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1、第二章 新农药研究开发的基本思路、途径和方法,一、新农药研究中先导化合物的概念及重要性 二、先导化合物发现的一般途径 三、随机合成筛选 四、类同合成 五、天然产物模型 六、生物合理设计,本章内容要点,第一节 新农药研究中先导化合物的概念及重要性,新农药的研制过程大体上可分为“研究”与“开发”两个阶段,如图 2-1。,研究阶段,先导化合物,大量化合物筛选生物活性,先导优化,开发阶段,应用开发安全性评价,选定新品种,工业化开发 市场开发,最佳侯 选化合物,商品化,淘汰,淘汰,淘汰,登记注册,专利申请,一、先导化合物的概念,图2-1 新农药研究开发过程示意图,所谓先导化合物(Lead compoun
2、d)，是指通过生物测定，从众多的化合物中发现和选定的具有某种农药活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构的发展潜力，可以用作起始研究模型，经过结构优化，开发出新农药品种。,申报注册,先导化合物又称为母体化合物（mother compound）、原型化合物（prototype）、关键化合物（key compound）或线索化合物（clue compound）。,1.正确选定先导化合物能够提高开发成功率；2.正确选定先导化合物能够节省研究开发的成本。,二、先导化合物在新药研究开发中的重要性,第二节 先导化合物发现的一般途径,一、发现先导化合物的主要四种途径,非定向途径,随机筛选
3、(合成),先导化合物,定向途径,天然活性物质模型,农药品种,代谢、作用机理研究,类同合成,生物合理设计,先导优化,图2-2 先导化合物的发现途径,Random synthesis,Natural bioactive product model,analogue synthesis,Biorational design,二、先导化合物的发现、选定和优化程序,随机合成筛选,类同合成,天然活性物质模型,生物合理设计,先导（母体）产生,一次先导化合物,先导优化,最佳候选物 1,先导展开,二次先导化合物,先导优化,最佳候选物 2,先导展开,n次先导化合物,先导优化,最佳候选物 n,应用开发 安全性评价,
4、商品化新农药品种,Random synthesis,Analogue synthesis,Natural bioactive product model,Biorational design,图2-3 先导化合物产生、展开、优化程序,最初发现具有生物活性的母体化合物称为先导产生（lead discovery）,亦即第一次先导化合物。,经过系统的结构修饰，衍生一系列类似化合物的过程称为先导优化（lead optimization），由此可选出侯选化合物，从而开发出新的品种。,反复进行多次的结构改变，产生更高层次的先导化合物，这个过程称为先导展开（lead development）。,第三节 随机
5、合成筛选,一、概述 随机合成(random sythesis)是发现先导化合物经常采用的经典途径,发现的活性化合物完全是依靠机遇,化合物活性和生化机制是不可预测,又称随机筛选(random screening)。如噻嗪酮(buprofezin)的开发,图2-4 噻嗪酮的开发过程,咪唑啉酮ALS抑制剂的研究开发,图2-5 邻苯二甲酰亚胺类化合物的合成路线,图 2-6,图 2-7,图2-8 咪唑啉酮模式结构,图 2-9,二、随机合成筛选的分子设计思路,2.设计和合成各种新颖的杂环化学结构;,3.立体化学结构思路。,在随机合成中，分子设计思路的重点应当放在新颖化学结构即新的分子骨架方面。设计的思路应
6、着重考虑以下几个领域：,1.在分子结构中引入过去农药分子中少见的元素，包括金属和非金属元素;,三、随机合成筛选的特点,1.总特征：非定向性和广泛性2.优点：思路广阔，发现新颖化学结构及生物活性的机会多，一旦成功则发挥潜力的余地大，有利于开辟新的品种领域。3.缺点：工作量大、投资多，相对成功率较低，尤其是进入20世纪80年代以来，靠随机合成筛选发现先导化合物越来越困难。,四、组合化学(combinational chemistry),采用组合化学方法进行新药创制研究包括三个关键步骤：化合物库的合成；生物活性筛选；活性化合物结构鉴定。与传统的合成、筛选技术相比，组合化学技术具有下述特点：,1.组合
7、化学技术打破了传统的合成化学观念，不再以单个化合物为目标逐个地进行合成，而是采用相似的条件，一次性同步合成千万个化合物，即合成一个化合物库(图2-10);,2.与组合化学合成相配合的是高度集合、高效率的库群方式生物活性筛选，而不是对每一个化合物进行生物测定(图2-11);,3.组合化学在分析鉴定产物分子结构方面也与传统入法不同，其特点是：a.后分析 b.少分析 c.无分析(图2-11)。,图2-10 经典合成与组合化学比较,图2-11 组合库的合成、筛选和结构识别,第四节 类同合成,一、概述,类同合成亦称衍生物合成，可分为两个层次。其中低层次的类同合成就是“模仿分子”（me too），高层次的
8、类同合成在分子设计上有两条主要途径，一是亚结构连接法(Substructure link way)，二是利用生物等排原理(Bioisosterism)来改变结构。,图2-12 磺酰脲类除草剂的类同合成,图2-13 三唑类杀菌剂的类同合成,图2-14 氨基甲酸酯类杀虫剂,二、亚结构拼接法（Substructure link way）,图2-15 苯甲酰基脲类杀虫剂,亚结构拼接法是将两种或更多的已知活性结构片断进行多种方法的连接，以产生新的先导化合物，目的是将作用方式相同或不同的两种分子的活性部分连接在一起，以增强或产生新的药效，或者提高其选择性作用。拼接合成的新的生物活性分子也称为挛药（twin
9、 pesticide）。,图2-16 芳氧苯氧丙酸类除草剂,三、生物（电子）等排体 1.概念的提出（演化发展过程）：“生物电子等排”（Bioisosterism）是由Langmuir提出的“电子等排性”（Isosterism）发展和延伸而来。1919年，Langmuir提出“电子等排体”（Isostere）的概念，即凡是具有相同数目的原子和相同数目电子，并且电子排列状况也相同的分子、原子或基团（离子）称为电子等排体。如：O2-、F-和Ne，N2和CO，N2O和CO2，N3-和NCO-等。,Hinsberg于1916年提出“环等价部分”（Ring equivalents）概念，即当芳香环的等价部
10、分相互替代，不会显著地改变理化性质，如-S-与-CH=CH-，-N=与-CH=为两对环等价部分。此后，Hckel将Hinsberg的等价概念推广到其他有机和无机物，认为CH3-、CH2=和CH分别与F、O、N相当而可以相互替代。,表2-1 Grimm的氢化物取代规律（Hydride displacement law）,氢化物取代规律（Hydride displacement law）具有相同价电子数但不同原子数的基团的理化相似性。,1932年Erlenmeyer将电子等排体的概念进一步扩大：凡原子、离子和分子的外围电子数目相等者均为电子等排体（表2-2）；并首次将电子等排概念与生物活性联系起来
11、，用其解释电子等排体生物活性的相似性。,表2-2 基于外围电子数目的电子等排体,1951年 Friedman将“生物等排体”定义为：符合最广大的电子等排定义，并具有相似生物活性的化合物。1974年Hansch提出了新的生物等排定义：在同一标准的实验系统中能引起相似的生化或药理作用的基团（立体性、电性、疏水性等一些重要性质也相似）均是生物等排体。,1979年Thornber将“生物电子等排体”(bioisostere)定义为：具有相似理化性质且由其产生广泛的相似生物活性的分子或基团。2.生物电子等排体的分类 生物电子等排体可分为经典等排体和非经典等排体。Grimm的氢化物取代规律和Erlenme
12、yer所定义的电子等排体被认为是经典的电子等排体，分为一价、二价、三价、四价和环内等价五大类（表2-3）。,表2-3 经典的电子等排体,非经典等排体主要为Hansch所定义的等疏水性、等电性或等立体性并具有相似生物活性的生物等排体，因此，非经典的电子等排体包括的范围非常广泛（表2-4）。,表2-4 非经典的电子等排体,3.经典的生物电子等排体在农药设计中的应用 一价电子等排体 由氯苯嘧啶醇研制的氟苯嘧啶醇（Cl F）；杀虫杀螨剂如由四螨嗪开发的SZI121（Cl F）；除草剂2，4-滴（Cl）和2甲4氯（CH3）等。,二价电子等排体,以杀菌剂丁苯吗啉开发的苯锈啶,（-O-,-CH2-）,以杀虫剂醚菊酯开发的烃菊酯,（-O-,=CH2），,以除草剂苄嘧磺隆开发的环丙磺隆（AC322140）,（-CH2-,-NH-）等。,三价电子等排体,四价电子等排体,环等价电子等排体,非经典的生物电子等排体的应用,作业：非经典电子等排体在新药设计中的其他应用。,
