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1、PPI临床应用中的问题,前言,上世纪 80 年代质子泵抑制剂（PPI)的问世，为消化系统酸相关性疾病的治疗带来了里程碑式的进步，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。据统计，PPI在医院消化系统用药约占 75%的份额，并有逐年扩大的趋势。然而，由于其过度使用而带来的一系列不良反应，日渐成为亟待解决的问题。,不同质子泵抑制剂的药动学参数,PPI在临床应用中的问题,适应症 稳定性、溶媒 代谢的个体差异 药物相互作用,适应症,治疗性用药使用指征药物相关性损害的预防应激性溃疡（SU）的预防,适应症常见疾病治疗性用药指征,胃食管反流病幽门螺旋杆菌感染消化性溃疡非静脉曲张性上消化道出血急性胰腺炎,适应
2、症-药物相关性损害预防,抗血小板药物非甾体抗炎药糖皮质激素,适应症-SU预防(美国医院药师协会),具有下列一项高危因素：1.呼吸衰竭（机械通气超过48小时）；2.凝血机制障碍；3.烧伤面积35%；4.器官移植或部分肝切除；5.多发伤；6.肾功能不全或肝功能衰竭；7.脊髓损伤,适应症-SU预防,同时具有以下两项以上危险因素：1.败血症；2.监护室住院时间1周；3.潜血持续天数6天；4.应用大剂量皮质激素（剂量相当于250mg/d以上氢化可的松=泼尼62.5mg/d=甲泼50mg/d=地塞米松9.375mg/d),（美国医院药师协会）,适应症-SU预防(中华医学会）,1.高龄(年龄65岁);2.严
3、重创伤(颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂,困难大手术等);3.合并休克或持续低血压;4.严重全身感染;5.并发MODS、机械通气3 d;6.重度黄疸;7.合并凝血机制障碍;8.脏器移植术后;9.长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养;10.1年内有溃疡病史;,适应症-机械通气,围手术期SU药物预防,术前预防时机:对拟作重大手术的病人,估计术后有并发SU可能者,可在围手术前一周内应用口服抑酸药或抗酸药,以提高胃内pH值。疗程：建议患者出血风险降低、术后可耐受肠道营养、临床症状开始好转或转入普通病房为预防停药时机。但对于存在高酸分泌情况（头颅手术、严重烧伤）的患者，则建议至能经口进食满足所需营养时停药。,适
4、应症-化疗止吐,稳定性-PPIs使用时，要有“碱”的保护,酸性环境下极不稳定口服：需要肠溶剂型，避免胃酸破坏注射剂：需要调高稀释液的pH,以保证输注中不降解,PPIs溶媒选择,所有 PPI都有水溶性差、对酸不稳定的特点，常见的PPI注射剂中均含有调节pH的氢氧化钠，以保证稀释后溶液呈碱性。常用溶媒pH不同，影响稀释后稳定性 0.9%氯化钠 pH 4.5-7.0(接近中性）5%葡萄糖 pH 3.2-6.5（偏酸）,奥美拉唑稀释后稳定性欠佳，国产品牌稀释后室温 放置不超过4h,注：潘妥洛克注射液稳定性较好，可用生理盐水、5%GS或10%GS稀释,配制问题,稀释后保存时间：稀释后可室温保存，但应避光
5、，同时应注意稀释后的保存时间不同。奥美拉唑(国产品牌)4h，奥美拉唑(洛赛克)12h，泮托拉唑(国产品牌)4h，泮托拉唑（潘妥洛克）12h，兰索拉唑24h(为国外数据溶于生理盐水中，国内未提供该项数据)，埃索美拉唑12h,我院质子泵抑制剂用药说明对比,最好用生理盐水100ml稀释，配制后4h内使用。,代谢酶的个体差异,奥美拉唑血浓度显著受CYP2C19基因多态性影响,Pharmacogenomics 2007;8:11991210,EE,E,PPIs又是2C19的抑制剂且能力各异,PPIs also may competitively inhibit CYP2C19 metabolism.In
6、 vitro testing of a model substrate showed that lansoprazole and omeprazole were the most potent inhibitors,whereas pantoprazole and rabeprazole were the least potent。Am J Gastroenterol 2010;105:3441,33,抑制能力依次是奥美拉唑兰索拉唑埃索拉唑潘托拉唑雷贝拉唑!,PPI与临床常用的药物相互作用,Wedemeyer RS,et al.Drug Saf.2014;37(4):201-11.,36,临床
7、中遇到的问题1.PPI可否与H2RA同用?2.PPI可否与黏膜保护剂同用吗？3.吞咽困难患者如何使用口服PPI？4.PPI的给药时间与频数对药效的影响,1.PPI可与H2RA合用吗？,泌酸过程与PPI、H2RA的作用环节,PPIs,H2RA,PPI与H2RA不宜同时用!,服用抗酸药一小时以上再服 PPI,不影响后者的疗效。,Eur J Drug Metabol Pharmacokin 1991;16:315.,关于“夜 间 酸 突 破”,临床及研究发现，服用PPI 后，夜间会有超过1h的 时 间 胃 内 PH4.0，称 为“夜 间 酸 突 破”现象（NAB）。,关于“夜 间 酸 突 破”,关于
8、“夜 间 酸 突 破”,研 究 显 示，在奥美拉唑治疗失败的GERD患者中有75%存在NAB.其夜 间 PH4的 时 间 仅 占51%，而 睡 前 加 服H2RA可提高到96%.可能跟奥美拉唑的代谢、基因多态性也有一定关系，强代谢型的患者发生的比率较高 睡前加服H2受体阻滞剂，可使NAB发生率降低。严厚文.奥美拉唑的临床合理应用.中国医刊，2004,39(9):47-48,2.PPI可与黏膜保护剂同用吗？,质子泵抑制剂不宜与铋剂或铝剂合用。铋剂或铝剂需要在胃酸的作用下，以盐的形式沉积于胃黏膜，保护溃疡面，应错开服药时间。,3.有吞咽困难的患者，各种口服PPI如何应用？,2001年,Astraz
9、e neca公司推出了奥美拉唑的新剂型MUPS,它是由1000 多个肠溶微囊压制成的片剂,在胃内崩解,肠内吸收,使给药的可靠性有了很大的提高;肠溶微囊的颗粒小、稳定性好,可制成混悬液饮服或通过鼻饲给药,使给药的灵活性也有很大提高。,哪些口服PPI可否制成混悬液饮服?,洛赛克（奥美拉唑）和耐信（埃索美拉唑）可以饮服。而Pant（泮托）和 Rab（雷贝）等单一肠溶制剂不可裂解用药。,配制鼻饲混悬液注意事项,可将其分散于水或微酸液体中(如果汁)分散液必须在30分钟内服用，微丸决不应被嚼碎或压破。通过胃管给药：1.将片剂放入合适的注射器，并加入约25ml水及5ml空气。有时需要50ml水，以防止管子被
10、微丸堵塞。2.立即振摇注射器约2分钟使片剂溶解。3.使注射器尖端朝上，检查尖端未被堵塞。4.将注射器插入管，并保持此位置。5.振摇注射器，使尖端朝下。立即注射5-10ml入管。注射后翻转注射器并振摇。(注射器必须保持尖端朝上，以免尖端堵塞)。6.使注射器尖端朝下，立即再向管中注射5-10ml，重复此步骤，直到注射器中无液体。7.如需要洗下注射器剩余的残留物，重复步骤。,4.PPI的给药时间与频数对药效有影响吗？,4.PPI的给药时间与频数,研究表明，用药时间对其 持续抑酸有显著影响:晨起服用奥美拉唑(20mg)，胃内PH3的持续时间约为14h;夜间服用同样剂量的奥美拉唑胃内PH 达到同样水平的
11、时间只持续9h。,4.PPI的给药时间与频数,因为质子泵再生主要在夜间完成，处于更新阶段的质子泵中激活的数量减少，大多处于不能被 抑制的静止状态，因此，睡前服用的作用不明显;而早晨是壁细胞兴奋期，此时产生大量活性泵.故早晨餐前服用 抑酸作用最强。,优化给药时机,PPIs均为短半衰期药物，消除快；食物刺激使贮备PP进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最效；服药过早PP激活时已大部消除；服药过晚PP激活时尚未充分吸收；最佳时间：早餐前 15-30 min,早餐服药优于不进早餐服药,OMP 20mg qd 1wk或 LAN 30mg qd 1wk相差25%P=0.01,H
12、atlebak K,et al.Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1267.,给药频度的影响,一定程度上增量的效果弱于增加给药频度20mg bid 40 mg qd静滴静推,分次用药增加了PPI“捕获”活性质子泵的机率,药效学角度,我院质子泵抑制剂存在的问题：,无适应症用药疗程过长用法用量不合理档次过高(医保办反馈）,案例：患者老年男性，诊断为：1.冠心病三支病变 2.二尖瓣关闭不全，术前术后给予兰索拉唑针 60mg tid 静脉推注应用。存在问题：1.无适应症 2.剂量偏大 3.给药途径不合理 兰索拉唑针说明书：适应症：用于口服疗法不适用的伴有出血的十二指肠溃疡。
13、用法用量：成人30mg/次，bid，静脉滴注。,59,抗血小板药物消化道黏膜损伤的预防和治疗中国专家共识(初稿)（2012更新版）,抗血小板药物消化道黏膜损伤的预防和治疗中国专家共识组 中华内科杂志,2012更新版要点,内镜和流行病学研究均发现，PPI能明显降低服用阿司匹林或氯吡格雷患者所致消化道损伤的发生率;近期，关于氯吡格雷与PPI药物相互作用的问题引起了广泛的关注。而CYP2C19也是多数PPI在肝脏的主要代谢酶。某些PPI可抑制CYP2C19通路而影响氯吡格雷的活化，其程度取决于PPI的代谢途径及其与CYP的亲和力。研究发现5 种PPI对CYP2C19均具有竞争性抑制作用，其中泮托拉唑
14、和雷贝拉唑的抑制能力最小;对于消化道出血的高危患者仍需联合PPI，但要充分考虑不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响，建议避免使用对CYP2C19抑制作用强的PPI，如奥美拉唑和埃索美拉唑。,60,氯吡格雷抵抗/相互作用的对策,1.增加剂量;2.改用对CYP2C19影响小的PPIs,如雷贝拉唑或泮托拉唑,消除不良的药物相互作用;3.可改用H2受体阻滞剂雷尼替丁法莫替丁，不能选用西咪替丁;4.加用糖蛋白b/a受体阻滞剂,如依替非巴肽等;5.适当调整治疗方案。6.更换新药:如普拉格雷(Prasugrel),替加瑞洛等;7.有条件用前检测基因;8.尽快修改说明书,尤其是OTC的奥美拉唑说明书。,61
15、,62,合理使用：PPIs的黄金法则(Golden Rules of PPIs),1.为最强效的胃酸分泌抑制剂;2.壁细胞兴奋泌酸最大效应在餐后,为此PPIs应在每天第一餐前给药;必要时第二次服用PPIs应在晚餐前给予;3.一般起效较慢,一日一次给药,5日后最大抑酸约66%;4.不能与H2RA,PGs或其他抗分泌药同用;5.需要替代治疗时,PPIs与H2RA并非等效;6.如需速效,可一日2次,给予23天即可;7.增加给药频率优于增加给药剂量;8.关注PGx对PPIs作用的影响,主要是Omep/Esomep;9.停用PPIs后,最大胃酸分泌量的恢复约需24h48h。,小结,使用PPIs应掌握其适应症，避免滥用注意选择适宜的溶媒及给药途径注意个体差异和药物相互作用,谢 谢！,
