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1、胰岛素及口服降血糖药Insulin and Oral Hypoglycemic Drugs,天津医科大学基础医学院药理教研室 孟林,糖尿病(diabetes mellitus)类型：,I型,即胰岛素依赖性糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM)，是由于自身免疫机制引起细胞破坏，胰岛素分泌缺乏。II型，即非胰岛素依赖性糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM)，是由于细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗(insulin resistance，INR)。NIDDM占患者总数的95%以上。
2、,胰岛素-短效：包括普通胰岛素(regular insulin，RI)等-中效胰岛素：包括低精蛋白锌、珠蛋白锌胰岛素等-长效胰岛素：如精蛋白锌胰岛素口服降血糖药-磺酰脲类 Sulfonylureas-双胍类 Biguanides-葡萄糖苷酶抑制剂 glycoside-hydrolase inhibitors-胰岛素增敏剂 Insulin Action Enhancer-促胰岛素分泌剂-其他,降血糖药,胰岛素(insulin),胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。人体胰腺中约有数十万到一百多万个胰岛，占胰腺总体积的1%2%。胰岛细胞按其形态和染色特点主要可分为五种。其中最重要的有A和B细胞。A细胞
3、分泌胰高血糖素；B细胞约占胰岛细胞总数的60%，分泌胰岛素。普通胰岛素是由两条多肽链组成的酸性蛋白质，A链含21个氨基酸残基，B链含30个氨基酸残基，通过两个二硫键以共价相联，一般多由猪、牛胰腺提得。其结构有种属差异，虽不直接妨碍在人体发挥作用，但可成为抗原，引起过敏反应。,胰岛素药理作用,糖代谢：降低血糖-可加速葡萄糖的氧化和酵解-促进糖原的合成和贮存-抑制糖原分解和异生脂肪代谢-促进脂肪合成并抑制其分解，减少FFA和酮体的生成蛋白质代谢-促进氨基酸进入细胞，促进蛋白质的合成-抑制蛋白质分解钾离子转运-促进K+离子内流，提高细胞内K+浓度促生长作用 与生长激素和性激素有协调作用,胰岛素临床应
4、用,糖尿病 胰岛素替代疗法是治疗糖尿病的最合理措施-胰岛素依赖型（I型）糖尿病；-重度非胰岛素依赖型（II型）糖尿病；-轻、中度糖尿病人并发发热、感染、甲状腺功能亢进、消耗性疾病，或者分娩、手术、创伤等情况时-发生酮症酸中毒或高渗性糖尿病昏迷时。细胞内缺钾 将葡萄糖、胰岛素和氯化钾三者合用（通常称为极化液，GIK），可促进钾内流，又可减少缺血心肌中的游离脂肪酸，防治心肌梗死时的心律失常。,胰岛素不良反应与注意事项,低血糖症-出现饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等症状。严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡。-长效胰岛素降血糖作用较慢，不出现上述症状，而以头痛和精神情绪、运动障碍为主要表
5、现。过敏反应 胰岛素制剂的抗原性引起。一般反应轻微而短暂，偶可引起过敏性休克。胰岛素耐受性脂肪萎缩 见于注射部位，女性多于男性。应用较纯胰岛素制剂后已较少见。,胰岛素耐受性 insulin resistance,急性型 短时间内对胰岛素需求量达数千单位-产生原因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等所致应激状态时血中拮抗胰岛素作用之物质增多，使胰岛素的作用明显降低-处理方法：消除诱因并加大胰岛素剂量慢性型 日需胰岛素 2OOU以上，且无并发症的糖尿病人：-产生原因：受体前异常：因胰岛素抗体与胰岛素结合后妨碍胰岛素向靶部位转运所致。换用其他种属动物的胰岛素制剂,并适当调整剂量，常可有效。受体调节变化
6、：胰岛素受体数目减少或受体与胰岛素之亲和力减低。受体后异常：靶细胞膜上葡萄糖转运系统及某些酶系统失常及某些微量元素含量异常。-处理方法：使用抗原性小的制剂，或改服口服降糖药,口服降血糖药,-磺酰脲类 Sulfonylureas-双胍类 Biguanides-葡萄糖苷酶抑制剂 glycoside-hydrolase inhibitors-胰岛素增敏剂 Insulin Action Enhancer-促胰岛素分泌剂-其他,磺酰脲类sulfonglureas compounds,第一代：甲苯磺丁脲（tolbutamide,D-860）氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代：格列本脲（glyb
7、uride,优降糖）格列吡嗪(glipizide)格列美脲（glimepiride）第三代：格列齐特(gliclazide,达美康)格列喹酮（gliquidone,糖适平),药理作用和作用机制,降血糖作用-特点（1）降低糖尿病人及正常人血糖（2）对胰岛功能尚存的病人有效-原理（1）直接刺激胰岛细胞 释放胰岛素，长期用药可使胰岛细胞增生.机制：胰岛细胞膜含有磺酰脲受体及与之相耦联的ATP敏感的钾通道和电压依赖性的钙通道。当磺酰脲类药物与受体结合后，阻滞钾通道而使钾离子外流，致使细胞膜去极化，增强电压依赖性钙通道开放，胞内游离钙浓度增加，触发胞吐作用及胰岛素的释放。（2）抑制胰高血糖素的分泌（3）
8、靶细胞对胰岛素的敏感性，胰岛素代谢,对水排泄的影响 氯磺丙脲有抗利尿作用，是促进ADH分泌和增强其作用的结果，可用于尿崩症。对凝血功能的影响（格列齐特）能使血小板粘附力减弱，代谢旺盛的血小板数减少，刺激纤溶酶原的合成。,临床应用,糖尿病 用于胰岛功能尚存的II型糖尿病且单用饮食控制无效者。对胰岛素产生耐受的患者用后可刺激内源性胰岛素的分泌而减少胰岛素的用量。尿崩症 用氯磺丙脲，可使病人尿量明显减少。不良反应 常见不良反应为胃肠不适，皮肤过敏大剂量嗜睡、眩晕、神经痛，也可致黄疸和肝损害，氯磺丙脲尤较多见。少数病人有白细胞和血小板减少及溶血性贫血。,双胍类 Biguanides compounds
9、,化学结构 本类药的基本结构是双胍。临床应用的药物 苯乙双胍（降糖灵）二甲双胍（降糖片）,药理作用,降低血糖 特点（1）只降低糖尿病人血糖，正常人作用不明显（2）降糖作用不依赖于胰岛细胞 作用机制；-促进组织对葡萄糖的摄取；-增加肌肉组织中糖的无氧分解；-减少葡萄糖在肠道的吸收；-减少肝葡萄糖的生成；-改善胰岛素与其受体的结合，增强胰岛素的作用；-拮抗胰高血糖素等的作用。降脂作用,临床应用 用于轻症非胰岛素依赖性糖尿病，特别是 肥胖病人。不良反应-食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻及低血糖等，发生率较磺酰脲类为高-乳酸性酸血症、酮血症等严重不良反应 应严格控制其应用，只在必须用药而由于各种原因不能
10、应用胰岛素或磺酰脲类时用之。美国等国家则已禁止使用双胍类。,-葡萄糖苷酶抑制剂：,药物：阿卡波糖（acarbose）伏格列波(voglibose)降糖机制：在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的糖苷水解酶（glycoside-hydrolase)，从而减慢水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收。应用：单独应用或与其他降糖药合用，可降低病人的餐后血糖。主要副作用为胃肠道反应。,胰岛素增敏剂 Insulin Action Enhancer,噻唑烷酮类化合物（thiazolidinediones，TZDs）3受体激动剂高血糖素受体拮抗剂脂肪酸代谢干扰剂,噻唑烷酮类化合物（thiazoli
11、dinediones，TZDs）,包括 罗格列酮（rosiglitazone）吡格列酮（pioglitazone）曲格列酮（troglitazone）等,药理作用,提高组织对胰岛素的敏感性-降低高血糖-显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱纠正脂质代谢紊乱 对抗胰岛素抵抗时的脂质代谢异常,使FFA、TG、HDL-C、LDL氧化修饰减弱防治2型糖尿病的血管并发症 抑制血小板聚集、抗动脉粥样硬化等改善胰岛B细胞功能 胰岛面积胰岛素含量阻止B细胞衰退等,作用机制,竞争性激活过氧化物酶增殖体受体（PPAR-）活化的PPAR-与几种核蛋白结合，提高胰岛素的敏感性PPAR 阻止高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性作用，
12、增强胰岛素的信号传递减少脂肪细胞瘦素（Leptin）和TNF-的表达，缓解胰岛素抵抗改善胰岛B细胞功能增加外周组织葡萄糖转运体的合成,临床应用,产生胰岛素抵抗的糖尿病者II型糖尿病及其心血管并发症有显效不良反应 TDs具有良好的安全性和耐受性，低血糖少见副作用主要有嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状及上呼吸道感染等。曲格列酮已被发现具有明显的肝毒性,促胰岛素分泌剂,是一种快速促进胰岛B细胞释放胰岛素的口服降糖药特点：-促进糖尿病患者胰岛素生理性分泌曲线的恢复-作用迅速，代谢极快，可灵活控制血糖，被称为“餐时血糖调节剂”代表药物 瑞格列奈(repaglinide)那格列奈（na
13、teglinide）,瑞格列奈(repaglinide),作用机制-通过与胰岛B细胞膜特异位点结合促进胰岛细胞膜上ATP敏感性K+通道关闭，抑制K+从细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖的Ca2+通道，使细胞外Ca2+进入胞内，促进储存的胰岛素分泌。-瑞格列奈对功能受损的胰岛细胞能起到保护作用。应用-主要适用于型糖尿病患者，适于降低餐后血糖。-老年糖尿病患者也可服用-适用于糖尿病肾病者-磺酰脲类药物过敏者不良反应 消化道反应、过敏等。低血糖较磺酰脲类药物少见。,其它新型降血糖药物,醛糖还原酶抑制剂 依帕司他(epalrestat)胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂 依克那肽(exenatide)胰淀粉样多肽类似物 醋酸普兰林肽（pramlintide）,
