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1、药物代谢动力学,Pharmacokinetics,药物代谢动力学(pharmacokinetics),Pharmacokinetics简称药动学 吸收 药物的体内过程 分布 代谢 排泄 血药浓度随时间变化的规律,一、药物的跨膜转运转运的类型,（一）滤过（filtration）（二）简单扩散（simple diffusion）（三）载体转运（carrier-mediated transport）主动转运（active transport）易化扩散（facilitated diffusion）,不需要载体,简单扩散,顺浓度差转运大多数药物的转运方式,不消耗能量,Handerson-Hasselba
2、lch公式,需要载体饱和性竞争性,易化扩散Facilitated diffusion,顺浓度差转运,不消耗能量,Active Transport,逆浓度差转运,消耗能量,需要载体饱和性竞争性,影响跨膜转运的因素,可利用的膜面积大小膜两侧的药物浓度差脂溶性 大 易通过分子量 小 易通过,二 药物的体内过程Process of Drug in the Body,药物经过给药部位进入直至排出机体的过程。药物体内过程包括药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)ADME四个基本过程。代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过
3、程，统称为消除(elimination)。,吸收 Absorption,药物自给药部位进入血液循环的过程药物显效的快慢吸收速度药物作用的强度吸收程度,给药途径,1胃肠道给药口服(per os,po)首关消除 生物利用度(F)2胃肠道外给药 1)吸入给药肺泡 2)局部（经皮肤粘膜给药）3)舌下 4)注射给药静脉注射(intravenous,iv)起效迅速肌肉注射(intramuscular,im)皮下注射(subcutaneous,sc),首关消除 第一关卡效应(first pass elimination),有些口服药物通过肠壁和肝脏时可被酶代谢、失活，使进入体循环的药量减少,二、分 布(di
4、stribution),血浆蛋白结合率,药物与血浆蛋白结合的程度，即血中 与蛋白结合的药物占总药量的百分数,important,药物与血浆蛋白结合的特点,结合后药理活性暂时消失结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中可逆性结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换,决定药物在体内分布的因素,1.血浆蛋白结合率 2.局部器官血流量3.体液PH值和药物本身的理化性质4.药物与组织的亲和力5.特殊屏障,三、药物代谢 metabolism 生物转化 biotransformation,本质是药物在体内发生的化学结构和药理活性上的变化转化的结果1.失活：药理活性
5、下降或消失，转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外，是药物从机体消除的方式之一,2.活化前体激活 无活性的前体物质转化为有活性的物质 如 左旋多巴 多巴胺保持母药特征 母体和转化物均有活性转化不是解毒药物代谢步骤I相反应：氧化、还原、水解-使多数药物灭活II相反应：结合-形成水溶性代谢物,3 药物代谢的主要部位及酶系统,1.专一性酶MAOAchE2.非专一性酶肝药酶：存在于肝细胞内质网中，促使药物生物转化的主要酶系统，主要是细胞色素P450酶系统,肝药酶的特点,1.专一性差（大多数药物的代谢)2.个体差异大某些药物加强细胞色素P450酶系统 酶诱导剂：苯巴比妥 苯妥英钠某些药物抑制细胞色素P
6、450酶系统 酶抑制剂：西咪替丁 异烟肼,四、排 泄(excretion),药物及其代谢产物从排泄器官排出体外的过程是药物作用彻底清除的过程，大多以被动转运方式排泄排泄途径1.肾脏 最主要的排泄器官其它排泄途径乳腺：乳汁偏酸性 唾液腺、汗腺：利福平肺脏：挥发性药物，如乙醇,掌握排泄途径可以合理用药,某些药物以原形或活性代谢产物排泄，在泌尿系统浓度较高，可治疗泌尿系统感染如链霉素肾功能低下时排泄变慢，易引起蓄积中毒，要改变给药时间间隔或剂量2.胆汁排泄 可治疗胆道感染，如红霉素、利福平肝肠循环(hepato-enteral circulation),药物代谢动力学内容之二,一、药物消除动力学二、
7、体内药物的时量关系三、药动学基本参数,一 药物消除动力学,药物消除过程中血药浓度的衰减规律分为一级消除和零级消除两种方式,一级动力学消除（first-order kinetics),一级消除动力学的特点 important 恒比消除 单位时间内消除的药物百分比不变 与血药浓度成正比；消除的药量不恒定,大多数药物属此类消除,零级消除动力学(zero-order kinetics),零级消除动力学特点：恒速（恒量）消除单位时间内消除的药量恒定不变，与血药浓度无关，以最大消除量消除体内转运的能力有限，药物浓度超过了消除能力少数药物属此类,二 体内药物的药量时间关系反映体内药量随时间变化的过程这种变化
8、以浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标作图，即为药时曲线 important,吸收分布过程,高峰,起效,代谢排泄过程,中毒浓度,典型一次口服给药的药时曲线图,药动学基本参数,半衰期（t1/2）清除率（CL）表观分布容积（Vd）生物利用度（Ke）,1.半衰期 half life time,消除半衰期（t1/2）血药浓度下降一半所需时间，即药物消除一半时所用的时间，反映药物消除的速度,一级消除动力学,零级消除动力学,药物半衰期的意义,以一级消除动力学消除的药物 t1/2恒定以零级消除动力学消除的药物 t1/2不恒定 单次给药后，经5个t1/2体内药量基本消除完毕定时定量给药，5个t1/2后体
9、内药物可达到稳态浓度水平,一级动力学消除与累积量,半衰期 体内残留 被消除 反复用药 个数 药量(%)药量(%)累积量（%）1 50 50 50 2 25 75 75 3 12.5 87.5 87.5 4 6.25 93.5 93.5 5 3.12 96.88 96.88 6 1.56 98.44 98.44 7 0.78 99.22 99.22,2.清除率（CL）,单位时间内将多少容积血浆中的药物清除干净 肝肾消除能力的总和,3.表观分布容积（Vd）（apparent volume of distribution）,药物分布达到平衡或稳态时，体内药物总量（A）按血药浓度（C）推算，理论上应占
10、有的体液容积,A(体内药物总量),C0(血药浓度),Vd=,表观分布容积（Vd）意义,进行血药浓度与药量的换算可推测药物在体内的分布情况,Vd值越大，药物进入组织越多 如一体重70kg的人，总体液约为42L 5L 血浆中 10-20L细胞外液 40L全身体液 100l某一器官或组织,4 生物利用度(F),药物吸收进入全身血液循环的百分率 A(体内药物总量)F=100%D（用药剂量）,血管外等量药物后的AUC 绝对生物利用度=100%静注等量药物后的AUC 受试药物AUC 相对生物利用度=100%标准药物AUC,药物吸收入血的相对量：常用AUC衡量 药物的吸收速度：可用Tpeak衡量,某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较,多次给药的稳态血药浓度,1)凡以恒定间隔t 1/2给相同剂量的药物，需经5 t 1/2个达Css静脉滴注给药血药浓度上升最为平稳而且无波动静脉注射给药或其他途径给药在药物吸收速度很快时，血药浓度波动幅度较大,连续恒速给药时的时量曲线约经5个半衰期血药浓度达到稳态。给药间隔越短，血药浓度波动越小。A.静脉滴注，Dm/t1/2 B.肌肉注射，Dm/t1/2 C.肌肉注射，1/2Dm/2t1/2。,药物剂量的优化负荷剂量(loading dose)给药法,为了使血药浓度迅速达到所需要的水平，首剂加倍,
