染(bacterial infection)或传染。能使宿主致病的为致病菌或病原菌(pathogenic bacterium,pathogen)，不能造成宿主感染的为非致病菌或非病原菌(nonpathogenic bacterium,nonpathogen)。有些细菌在正常情况下并不致病，但当在某些条件改变的特殊情况下可以致病，这类菌称为条件致病菌(conditioned pathogen)或机会致病菌(opportunistic pathogen)。致病菌入侵后，在建立感染的同时，能激发宿主免疫系统产生一系列
2、免疫应答与之对抗。,正常微生态系与感染,一、正常菌群（一）正常菌群的含义人自出生12h后即可从其体内分离出细菌。在成人凡与外界接触或相通的部位皆有微生物和寄生虫的存在，形成了人体的微生态环境。一个健康成人机体约由1013个细胞组成，而人体体表及胃肠道、呼吸道等与外界相通的腔道黏膜表面栖居的细菌则达1014个，即人体携带的细菌相当于人体细胞的10倍。这些微生物在长期的进化过程中和人形成共生关系。,正常菌群：自然界中广泛存在着大量的，多种多样的微生物。当人体免疫功能正常时，这些微生物对宿主无害，有些对人还有利，是为正常微生物群，通称正常微生物群（normal flora of microbe）、正
3、常菌群(normal flora)。正常菌群大部分是长期居留于人体的又称为常住菌，也有少数微生物是暂时寄居的，称为过路菌。,（二）人体各部位的正常菌群分布和微生态系,1、人体各部位的正常菌群分布 机体的多数组织器官在正常情况下是无菌的。正常微生物群中的细菌偶尔少量侵入血流和器官组织，可由机体天然防御功能如吞噬作用迅速消灭，若有侵入的细菌未被消灭，则可引起感染。因而在医疗实践中，当手术、注射、穿刺、导尿时，应严格执行无菌操作，以防细菌感染。人体的正常菌群分布见表1人体各部位的正常菌群均各有特点，肠道内微生物生长最多的地方是盲肠，其pH一般在5.07.5。耐酸的乳杆菌科分布在胃的没有腺体分泌的区域
4、。在人的肠道内，厌氧菌占总数的 95%以上，厌氧菌大约较需氧菌或兼性厌氧菌多1000倍。,表1 人体各部位常见的正常菌群 部位 细菌种类皮肤 葡萄球菌、类白喉棒状杆菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞 菌、丙酸杆菌等外耳道 葡萄球菌、类白喉棒状杆菌、铜绿假单胞菌眼结膜 葡萄球菌、结膜干燥杆菌等鼻咽腔 葡萄球菌、甲型链球菌、卡他摩拉球菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、类杆菌等口腔 葡萄球菌、甲型链球菌、卡他摩拉球菌、大肠埃希菌、类白喉棒 状杆菌、乳杆菌、消化球菌、消化链球菌、梭菌、类杆菌等肠道 大肠埃希菌、产气杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、肠球菌、葡萄球菌、产气荚膜梭菌、类杆菌、双歧杆菌、消化球
5、菌、消化链 球菌等 阴道 乳杆菌、大肠埃希菌、类白喉棒状杆菌等尿道 表皮葡萄球菌、类白喉棒状杆菌、耻垢分枝杆菌等,2、人体各部位的微生态系,皮肤微生态系：在皮肤上主要常住微生物有葡萄球菌（包括表皮葡萄球菌）、丙酸杆菌、类白喉棒状杆菌和铜绿假单胞菌等。皮肤微生态系中优势种群是丙酸杆菌和表皮葡萄球菌，是最重要的常住菌。皮脂腺内寄生的丙酸杆菌可将皮脂中三酰甘油分解成游离脂肪酸，对皮肤表面的金黄色葡萄球菌、链球菌和白假丝酵母菌和皮肤癣菌有一定抑制作用。表皮葡萄球菌能分泌自溶酶，常住菌对此不敏感，但能溶解一些潜在致病菌和过路菌，它对保持常住菌的稳定性，维持微生态平衡起重要作用。皮肤表面微生物群落形成的生
6、物屏障是第一道极其重要的保护屏障，有营养作用及参与皮肤细胞代谢、保持皮肤生理功能和自净作用。,口腔微生态系,人的口腔有一个完整的生态系。它有各种微生物适宜的温度、湿度和营养源，给口腔内各种微生物生长、繁殖和定居提供了非常适宜的环境和条件。口腔链球菌是颊、硬腭黏膜最常见的正常菌群成分，约占该部位可培养菌总数的60%。缓症链球菌又是口腔链球菌的主要菌群。唾液链球菌和革兰阳性丝状菌是舌背的优势菌。龈沟优势菌群是革兰阳性球菌和杆菌，约占可培养菌总数的70%。也常从龈沟分离出厌氧韦荣球菌和口腔类杆菌。唾液可培养菌总数为 6109/ml，唾液链球菌、口腔链球菌是唾液的优势菌，约占50%左右，其中以唾液链球
7、菌和缓症链球菌最多见。,食管与胃微生态系,在人类，尚未发现食管上皮细胞上有原籍菌群。胃液的pH是控制胃中细菌生长的主要因素，胃内的微生物群落大部分是外藉菌。近年发现螺旋体和幽门螺杆菌，因与上皮细胞保持密切的联系，可认为是原藉菌群，但与溃疡病等疾病的关系密切，故不属于正常菌群。,肠道微生态系,肠道是一组庞大的微生态系，不但层次复杂，微生物群生物量也相当庞大。人体携带的微生物主要在肠道，占人体总微生物量的78.68%，粪便重量的1/32/5是微生物，正常人消化道正常菌群的分布见表2。小肠中十二指肠、空肠和回肠分别具有不同的微生物群落,表2 健康人消化道正常菌的分布部位 细菌种类咽、喉 链球菌、乳杆
8、菌、奈瑟菌、其他胃、十二指肠 乳杆菌、酵母菌空肠、回肠乳杆菌、链球 菌、大肠埃希菌、其他盲肠、结肠 双歧杆菌、类杆菌、棒状杆菌、大肠埃希 菌、其他,从十二指肠到回肠末端，总菌数和活菌数是逐渐增加的，且95%以上是厌氧菌。大肠中盲肠和结肠的微生态系的微生物群落较相近。粪便有肠道大生态系中最大的微生物群落。粪便重量的40%是微生物，而且90%以上是活的。,肠道正常菌群可分为3类。一是致病性类型，包括葡萄球菌、变形杆菌和假单胞菌等。在生态平衡时，这些细菌数量少，不会致病，是必要组成部分。如果数量超过正常水平则可引起宿主发病。二是共生性类型，包括双歧杆菌、类杆菌、优杆菌和消化球菌等。肠道正常菌群中对宿
9、主有益而无害的菌种主要是专性厌氧菌，它们是生理性微生物，数量大，恒定存在。共生性微生物具有合成维生素与蛋白质，促进消化吸收，生物拮抗及免疫等生理作用。三是中间性类型，包括乳杆菌、大肠埃希菌、链球菌和韦荣球菌等。这些细菌能产生毒素，促进老化，有生理作用和致病作用两方面，即具有潜在的有害性,呼吸道微生态系,在鼻腔、咽喉及扁桃体部位经常可分离到类白喉棒状杆菌与葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌及流感嗜血杆菌等具有致病潜能的细菌，但人的鼻窦是无菌的，气管和支气管在无感染存在时，只有少量的细菌。在健康人的呼吸道，尤其是细小支气管以下的部分及肺内和胸腔中是无菌的。健康人的鼻液中平均存在着葡萄球菌1.610
10、6/ml、厌氧性乳杆菌类 6.3106/ml；而在健康人气管、支气管黏膜上则没有永久的细菌定居。,阴道微生态系,人的阴道是一个完整的微生态系。主要的常住菌有乳杆菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌、梭状杆菌、粪链球菌等。主要的过路菌有金黄色葡萄球菌、肠杆菌、丙酸杆菌、消化链球菌、韦荣球菌等。健康妇女阴道排出物中，厌氧菌与需氧菌的比例为5：1，活菌数为102109/ml，菌数可达 8107/ml，其中常住的真菌是白假丝酵母菌；阴道毛滴虫属于过路原虫；常分离出疱疹病毒-2型（HSV-2）和巨细胞病毒；乳杆菌检出率高的个体，白假丝酵母菌、丙酸杆菌、棒状杆菌检出率也高，提示它们之间有共生关系。孕妇阴道菌群中大
11、肠埃希菌、消化链球菌、类杆菌的检出率低，这有利于孕妇和胎儿在妊娠期的卫生。孕妇中乳杆菌、白假丝酵母菌、丙酸杆菌等分离率都高于健康妇女，提示在分解糖原、保持阴道低 pH 环境中，它们起协同作用。乳杆菌与B族链球菌、大肠埃希菌、类杆菌、金黄色葡萄球菌间有拮抗作用，并能产生酸性生存环境和在激活免疫中发挥作用。,（三）正常菌群的生理学意义,生物拮抗：这种拮抗作用的机制是：改变pH，厌氧菌产生的脂肪酸降低环境中的pH与氧化还原电势，从而抑制外来菌的生长繁殖；占位性保护作用，大多数正常微生物群的细菌与黏膜上皮细胞接触，形成一层生物膜，如果这种生物膜受抗生素或辐射因素的损伤而被破坏，外来的病原菌就容易定植；
12、争夺营养，正常菌群由于数量大，在营养的争夺中处于优势；抗生素和细菌素的作用，如大肠埃希菌产生的大肠菌素可抑制志贺菌的生长。,营养作用 正常菌群参与人体的物质代谢、营养转化与合成。除参与蛋白质、糖类、脂肪代谢及合成维生素（如核黄素、生物素、叶酸、吡哆醇及维生素K等）外，还参与胆汁代谢、胆固醇代谢及激素转化等过程。,免疫作用机体的抗感染免疫力与其接受内环境定居的正常菌群抗原的刺激有密切关系。正常菌群作为一种抗原刺激，使宿主产生免疫，从而限制了它们本身的危害性。乳杆菌和双歧杆菌对胃肠道黏膜抗感染免疫作用的激活具有重要意义，双歧杆菌的可溶性物质或整个细菌可间接激活Th2细胞，产生大量的IL-5，活化集
13、合淋巴结生发中心的B细胞，使其转化为浆细胞产生SIgA，并附着于肠道黏膜上。由于双歧杆菌含有肠道寄生菌共同抗原，因此SIgA能与大肠埃希菌为代表的肠内细菌反应，阻断了它们对肠道黏膜上皮的吸附和穿透。双歧杆菌还能使单核/巨噬细胞活性增强，并对固有层的CD4+T细胞有激活作用。,抗衰老作用 肠道正常菌群中的双歧杆菌有抗衰老作用。此外，双歧杆菌和乳杆菌有抑制肿瘤发生的作用，它们的抑癌作用机制可能与其能降解亚硝酸铵，并能激活巨噬细胞、提高其吞噬能力有关。,（四）微生态失调与防治,1、微生态失调 微生态平衡是指在长期进化过程中形成的正常微生物群与其宿主生态环境的生理性动态平衡，也就是说正常微生物群的组成
14、是变化的，宿主的生态环境随着年龄、生理状态（如妊娠哺乳）等因素也发生变化，但是，当这些因素相对稳定时，正常微生物群的组成是稳定的。而微生态失调是指在外界环境影响下，正常微生物群与宿主之间，各种群落成员之间的平衡，由生理性组合转变为病理性组合的状态。从医学微生态学的理论和实际出发，微生态失调可分为以下4类。,菌群失调 菌群失调是指在原生态环境内正常微生物群发生种类、总菌数和各种群落成员的活菌数的异常变化。按其轻重程度分为：度失调，只能从细菌的数量检查上发现变化，在临床上往往没有表现或只有轻微反应，不加治疗，即可自然恢复；度失调，是不可逆的，在临床上多有慢性病的表现，例如慢性肠炎、慢性肾盂肾炎、慢
15、性口腔炎或咽炎等；度失调，表现为原来的正常菌群大部分被抑制，只有少数原来占劣势的菌种演变为优势菌，进而引起疾病。例如葡萄球菌及艰难梭菌引起的伪膜性肠炎等，其他如变形杆菌、铜绿假单胞菌、白假丝酵母菌、肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌等，都可引起度失调。度失调引起的疾病亦称菌群交替症或二重感染。,定位转移 正常菌群由原定位的生态环境向周围转移，例如下消化道菌向上消化道的转移。小肠污染综合征就是明显的下消化道菌向上转移的一个例证。上呼吸道菌转移到下呼吸道，下泌尿道菌转移到肾盂，阴道菌转移到子宫、输卵管等，也是常见的定位转移。许多正常菌群还可从表层向深层转移，侵犯黏膜上皮细胞、淋巴组织和网状内皮系统。正常菌群
16、寄居部位改变的异位寄生，也可引起疾病,血行感染 血行感染可作为易位菌传播的一种途径，而血行感染本身又是一种易位感染。完全健康的人群中，有4%10%的人有一过性菌血症。正常菌群的定位转移中，血行途径具有重要意义，正常菌群进入血行虽然常见，但在正常情况下并不形成感染，只有在身体衰弱免疫功能下降时才发生感染。,易位病灶 正常微生物群在远隔的脏器或组织形成病灶。这样的病例多与脓毒败血症连续发生或同时发生有关。,引起微生态失调的诱发因素主要有以下几个方面：射线照射：人或动物在接受一定量放射物质与放射线照射后，吞噬细胞的功能与数量均下降，淋巴细胞功能减弱，血清的非特异杀菌作用减退或消失，免疫应答能力明显遭
17、到破坏，此时易发生微生态失调。微生物对照射的抵抗力明显大于其宿主，人或动物只要有数个 Gy（戈瑞）就可产生病理作用，而细菌则需几百个Gy才能损伤结构，而且微生物在照射后对抗生素耐药性提高，毒性亦增强。,使用抗生素：抗生素使用可以引起菌群失调。度失调是可逆的；度失调是慢性失调，临床表现为慢性炎症，如慢性肾盂肾炎及慢性支气管炎等；度失调是急性失调和菌群交替症，临床表现为急性炎症，如白假丝酵母菌、铜绿假单胞菌等引起的局部炎症和全身感染。在抗生素的选择作用下，能增加正常微生物群对抗生素的耐药性。在肠道正常菌群中，耐药性传递是相当频繁的。如耐药性葡萄球菌、铜绿假单胞菌等正常菌群常导致医院内感染。,外科手
18、术：包括手术、整形、插管以及一切影响宿主生理解剖结构的方法与措施，都有利于正常菌群的易位转移，因此，在微生态失调的诱发因素中，外科治疗措施占有重要位置。其他因素：包括医源性因素、使用免疫抑制剂、细胞毒性物质和激素等因素，都能使机体免疫功能下降，例如肠道正常菌群中的脆弱类杆菌和消化球菌等厌氧菌常可成为机会致病菌而引起内源性感染。,2、微生态失调的防治,根据微生态学的理论与实践，在微生态失调的防治中必须采取综合性措施，主要包括以下几个方面：矫正微生态失调 首先应积极治疗宿主的原发疾病及保护好微生态环境，如胃酸缺乏症和消化功能紊乱，调整微生态失调才能奏效。,增强机体免疫力 除改善营养不良状态外，对微
19、生态失调的机体应科学地应用一些有免疫激活作用的调节剂，近年来应用卡介苗的胞壁酰二肽、奴卡放线菌的细胞壁骨架都有提高机体非特异性免疫功能的作用。此外，双歧杆菌的免疫赋活作用值得重视，该菌是一类无任何毒性的固有菌群，除了其活菌所具有的一系列生理作用外，其菌体成分还具有明显的免疫赋活作用。,合理应用抗生素 在临床应用抗生素时应尽量维护和保持微生态平衡。主要措施是抗生素用药要适量，能用小剂量抗生素解决问题就不用大剂量，能用窄谱抗生素治疗就不必用广谱抗生素。应根据药敏试验的结果选择使用抗生素。对全身感染或肠道外的局部感染最好选择非经口用药途径，这样可避免伤害肠道的正常菌群，尤其是占正常菌群绝对优势的厌氧
20、菌，以维护微生态平衡。,及时应用微生态制剂 发生肠道菌群失调后，在应用抗生素治疗的同时，应该及时用微生态制剂调整和恢复正常菌群。使用双歧杆菌、乳杆菌、肠球菌等活菌制剂，能恢复肠道正常菌群。近年来发现某些中药亦能增加或促进肠道正常菌群的生长。微生态制剂包括正常菌群的优势种群和促进正常微生物群生长繁殖的物质。如酸牛奶等微生态制剂已被愈来愈多地应用于菌群失调的预防和治疗。含有双歧杆菌、乳杆菌以及肠球菌等的活菌剂有较好的效果。新近的研究表明，某些寡糖如乳糖、蔗糖及麦芽糖等和某些中草药可以选择性地促进双歧杆菌、乳杆菌等有益的正常菌群生长而不被其他肠道菌群利用，应用这些寡糖和某些中药作为微生态制剂比活菌制
21、剂有更多优点。,（五）医学微生态学展望,近年来已经认识到肠道正常微生物群分为致病性类型、共生性类型、中间性类型三部分。其中双歧杆菌是共生性类型中的代表性正常微生物群，而大肠埃希菌则是介于致病与非致病的中间性类型的代表性正常微生物群。在数量上，双歧杆菌是大肠埃希菌的1000倍以上，促进双歧杆菌的生长，保持其在肠道微生物群中优势菌的地位，对维持机体健康有重要意义。总之，和基因工程一样，医学微生态学也是现代生命科学的重要组成部分。在人类的微生态防治中，已出现一批为调整微生态平衡而设计和研制的活菌制剂和促进生长物质，并且已取得较好的效果。如何使机体保持最佳的微生态平衡，是学习医学微生态学的重要任务。,
22、宿主的正常微生物群的失调也同样会引起疾病，这就是生态病。怎样防治人类生态病，使人类健康长寿，是微生态学的重要任务。在抗生素和免疫抑制剂应用日益普遍的今天，人们已认识到抗生素在恢复人体健康的同时，也带来菌群失调的负效应，而医用微生态调节剂的出现给医学科学带来了又一次革命，应引起医药学界的高度重视。它与其他药物不同，健康人也可应用，既能提高人类健康水平又能克服菌群失调的弊端，纵观现有的各种药物尚无能够替代抗生素作用的，但微生态调节剂却有此可能性。随着医学微生态学的发展，将会研制出更多的新型微生态调节剂。21世纪是生物科学的世纪，也将是微生态制剂的辉煌时代,二、机会性感染,传染性疾病的类型在近半个世
23、纪发生了很大变化。传统感染类型通常是由于外源性的致病菌感染易感宿主而引起的，即传染病。传染尤其是烈性传染病现今大多数已得到控制。而现在的感染类型常由正常微生物群或生活环境中的机会致病菌所致，统称为机会性感染（opportunistic infection）。近年来，机会性感染已成为临床医学的一个新课题。,条件致病菌,正常菌群与宿主间的生态平衡在某些情况下可被打破，形成生态失调而导致疾病。原来在正常时不致病的正常菌群就成了条件致病菌。特定条件包括：寄居部位的改变 免疫功能低下 菌群失调,医院获得性感染(hospital acquired infection)：病人在住院期间发生的感染，通称医院内
24、感染(nosocomial infection)。根据传染来源分类：交叉感染：由医院内病人或医务人员直接或间接传播 引起的感染。内源性感染（自身感染）：由病人自己体内正常菌群引起的感染。医源性感染：在治疗、诊断或预防过程中，因所用器械等消毒不严而造成的感染。,医院获得性感染,（一）常见的机会性致病菌,机会性致病菌泛指能引起机会性感染的一类细菌，通常是正常微生物群和非致病性细菌。在细菌中以革兰阴性杆菌为多，尤以大肠埃希菌属、克雷伯菌属、假单胞菌属、变形杆菌属、肠杆菌属、沙雷菌属等最常见。真菌中以白假丝酵母菌为最常见，也可见曲霉菌和毛霉菌。,（二）机会性感染的易感染性宿主,1、基本疾病所致的易感染
25、性宿主 恶性肿瘤：使宿主易患机会性感染，尤以急性白血病时发病率最高，其次为恶性淋巴瘤和实体瘤，其原因是功能正常的白细胞数减少。胶原病：此病本身虽有免疫异常，但机会性感染主要因长期使用激素所致。代谢不全：肾和肝脏功能衰竭末期发生的感染是由于营养不良、贫血、黏膜抵抗力低下，以及免疫球蛋白的产生受抑制所致。糖尿病时的易感染性增高与营养不良和中性粒细胞功能下降有关。移植术后：主要在器官移植术后发生，与术后应用免疫抑制剂有关。烧伤：烧伤合并感染的频率很高，因为烧伤可使局部和全身的抵抗力下降以及发生代谢紊乱。烧伤局部的感染可由多种机会性致病菌引起，并易继发败血症。,2、医源性因素所致的易感染性宿主,治疗基
26、础疾病应用的抗癌药、激素类药和射线治疗等因素均可造成宿主的免疫抑制。长期大量使用抗生素则可改变正常菌群的生理平衡而发生菌群交替症。外科手术可使局部和全身的抗感染能力低下，各种留置导管及人工呼吸机的使用能增加机会性感染。各种临床诊查技术如内窥镜、活检、导管插入等均可增加细菌侵袭的机会。老龄化人群，也可成为机会感染的高危因素。,致病性(pathogenicity)或病原性：细菌能引起感染的能力。毒力(virulence)：致病菌的致病性强弱程度。毒力常用半数致死量(median lethal dose,LD50)或半数感染量(median infective dose,ID50)表示。即在规定的时间内，通过指定的感染途径，能使一定体重或年龄的某种动物半数死亡或感染需要的最小细菌数或毒素量。,三、细菌的致病机制,细菌的毒力物质细菌侵入的数量细菌侵入的部位,细菌的致病机制,侵袭力,荚膜粘附素侵袭性物质,外毒素与内毒素的主要区别,宿主的免疫防御机制,四、感染的发生与发展,呼吸道感染消化道感染创伤感染接触感染节肢动物叮咬感染多途径感染,传播方式与途径,不感染隐性感染潜伏感染显性感染带菌状态,感染的类型,
