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1、冷凝抗体引起的溶血性输血反应 报告及分析 江 苏 省 人 民 医 院 南京医科大学第一附属医院 输血科 周小玉 华岚 许进明 汪承亚 I C U 周苏明 周静,病例介绍（病情和治疗经过）,患者，女，41岁，工人，入院行左膝关节置换术。08-11-26 在本院行“右膝关节表面置换术”，手术顺利，术中输红细胞2U,血浆350ml，无不良反应。08-12-17在全麻下行左膝关节置换术，输红细胞4U，输第二袋血时发现有红蛋白尿100-200ml。病人烦躁，呼吸急促，面色苍白，肢端末梢紫绀，关节腔出血不止，血压下降。同时开始出现PT，APTT延长，FIB下降，DFP增加等DIC阳性指标。即时再次采集血标
2、本配血困难，室温时出现冷凝抗体(+)，置37 水浴2-3分钟冷凝消失。立即采取补液、扩容、升压，利尿，尿液碱化给予洗涤红细胞，血小板，病毒灭活血浆/FFP，冷沉淀，维持呼吸通畅等治疗措施。因持续膝关节渗血，给予膝关节间断性加压包扎。患者血压“相对平稳”,转入ICU继续治疗。,病例介绍（病情和治疗经过）（续）,在ICU，持续左关节腔出血，血压不稳，Bp在80-90/40-50mmHg，PT，APTT延长，FIB下降，DFP增加等DIC指标继续加剧。18日上午病人血标本发生自凝，血清ALT 2350.3 U/L,AST 8012 U/L,LDH 6439 U/L,电解质血钙、血钾低，余正常，Cr（
3、61.3 umol/L），BUN（5.16 mmol/L）基本正常，总胆红素也基本正常(16.9 umol/L)，直接胆红素稍增加(12.1 umol/L),巩膜有轻度黄染。尿液均达2000ml以上/日。继续补液，成分输血，保肝，抗DIC和抗休克治疗，输液及成分血制品用前均预温到ICU的室温22-24。之后未再发生溶血，血尿。未再见冷凝集，肢端紫绀消失，配血困难缓解。因左关节腔渗血始终未能改善(800-1000ml/H)，外科于入ICU的第二天（18日）下午6点拔去关节腔引流管，加压包扎，出血逐渐停止，治疗措施渐趋见效。其后发生呼吸道感染，高烧，一时性ARDS，经抗感染后得到控制，病情日益好转
4、，转氨酶等肝损伤指标恢复正常。ICU治疗十二天后转回外科，至今除膝关节功能障碍外，其它基本恢复。,病例介绍（病情和治疗经过）（续）,实验室相关检查结果手术前检查：血常规正常，生化指标正常。类风湿因子500 IU/ml，CRP 16.8 mg/L（0-10）ASO 365 IU/ml(0-200),血沉 77mm/H(0-20)发生溶血反应即时检查：血型复查A，Rh D阳性，抗筛（+）,直接COOMBS(+)（IgG-,C3d+）,室温条件下（16-18）冷抗体(+)（滴度1024）,置37 水浴2-3分钟冷凝消失；冷热溶血试验阴性；二袋供血血型A，Rh D阳性，抗筛（-），供血间交叉反应（-）
5、（微柱凝胶法）；患者血常规WBC14.8109/L，Hb94g/L,PLT 90109/L；凝血功能指标PT 21.6S,APTT 64.2s,纤维蛋白原1.6g/L,FDP4 ug/ml；出血停止前检查：溶血后第2天,血液呈高凝状态;血清ALT 2350.3 U/L,AST 8012 U/L,LDH 6439 U/L,电解质血钙1.88 mmol/L、血钾2.94 mmol/L低，余正常;Cr（65.8 umol/L），BUN（7.02 mmol/L）基本正常，总胆红素也基本正常(16.9 umol/L)，直接胆红素稍增加(12.1 umol/L);PT 32s,APTT 82.6s,纤维蛋
6、白原1.29g/L,FDP 10 ug/ml 直接COOMBS(or-)；CRP 35.5mg/L（0-10）,血沉125 mm/h，WBC 5.2109/L,Hb 4.5g/dl,PLT 53109/L,Ret 0.76%;溶血后第3天,室温下冷凝集现象消失；病情好转稳定后检查：溶血后第12天,血常规WBC 8.1109/L,Hb 77g/L,PLT 166109/L；血清ALT 15.1 U/L,AST 22.5 U/L，Cr、BUN正常。CRP 142 mg/L（0-10）,病例介绍（病情和治疗经过）（续）,用血情况：溶血前和溶血时：悬红4U。手术后12小时内：悬红4U，洗涤红13U，少
7、白红4.5U，共计21.5U，机采血小板30U，冷沉淀38U，病毒灭活血浆1050ml，FFP1600ml，共2560ml。手术后第二天：洗涤红10U，机采血小板10U，冷沉淀19U，FFP1600ml。手术后第三天：洗涤红4U，FFP400ml以后未再用血。,病例介绍（病情和治疗经过）（续）,病情要点：女，41岁，患自身免疫性疾病，手术前处于活动期；本次在寒冷季节全麻手术，手术苏醒室环境温度偏低，用血后发生急性溶血反应，血尿，出血不止，DIC，肝功受损；急性溶血反应后，肾功能一直良好，Cr，BUN基本正常，病情危重时小便量仍在2000ml左右/日；抢救期间出现DIC，休克，浮肿，感染，高烧，
8、ARDS等凶险征象，采取提高环境温度（ICU室温22-24），补液输血预温，成分输血，止血，抗休克，抗DIC，抗感染等综合措施，最终出血仃止，病情好转；实验室检查：术前标本抗筛（-）直接COOMBS(-)。出现溶血即时血标本室温条件下（16-18）冷凝抗体（+），37 水浴需2-3分钟冷凝才完全消失，直接COOMBS(+)（IgG-,C3d+），冷热溶血试验阴性。溶血停止6小时后直接COOMBS()（IgG+C3d），第二天直接COOMBS（-）(IgG+C3d);预后良好。,文献复习与讨论,临床配血时有冷凝现象，但冷凝集发生溶血的并不多见。国外文献也曾多次报道低温体外循环的心脏手术病人1-3
9、，术中发生冷凝，微循环血栓和溶血的CAS（cold agglutinin syndrom，CAS）病例。本病例原有自身免疫性疾病，手术前处于活动期，在术中和术后的输血过程出现急性溶血性反应，并由此引发出血不止，DIC，休克等一系列危重病情，症状凶险。但对症处理后预后良好，最终能转危为安。根据临床经过及实验室资料可以判断该患者系一例特发性冷凝抗体引起的CAS。天气寒冷，全麻降低体温和手术后暴露在较冷环境是其诱因。,文献复习与讨论（续）,CAS临床表现:多见于40岁以上的中老年，特发性CAS常见于50岁以下中年人，寒冷加重。暴露于冷空气和液体（如水）的肌体部位的体表皮肤血管常常为30 或低于30。
10、患者有面色苍白，肢端可见紫绀，严重的可发生坏俎。部分CAS病人有天冷时出现血尿的病史，但许多病人可无血尿史。可有慢性贫血，大多病情稳定。发生冷凝的温度范围对于临床症状的出现，往往比冷凝集的程度更重要。温度偏高时仍发生冷凝集者，则临床症状更为严重。病人预后一般良好，CAS发生的血管内溶血，但不伴有发烧或肾功能不良。溶血严重时可有黄疸。肝、脾、淋巴结一般不肿大。,文献复习与讨论（续）,CAS血清学检查特点：1）抗凝血标本在室温很快出现自身凝集是其突出现象，常常 是诊断本病的首先观察到的征象。冷凝抗体属于IgM类；2）抗C3的直接抗人球试验（DAT）（+），而抗IgG的直接抗人 球试验（-）是其特点
11、；3）病人血清在20（或室温）与盐水悬浮RBC孵育30-60分 钟，出现凝集，如果不凝则可排除CAS。4 条件下自身凝 集最强，随温度提高，冷凝程度减轻，加温到37 自凝消 失。如果30 时仍出现凝集则表明有病理意义，提示可引 起溶血或使RBC寿命缩短。4）4 时 冷凝抗体滴度256。这种自凝不同于自身冷抗体 引起的缗钱状（ROULEAUX）红细胞凝集或由温抗体引起的 自身免疫性溶血的自身凝集，后者的凝集在37 不会消 失。,文献复习与讨论（续）,其它检查：RBC形态一般正常，可见轻度大小不一和异型红细胞（lesser degrees of anisocytosis and poikilocy
12、tosis.）WBC和PLT通常正常，可有轻度胆红素血症，网织红与溶血程度呈正比。发生DIC等则可有相应阳性实验室指标。,文献复习与讨论（续）,CAS治疗与预后：最有效的治疗是保暖，避寒冷。激素及IVIG 往往无效。慢性CAS可应用免疫抑制药环磷酰胺（cyclophosphamide），瘤可宁（chlorambucil），对环磷酰胺（cyclophospha-mide），瘤可宁（chlorambucil）无效者可使用Fludara-bine有些病人Rituximab也有效。特发性CAS预后明显好于温抗体引起的自身免疫性溶血性贫血。多数病人经历慢性比较稳定的贫血病程，贫血轻度至中度，Hb在7-9
13、mg/dl少见Hb6-7mg/dl。并发慢性进行性贫血或因输血引起的特发性CAS可引起死亡。少数宽温范围的CAS，虽然抗体滴度不高，但对治疗抵抗，溶血不能控制，最后死亡，死亡前冷凝温度达到37。也有些病人经过相当病程后骨穿可见恶性淋巴增殖（malignant lymphoprolifera-tion）。,文献复习与讨论（续）,鉴别诊断：CAS属于自身免疫性溶血，须与以下疾病鉴别。温抗体 AIHA（Autoimmune hemolytic anemia）：多见于儿童病例。临床表现多样，通常有贫血，可发生急性溶血综合征，有较高死亡率，最有效治疗是类固激素，脾切，免疫抑制药物。温抗体Ig类型为IgG
14、，引起的自身免疫性溶血的自身凝集在37 不会消失。阵发性冷血红蛋白尿（Paroxysmal cold hemoglobinuria）：急性溶血性贫血，常常有血红蛋白尿，特别是儿童病例有病毒或病毒样病病史。冷热溶血试验阳性。预后好。治疗：激素，必要时输血。药物诱导的免疫性溶血性贫血：临床表现不一，亚急性发作，可出现急性溶血综合征，预后好。治疗：停药，短期应用激素。,CAS PCHTiter(4)high(500)moderate(30)moderate(20)Bithermic lysis negative positiveIg class IgM IgGSpecificity anti-I o
15、r I anti-P,Comparison of typical characteristics of antibody in cold agglutinin syndrome with the Donath-Landsteiner antibody of paroxysmal cold hemoglobinuria.,体 会,1输血时发生溶血性输血反应，临床上毫无疑问首先怀疑是血型或配血出现错误。因此输血科在确认供、受者血型正确，配血相合的前提下，要想到自身免疫性溶血，包括CAS，进行相应的实验室检查：如冷凝集抗体，冷凝的温度范围，40C时冷凝抗体滴度，抗体筛选，COOMBS 试验，抗C3的
16、直接抗人球试验（DAT），和抗IgG的直接抗人球试验，冷热溶血试验。获得CAS的证据，给临床一个正确合理的提示。2临床上可能对CAS不认识，因此CAS病人要建议采取保温措施，大量的补液和输血均要预温，以便迅速有效逆转病人的病理过程。3加强体外循环病人和自身免疫性疾病手术适应症的控制，特别是活动期病人的手术。对可疑病人，术前要做冷凝集试验及其相关检测。要有突发性CAS的处理预案。,参考文献,1.Victoria P.Atkinson et al:Cold Agglutinins in Cardiac Surgery:Management of Myocardial Protection and
17、Cardiopulmonary Bypass The Annals of Thoracic Surgery 2008,85(1):310-3112.Alan P Kypson et al:Paroxysmal cold hemoglo-binuria and cardiopulmonary bypass.The Annals of Thoracic Surgery 2003,75(2):579-5813.MCh Surendra et al:Cardiac surgery and cold-reactive proteins.The Annals of Thoracic Surgery 1995,60(4):1143-1150,江苏省人民医院,谢 谢！,
