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1、第四章 先导化合物的优化和结构修饰,学习目标,1列出先导化合物优化的方法，理解生物电子等排原理、前药原理。2知道药物化学结构修饰的各种作用，会解释某些药物化学结构修饰的目的。3举出药物化学结构修饰的常用方法，说明药物成盐修饰、成酯及成酰胺修饰的方法和意义。,先导化合物的优化是在保留药效基团主体结构的基础上进行结构改造.先导化合物的优化方法:生物电子等排、前药设计、软药设计、定量构效关系研究,第一节 生物电子等排原理,经典的生物电子等排体是指一些原子或基团，因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基团。,药物设计中常用的经典的生物电子等排体,1一价
2、原子或基团类电子等排体,2二价原子或基团类电子等排体,3三价原子或基团类电子等排体,4四价原子或基团类电子等排体,广义的等排体概念，即非经典的等排体不局限于经典的电子等排体，分子中即使没有相同的原子数、价电子数，只要有相似的性质（如大小、电荷分布、形状等），相互替代时可产生相似的活性或者拮抗的活性，都称为生物电子等排体。,药物设计中非经典的生物电子等排体有：,环和非环结构互换；具有类似极性效应集团的互换；官能团的逆转等。,二、利用生物电子等排原理开发成功的药物,1用生物电子等排体替代时，往往可以得到相似的药理活性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物。,案例,普鲁卡因胺,达克罗宁,局部麻醉
3、药的基本结构,2用生物电子等排体替代后，可能产生拮抗的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物。,尿嘧啶,抗肿瘤药物:氟尿嘧啶,案例,对氨基苯甲酸 磺胺,磺胺可以与氨基苯甲酸争夺二氢叶酸合成酶，抑制细菌的代谢过程。,3用生物电子等排体替代后，还能改善原药的药代动力学性质。,哌替啶,安那度尔,镇痛药哌替啶的乙氧羰基替代成安那度尔的丙酰氧基，镇痛作用增强，起效更快，时效更短。,知识链接:先导化合物的产生途径和方法,1从天然生物活性物质中发现先导化合物。如心血管药物利血平、抗肿瘤药长春碱、抗疟药奎宁、镇痛药吗啡、解痉药阿托品等。2以体内生命基础过程和生物活性物质为基础而发现先导化合物。如由组胺H
4、2受体的功能和组胺的结构，最终设计出西咪替丁等H2受体拮抗剂类抗溃疡药物。,知识链接:先导化合物的产生途径和方法,3基于临床副作用的观察发现先导化合物。如磺胺类抗菌药物，对水肿的病人有利尿作用，属磺胺类药物的副作用，这是因为磺胺类药物抑制碳酸酐酶引起的，以磺胺类药物为先导物进行结构优化，发展了碳酸酐酶抑制剂类利尿药。,知识链接:先导化合物的产生途径和方法,4基于体内生物转化发现先导化合物。如研究镇静催眠地西泮的体内代谢，将其活性中间代谢物奥沙西泮、替马西泮发展为临床用药；5药物合成中间体作为先导化合物。如从合成五味子丙素的中间体，发现了治疗肝炎降酶药联苯双酯。,知识链接:先导化合物的产生途径和
5、方法,6组合化学方法产生先导化合物。组合化学方法可在短期内生成数目巨大的化合物库，配合高通量筛选，为人们提供了发现和优化先导化合物的新途径。,知识链接:先导化合物的产生途径和方法,7基于生物大分子结构和作用机理设计先导化合物。如血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂就是从其天然底物血管紧张素转化酶的结构研究出发设计合成的。8随机偶然发现。如1929年，英国科学家Fleming通过观察接种金黄色葡萄球菌的表面皿被霉菌污染后，污染物临近细菌明显遭到溶菌这一现象，揭开了青霉素类药物研究的序幕。,第二节 前药原理,药物经过结构修饰后得到的化合物，体外无活性或活性很低，在体内经酶促或非酶促化学反应转变为原来的
6、药物而发挥药理作用，则称原来的药物为原药，修饰后得到的化合物为前药。,前药修饰的目的,（一）提高药物的选择性（二）增加药物的稳定性（三）延长药物作用时间（四）改善药物的吸收，提高生物利用度（五）改善药物的溶解性（六）降低药物的毒副作用（七）消除药物的不良臭味（八）发挥药物的配伍作用,（一）提高药物的选择性,己烯雌酚,己烯雌酚磷酸酯,经磷酸酯酶催化水解释放出己烯雌酚,治疗前列腺癌的有效药物，但对男性有产生雌激素副作用,容易分布到磷酸酯酶含量较高的前列腺,（二）增加药物的稳定性,维生素A,维生素A醋酸酯,维生素A易被氧化，合成品均制成维生素A醋酸酯，比天然品稳定。,（二）增加药物的稳定性,羧苄青霉
7、素,羧苄青霉素茚满酯,对胃酸稳定，可以口服，改善了羧苄青霉素不耐酸，口服吸收差的缺点。,（三）延长药物作用时间,氟奋乃静用于治疗精神分裂症，作用时间仅一天。氟奋乃静庚酸酯和氟奋乃静葵酸酯，分别可持续药效24周，,课堂互动,雌二醇属雌激素，但不稳定，作用时间短，可考虑进行什么结构修饰以增强稳定性和延长药物作用时间?,（四）改善药物的吸收，提高生物利用度,药物要具有合适的脂水分配系数，才能充分吸收，达到较大的生物利用度。通过前药设计，调整其脂水分配系数，从而改善口服用药的吸收效率。,噻吗洛尔,丁酰噻吗洛尔,噻吗洛尔为受体阻断剂，临床上用于治疗青光眼和降低眼压。由于极性强和脂溶性差，难于透过角膜，将
8、其结构中的羟基丁酸酯化后，得到丁酰噻吗洛尔，其脂溶性增高，制成的滴眼剂透过角膜的能力增加46倍，经酶水解再生成噻吗洛尔而起作用。,（五）改善药物的溶解性,青蒿素具有抗恶性疟疾作用，缺点是水溶性低、不稳定、半衰期极短。将其还原得到双氢青蒿素，再与琥珀酸生成单酯，产物称青蒿琥酯，利用琥珀酸具有双羧基的官能团，一个羧基与双氢青蒿素形成酯，另一个游离羧基可以形成钠盐，不仅增加了水溶性可以制成注射剂，而且还提高了稳定性，延长了半衰期，在体内经酶作用水解、氧化为青蒿素发挥作用。临床用于治疗各种疟疾，还具有很强的退热作用。,（六）降低药物的毒副作用,美法仑,氮甲,氨基是药物中最常见的基团，它是药物与受体相互
9、作用的基团，但伯胺类药物的毒性一般较大。对氨基进行酰胺化修饰，可降低毒副作用，如抗肿瘤药物美法仑的氨基经甲酰化，生成氮甲，其副作用降低，并且可口服给药。,（六）降低药物的毒副作用,阿司匹林,水杨酸,具有较强的酸性，使用中对胃肠道具有刺激作用，严重者会引起溃疡和消化道出血,对胃肠道刺激作用减小,（七）消除药物的不良臭味,苦味,苦味消失,（七）消除药物的不良臭味,苦味消失,（八）发挥药物的配伍作用,（八）发挥药物的配伍作用,二、药物结构修饰的方法,（一）成盐修饰（二）酯化和酰胺化修饰（三）成环和开环修饰,（一）成盐修饰,成盐修饰在临床上的主要作用有：1、有良好的溶解性利于注射剂的制备；2、有适当的
10、pH值，可降低对机体的刺激性；可产生较理想的药理作用；3、可延长药物的作用时间。,1酸性药物的成盐修饰,（1）羧酸类药物：常与钾、钠、钙等离子形成盐，也可与有机碱或碱性氨基酸形成盐。,赖氨匹林,（2）磺酸、磺酰胺和磺酰亚胺类药物,与碱金属离子形成盐,磺胺醋酰钠,磺胺嘧啶钠,（3）酰亚胺和酰脲类药物,常制成钠盐使用，粉针剂；酰亚胺类药物还可以与强碱性的有机碱结合成盐使用,苯巴比妥钠,氨茶碱,（4）酚类及烯醇类药物,酚类和烯醇类药物的酸性比较弱，如制成碱金属盐后，其水溶液的碱性比较强，不宜在临床上使用。,2碱性药物的成盐修饰,可与酸成盐。常用的无机酸：盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；常用的有机酸：乙酸、
11、枸橼酸、酒石酸、乳酸、乳糖酸等。,（二）酯化和酰胺化修饰,主要用于含有羟基、羧酸基、氨基等基团药物的修饰酯化和酰胺化修饰的目的是：降低药物的极性、解离度或酸碱性，增加药物的稳定性，减少药物的刺激性和改变药物的药代动力学性质等。,1具有羧基药物的修饰,主要是酯化。最常见形成的酯为甲醇酯和乙醇酯。,头孢呋辛酯,2具有羟基药物的修饰,酯化修饰 与羟基生成的无机酸酯主要是硫酸酯和磷酸酯，脂肪酸酯种类较多，以乙酸酯最为常见 修饰的目的：为了增强含羟基药物的稳定性，改变其溶解性,案例讨论,布洛芬属非甾体抗炎药,口服对胃肠道有刺激性，成酯修饰，能减少什么副作用？在使用上会带来方便吗？,布洛芬,布洛芬的成酯修
12、饰产物,3具有氨基药物的修饰,含有氨基药物的修饰可以增加药物的组织选择性，降低毒副作用，延长药物的作用时间，增加稳定性等。氨基的修饰可用氨基酸、脂肪酸及芳香酸进行酰胺化。,对氨基水杨酸,苯甲酰氨基水杨酸,（三）成环和开环修饰,阿普唑仑,阿普唑仑的开环产物和盐酸成盐,知识链接：软药、硬药和定量构效关系,软药设计是近年来提出的，软药是一类本身具有治疗活性的药物，在体内以可预料的和可控制的方式，代谢成为无毒和无药理活性的代谢产物。通常是在原药分子中设计极易代谢失活的部位，称为软部位。软药缩短了药物在体内的过程，而且避免了有毒的代谢中间体的形成，使毒性和活性得以分开，减轻药物的毒副作用，提高了治疗效果
13、。硬药与软药相反，硬药是指在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾脏排泄的药物，或者是不易代谢，需经过多步氧化或其他反应而失活的药物。但在实际的药物开发中，由于体内酶的作用很强，使得开发成功的硬药数量非常有限。定量构效研究是用数学函数式来表示同类药物结构变化后活性的改变，20世纪60年代发展起来的一种研究先导化合物的方法。,目标检测,一、填空题1先导化合物的优化包括、等方法。2药物的结构修饰是指。3结构修饰的方法有、和。4前药是指。,二、选择题（一）A型题（最佳选择题）1以下对前药的描述正确的是（）A本身具有生物活性，在体内经可控制的代谢作用后转为无活性和无毒性化合物的药物B在体内不能被代谢，直接从
14、胆汁或者肾脏排泄的药物C在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物D在生物体中发现的具有生物活性的化合物E又称为先导化合物,2以下基团不属于生物电子等排体的是（）ACl CH3 BS-CH=CH-CH O DN=CH=ENH2 OH3抗代谢抗肿瘤药物氟尿嘧啶的设计应用了以下哪种方法（）A药物潜伏化 B生物电子等排原理 C软药 D前药原理 E硬药4药物结构修饰的方法不包括（）A成盐 B酯化 C酰胺化 D环化 E氧化,5将药物进行成酯修饰可能会使药物发生下列哪种变化?（）。A可能会减少刺激性 B细胞外发挥作用 C消除其脂溶性 D增加其水溶性 E缩短药物作用时
15、间6要减少药物对中枢神经系统的不良反应，可以采取以下哪种措施?（）A引入增加脂溶性的基团 B引入季铵基团 C降低药物解离度D提高药物脂水分配系数 E进行成酰胺修饰,7将氟奋乃静制成氟奋乃静癸酸酯目的是（）A降低药物的毒副作用 B延长药物作用时间C改善药物的组织选择性 D提高药物的稳定性 E提高药物的活性8将治疗前列腺癌的已烯雌酚进行结构修饰，制成己烯雌酚二磷酸酯的目的是（）A改善药物的溶解度 B延长药物作用时间C提高药物的组织选择性 D提高药物的稳定性 E提高药物的活性,（二）B型题（配伍选择题）,A成盐修饰 B成酯修饰 C成酰胺修饰 D开环修饰 E成环修饰9（）10.（）,A改变药物动力学性
16、质 B减小药物毒副作用C增强药物化学稳定性 D延长药物的作用时间E提高药物的选择性11利用肾脏中-谷氨酸转肽酶较丰富的生化特点，将磺胺甲噁唑制成前药N-酰基-谷氨酰衍生物的目的是（）12将维生素E修饰为维生素E醋酸酯（）,（三）X型题（多项选择题）,13先导化合物的结构优化包括（）A生物电子等排原理 B前药原理 C软药 D硬药 E定量构效关系研究14药物结构修饰的目的有（）A改变药物动力学性质 B减小药物毒副作用C增强药物化学稳定性 D减小药物的水溶性 E改变药物的不良臭味,15药物进行成盐修饰的描述正确的是（）A有良好的溶解性利于注射剂的制备可产生较理想的药理作用B有适当的pH值，可降低对机
17、体的刺激性C具有酸性或碱性的化合物能进行成盐修饰D含羧基、酚羟基的化合物可以修饰成碱金属盐供临床使用E碱性药物既可与无机酸成盐，也可与有机酸成盐16具有以下官能团的化合物可以进行成酯结构修饰（）A羟基 B羧基 C氨基 D醛基 E酰亚胺,17药物进行化学结构修饰常用的方法有（）A成酯修饰 B成酰胺修饰C开环修饰 D成盐修饰 E成环修饰18前体药物不是指（）A药物经化学结构改造得到的化合物B无活性的或活性很低的化合物C将有活性的药物转变为无活性的化合物D经化学结构修饰后，体外无活性或活性很低，在体内经酶促或非酶化学反应又转变为原来的药物而发挥药理作用的化合物E能被酶水解的药物,三、简答题,1对药物进行化学结构修饰的目的是什么？2延长药物作用时间的结构修饰方法有那些?35-氨基水杨酸是溃疡性结肠炎的常用药，口服后，在小肠完全吸收，到达有效作用部位结肠的药量极少。如何进行结构修饰来解决此问题？,目标检测部分参考答案,（一）A型题（最佳选择题）1C 2C 3B 4E 5A 6B 7B 8D（二）B型题（配伍选择题）9B 10D 11E 12C（三）X型题（多项选择题）13ABCDE 14ABCE 15ABCE 16AB 17ABD 18ABCE,
