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1、苯的氨基和硝基化合物中毒,一、概述,苯或其同系物苯环上的氢原子被一个或者几个氨基或硝基取代后，即形成芳香族氨基或硝基化合物（aromatic amino-and nitro-compound）。主要代表为：,理化特性：,在常温沸点高(如苯胺为184.4,硝基苯为210.9)、挥发性低，呈固体或液体状态，难溶或不溶于水，而易溶于脂肪、醇、醚、氯仿等有机溶剂。,接触机会及入体途径,制药、染料、油漆、印刷、橡胶、炸药、香料、油墨及塑料等生产工艺过程。在生产条件下，主要以粉尘或蒸气形态存在于空气中，经呼吸道和皮肤吸收；液态化合物，主要经皮肤吸收。,毒作用共同特点,血液损害：高铁血红蛋白（MetHb）形
2、成溶血作用形成变性珠蛋白小体（赫恩小体,Heinz body）,一般红细胞对MetHb的还原能力比对Hb的氧化作用大250倍，故正常红细胞内MetHb只占不到1。若大量生成高铁血红蛋白，超过了生理还原能力，即发生高铁血红蛋白血症，并出现化学性紫绀。高铁血红蛋白携带氧及释放氧的能力发生障碍。,next,苯胺、硝基苯在体内的代谢,苯核、苯醌亚胺形成高铁血红蛋白的反应,back,苯的氨基硝基化合物形成MetHb作用,溶血作用:,GSH(磷酸戊糖旁路产生)具有维持红细胞膜的正常功能，防止红细胞内血红蛋白氧化，或促使高铁血红蛋白还原，并可使红细胞内的过氧化物分解，从而起到解毒作用。苯的氨基硝基化合物的代
3、谢中间产物可使红细胞内的GSH减少，红细胞膜失去保护，发生破裂，产生溶血。,next,【红细胞成熟后缺乏线粒体及完整的有氧氧化酶系统，所以其能量供应95以上是经过无氧糖酵解；5通过磷酸戊糖旁路。】,溶血作用,形成变性珠蛋白小体,苯的氨基硝基化合物的代谢中间产物直接作用于珠蛋白分子中的巯基（-SH），使珠蛋白变性。初期（仅2个巯基被结合变性），其变性是可逆的；后期（4个巯基均被毒物结合），变性的珠蛋白在红细胞内形成沉着物，即形成变性珠蛋白小体（Heinz小体，Heinz body）。这种小体通过两种途径损伤红细胞：一是通过二硫键（-S-S-）形成二硫化合物，从而影响膜的结构和功能；二是红细胞随小
4、体的形成而丢失表面积，对阳离子的通透性增加，导致红细胞寿命缩短。具有Heinz body的红细胞的容易发生溶血反应，但溶血的程度与 Heinz body的量并不一定平行。,Heinz小体的形成略迟于高铁血红蛋白，中毒后24天可达高峰，12周左右消失。溶血作用与高铁血红蛋白形成关系密切，但程度上不呈平行关系。,肝脏损害,以苯的硝基化合物所致肝脏损害较为常见，如三硝基甲苯、硝基苯、二硝基苯及2-甲基苯胺、4-硝基苯胺等。肝脏病理改变主要为肝实质改变，早期出现脂肪变性，晚期可发展为肝硬化。严重的可发生急性、亚急性黄色肝萎缩。,其他系统损害,泌尿系统损害 肾和膀胱毒性，血尿、出血性膀胱炎。【主要是毒物
5、引起大量溶血导致继发性损害】神经系统损害 易溶于脂肪，发生视神经炎等。皮肤粘膜刺激和致敏作用 晶体损害 晶体白内障。致癌作用 如联苯胺致膀胱癌。,对苯二胺引起的变应性接触性皮炎,中毒的处理和治疗,急性中毒的处理和治疗常规处理【撤离中毒现场，脱去污染的衣服，5醋酸清洗污染皮肤，再用大量清水冲洗，眼部污染可用大量生理盐水冲洗。】高铁血红蛋白血症的处理 5-10葡萄糖500ml Vit C 5.0 g 静脉滴注 50葡萄糖80-100ml Vit C 5.0 g 静脉注射(适用于轻度中毒病人),亚甲蓝（methylene blue）的应用：,作用机制：作为中间电子传递体加快正常红细胞MetHb的酶还
6、原系统的作用速度，促进NADPH还原MetHb。副作用为注射过快或一次应用剂量过大易出现恶心、呕吐、腹痛，甚至抽搐、惊厥等。【1亚甲蓝溶液5-10ml（1-2mg/kg）加入10-25葡萄糖液20ml中静注，1-2h重复使用，一般1-2次。】,甲苯胺蓝（Toluidine Blue）和硫堇(Thionine)【加快MetHb还原】：4%甲苯胺蓝10mg/kg,缓慢静脉注射，每3-4h一次。0.2硫堇10ml，静脉注射或肌内注射，每30min一次。10-25硫代硫酸钠10-30ml静注。,溶血性贫血的治疗,综合疗法：糖皮质激素治疗：稳定溶酶体，避免破坏红细胞【大剂量快速静脉给药，如地塞米松10-
7、20mg或氢化可的松200-500mg静脉滴注，3-5天。】输血【急性溶血危象及严重贫血时（Hb60g/L）】低分子右旋糖酐碳酸氢钠：碱化尿液，防止Hb在肾小管沉积血浆置换和血液净化疗法,中毒性肝损害的处理 高糖、高蛋白、低脂、富含维生素饮食；“保肝”治疗护肝片、肝泰乐等其他 对症和支持治疗慢性中毒的治疗 对症处理。,苯 胺,也称氨基苯、阿尼林 Aniline;Phenylamine;Aminobenzene;Aminophen;Anilineoil;kyanol,理化性质,有特殊臭味,无色油状液体。接触空气和光线后变黑。分子式C6H5NH2。分子量 93.12。凝固点-6.2。沸点184.3
8、。蒸气密度3.22g/L。水中溶解度3.4%(20);易溶于乙醇、苯、乙醚、氯仿等。呈弱碱性。腐蚀铜和铜合金。遇热、明火可燃。与氧化物发生剧烈反应。不能与硝酸、硝基苯+甘油、发烟硫酸、臭氧、过氯酸+甲醛、过氧化钾、过氧化钠等许多物质共存。,毒理,接触机会 印染、染料制造、硫化橡胶、照相显影剂、溶剂、生产树脂、制药等工业。侵入途径 皮肤、呼吸道和消化道。,毒理,大鼠经口LD50:250 mg/kg;吸入LC50:774.2 mg/m3 小鼠经口LD50:464 mg/kg;吸入LC50:1120 mg/m3 人经口MLD估计为4g。苯胺经皮肤或呼吸道进入体内经芳香环的羟基化作用转化为对、邻、间氨
9、基酚、苯氨基磺酸及乙酰苯胺,最后由尿排出。尿中对氨基酚量与血中高铁血红蛋白的量呈平行关系。,主要毒性:,形成MetHb，即失去携氧能力，造成机体各组织缺氧，引起中枢神经系统、心血管系统以及其他脏器的损害。苯胺能引起红细胞内珠蛋白变性，形成Heinz小体，使细胞膜脆性大，易于破坏，导致溶血性贫血。,临床表现,急性中毒：化学性发绀：最先见于口唇、指端及耳垂等部位，呈蓝灰色。自觉症状：高铁血红蛋白30%以上时，出现乏力、头痛、头晕、指麻、视力模糊等；高铁血红蛋白50%以上时，出现心悸、胸闷、呼吸困难、精神恍惚、恶心、呕吐、抽搐等；严重者出现心律混乱、休克，以至昏迷、瞳孔扩大、反应消失等。溶血性贫血（
10、中毒后4天左右）、继发黄疸、中毒性肝病、膀胱刺激症状等；肾脏受损出现少尿、蛋白尿、血尿，急性肾衰。,临床表现,慢性中毒：神经衰弱综合症 轻度发绀、贫血、肝脾肿大 红细胞Heinz小体皮肤损害：湿疹、皮炎等。,诊断职业性急性苯的氨基、硝基化合物中毒诊断标准 Diagnostic Criteria of Occupational Acute Aromatic Amino-and or Nitro-Compounds Poisoning GBZ30-2002,有接触苯胺的职业史，并有以高铁血红蛋白血症产生的缺氧和紫绀为主的临床表现，一般可确证。,接触反应 接触苯的氨基、硝基化合物后有轻度头晕、头痛、
11、乏力、胸闷，高铁血红蛋白低于10%，短期内可完全恢复。,诊断及分级标准,轻度中毒 口唇、耳廓、舌及指(趾)甲发绀，可伴有头晕、头痛、乏力、胸闷，高铁血红蛋白在10%-30%以下，一般在24小时内恢复正常。中度中毒 皮肤、粘膜明显发绀，可出现心悸、气短，食欲不振，恶心、呕吐等症状，高铁血红蛋白在30%-50之间，或高铁血红蛋白低于30%且伴有以下任何一项者:a)轻度溶血性贫血，赫恩滋小体可轻度升高;b)化学性膀恍炎;c)轻度肝脏损害;d)轻度肾脏损害。,诊断及分级标准,重度中毒 皮肤粘膜重度发绀，高铁血红蛋白高于50%，并可出现意识障碍，或高铁血红蛋白低于50%且伴有以下任何一项者:a)赫恩滋小
12、体可明显升高，并继发溶血性贫血;b)严重中毒性肝病;c)严重中毒性肾病。,处理原则,治疗原则迅速脱离现场，清除皮肤污染，立即吸氧，严密观察。高铁血红蛋白血症用高渗葡萄糖，维生素C，小剂量美兰治疗。溶血性贫血，主要为对症和支持治疗，重点在于保护肾脏功能，碱化尿液，应用适量肾上腺糖皮质激素。严重者应输血治疗，必要时采用换血疗法或血液净化疗法。参照GBZ75。化学性膀胱炎，主要为碱化尿液，应用适量肾上腺糖皮质激素，防治继发感染。并可给予解痉剂及支持治疗。肝、肾功能损害，处理原则见GBZ59和GBZ79。其他处理 轻、中度中毒治愈后，可恢复原工作。重度中毒视疾病恢复情况可考虑调离原工作。如需劳动能力鉴
13、定者，按GB/T16180的有关条文处理。,急性苯胺中毒11 例,苯胺中毒的治疗重点:脱离作业环境,彻底清洗皮肤,阻断毒物继续吸收;应用小剂量亚甲兰纠正高铁血红蛋白血症,高流量吸氧,改善组织缺氧;小苏打碱化尿液,防止血红蛋白在肾小管内聚集,预防急性肾功能衰竭;保护肝细胞、降低转氨酶及促进受损的肝细胞恢复;注意保护心、肾功能;大剂量维生素C、硫代硫酸钠解毒;早期应用大剂量糖皮质激素(地塞米松2040 mg 连用35 d 后逐渐减量)稳定溶酶体酶,防止溶血加重肝损害及提高机体应激性;如溶血性贫血应用常规治疗效果欠佳,可加用血浆置换术,清除血液中的苯胺和过多游离血红蛋白。,三硝基甲苯(2,4,6-T
14、rinitrofoluene;TNT;Trotyl),理化特性 C6H2CH3(NO2)，分子量227.13。其中2，4，6三硝基甲苯，简称TNT。性状：淡黄色结晶。沸点：240（爆炸）熔点：80.3581.1 相对密度：1.654蒸气压：0.046mmHg(82)溶解度：难溶于水、乙醇、乙醚，易溶于氯仿、苯、甲苯、丙酮。接触机会 国防、采矿、筑路、开凿隧道等，以粉尘、蒸气存在。,毒理,皮肤、呼吸道为主要的入体途径；体内代谢：氧化反应：TNT的甲基氧化为羟基，并进一步氧化为羧基及TNT的苯环氧化形成酚类化合物；还原反应：TNT的2，4，6-位的硝基基团，经过逐步还原最后形成氨基，代谢物4-氨基
15、-2，6-二硝基甲苯（4-A）50%经尿排出；结合反应：TNT的多种代谢物与葡萄糖醛酸结合经尿排出。尿4-A和原形TNT含量可作为职业接触的生物检测指标。,急性毒性：大鼠经口MLD700mg/kg，兔经口MLD500mg/kg，人在2mg/m3环境中产生不悦感，并引起血液的轻度改变。人经口1mg/kg连续4日，未见血液方面改变。人的急性致死量估计为1-2g。慢性中毒：对人体的主要毒作用。晶体，以中毒性白内障为主要表现；肝脏，是TNT毒作用的主要靶器官，表现为肝肿大；血液，再障；其他，男工精子形成受损，女工月经异常，致畸、致 癌、致突变等。,TNT致白内障的可能机制,TNT所致体内MetHb沉积
16、于晶体或TNT代谢产物沉积于晶体所引起；眼血管失调，与晶体代谢关系密切的血-眼屏障受损；循环于血液-前房的TNT及其代谢产物，通过其自由基的脂质过氧化作用，使晶体囊通透性改变，并使晶体深部基质受累加速白内障发展；与TNT的直接毒作用有关；TNT所致全身中毒的后果之一。,肝脏损害,TNT对肝损害的急性病理改变是肝细胞坏死和脂肪变性；慢性改变主要是肝细胞再生和纤维增生。可能机制：TNT与体内氨基酸结合，导致氨基酸缺乏，肝细胞营养不良所致。,临床表现,在生产条件下，TNT急性中毒很少见，以慢性中毒为主,1979年 全国5种职业中毒普查，接触TNT作业工人42020名，中毒患病率为3.99%。1.急性
17、中毒 短期内接触大量TNT可发生急性中毒。(1)轻度中毒:患者有头晕、头痛、恶心、呕吐、食欲不振、上腹部痛，面色苍白，口唇、鼻尖、耳廓、指(趾)端紫绀，尿急、尿频和排尿痛等。(2)重度中毒:除上述症状加重外，病人意识不清，呼吸浅表、频速，大小便失禁，瞳孔散大，对光反应消失，角膜及腱反射消失，严重者可因呼吸麻痹死亡。,2.慢性中毒 长期接触TNT可致慢性中毒，主要损害肝、眼晶状体、血液等(1)消化系统表现:除有乏力、纳差、恶心、呕吐、厌油、腹痛和便秘等外，主要表现为肝肿大、肝区痛，多无黄疸，肝功能试验可异常【主要包括血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、-谷氨酰转肽酶(
18、-GT)、血清肝胆酸(CG)、血清转铁蛋白(TF)和前白蛋白(PA)、色氨酸耐量试验(ITTT)、吲哚氰绿滞留试验(ICG)等,临床可根据具体条件选择使用23项为宜】。,(2)眼晶状体改变:形成TNT中毒性白内障，开始于双眼晶状体周边部呈环形混浊，环为多数尖向内，底向外的楔形混浊融合而成，进一步晶体中央部出现盘状混浊。,TNT白内障特点是:1)一般接触TNT工龄6个月-3年可发生白内障。工龄越长发病率越高，10年以上工龄为78.5%，15年以上高达83.65%。2)白内障形成后，即使不再接触TNT，仍可进展或加重，脱离接触时未发现白内障的工人数年后仍可发生。3)一般不影响视力，但晶体中央部出现
19、混浊，可使视力下降。4)TNT白内障:与TNT中毒性肝病发病不平行。,(3)血液系统改变:据国内调查长期接触低浓度TNT很少见有血液系统改变。但有报道认为接触TNT工人平均红细胞容积增高，平均红细胞血红蛋白含量和平均红细胞血红蛋白浓度显著降低。(4)皮肤改变:有的接触TNT工人出现TNT面容，表现为面色苍白、口唇、耳廓青紫色。另外手、前臂、颈部等裸露部位皮肤产生过敏性皮炎，黄染，严重时呈鳞状脱屑。,(5)生殖功能影响:接触TNT男工有性功能低下(性欲低下、早泄与阳萎等)。精液检查:精液虽显著减少，精子活动率 60%者显著增多，精子形态异常率增高。接触者血清睾酮含量显著降低。女工则表现为月经周期
20、异常，月经量过多或过少，痛经等。(6)其他:接触TNT工人可有尿蛋白含量明显增高，细胞免疫功能降低，心肌劳损，心电图示窦性心动过缓及不齐、P-R间期延长、左室高电压等改变。,诊断原则,急性中毒：有急性TNT中毒史；临床表现，特别是口唇、耳廓及指端发绀。实验室检查血液中检出MetHb和Heinz小体有助于诊断。慢性中毒职业性慢性三硝基甲苯中毒诊断标准Diagnostic Criteria of Occupational Chronic Trinitrotoluene Poisoning GBZ69-2002：诊断原则:根据密切的职业接触史，皮肤污染程度，肝脏损害的动态观察和实验室检查结果，参考眼
21、晶体改变的特点，结合车间空气浓度监测等劳动卫生学资料，进行综合分析，并排除其他病因引起的肝脏损害后方可诊断。,观察对象具有下列表现之一者，可列为观察对象:1.出现头晕乏力、食欲减退、肝区痛等症状，肝大质软，压痛、叩痛不明显，肝功能试验正常;2.临床症状不明显，肝不大，肝功能试验异常;3.肝大、并已出现三硝基甲苯白内障。,慢性TNT中毒诊断及分级标准,轻度中毒具有下列表现之一者，可诊断为轻度中毒。1 出现乏力、食欲减退、恶心、厌油、肝区痛等症状，肝大、质软或韧，有压痛或叩痛，肝功能试验异常;2 肝脏缓慢性增大，质软或韧，有压痛或叩痛;中度中毒轻度中毒症状加重，具有下列表现之一者，可诊断为中度中毒
22、:1 肝大、质韧、肝功能试验反复异常;2 出现脾脏肿大。重度中毒具有下列表现之一者，可诊断为重度中毒:1 肝硬化;2 再生障碍性贫血。,处理原则,治疗原则根据病情制定治疗方案、禁止饮酒、禁用或慎用引起肝脏损害的药物。按内科保肝治疗。对症及支持疗法。其他处理观察对象一般3-6个月复查一次，肝功能异常者应及时复查并做其他检查，尽早明确诊断。轻度中度应立即调离原作业并休息治疗，治愈后一般应调离肝毒作业。中度中毒应住院积极治疗，治愈后应调离有害有毒作业。重度中毒应予较长时间休息，治疗后明显好转者在健康情况许可下，可适当安排无毒害的轻工作。,预防,接触控制工艺改革：在三硝基甲苯的混和、装料等工序应予密闭
23、，采取自动化操作并设置局部通风。遵守安全操作规程：尽量减少皮肤的接触。定期检修：生产设备应定期维修，尽可能降低粉末和蒸气的浓度。工种轮换制：每12年轮换一次，可减少三硝基甲苯在体内的蓄积，防止肝部病变的发展。定期检查肝功能、血红蛋白和晶体。凡肝功能异常明显或有贫血时，结合尿中代谢物的测定，及时调离岗位。,就业禁忌征各种肝脏疾病、乙肝表面抗原携带者、各种血液病、晶体混浊或白内障以及严重的全身性皮肤病者，均不宜从事本作业。监护性体检对三硝基甲苯作业工人须作就业前体检；以及每年一次的监护性体检。检查项目包括内科、眼科的全面检查，肝功能试验、乙肝表面抗原测定及血象检查等。,个人防护及作业防护工业时穿紧
24、袖工作服，工后彻底洗手并淋浴。可用含10%亚硫酸钾肥皂清洗。亚硫酸钾遇三硝基甲苯成红色，如能将红色洗净，表示皮肤污染已清除。也可用浸于91的酒精氢氧化钠溶液的棉球擦手，洗净者不出现黄色。工作服亦可用同样原理测试清洗程度。,卫生标准：我国车间空气中最高容许浓度为1mg/m3（皮）。我国现行的车间空气中三硝基甲苯卫生标准，最高容许浓度为1.0 mg/m3(皮)，职业危害严重，不能有效地保护作业人员的健康。结论建议将车间空气中TNT的最高容许浓度(MAC)修订为0.5 mg/m3皮)，并制订时间加权平均容许浓度(TWA)为0.2 mg/m3皮)。-杜文霞等，工业卫生与职业病，2002，2（4）228-31。,三硝基甲苯血红蛋白加合物与接触量的关系,方法：使用GC-MS法测定25名TNT作业工人血液中TNT血红蛋白加合物(4A-Hb、2A-Hb)的含量,观察其与接触量的相关性.接触水平以空气污染量和皮肤污染量表示.结果：血红蛋白加合物4A-Hb、2A-Hb与总接触水平相关,尤其与皮肤接触量相关性更强.结论：血红蛋白加合物4A-Hb、2A-Hb均可用于评价TNT总接触水平,其中4A-Hb更适宜评价TNT的接触水平.-宋文佳等,中华劳动卫生与职业病病杂志，2002，61l（20）：189-91,
